帕金森病剂末现象的治疗策略汇编

1、目 录 PD现状与概述“剂末现象”的现状与诊断“剂末现象”的治疗策略 总结典型病理：典型病理：黑质变性，以黑质致密部和纹状体为甚黑质变性，以黑质致密部和纹状体为甚显著的黑质多巴胺能神经元丢失使显著的黑质多巴胺能神经元丢失使黑质致密部的神经色素显著减少黑质致密部的神经色素显著减少神经细胞胞浆包涵体，神经细胞胞浆包涵体，又称又称“路易体路易体”Boska et al. J Neurosci. 2005;25:1691-1700.Olanow et al. Neurology. 2009;72(21 suppl 4):S1-S136.帕金森病（Parkinson Disease, PD)运动症状：运

2、动症状：-运动迟缓运动迟缓-肌强直肌强直-震颤震颤-姿势障碍姿势障碍是仅次于阿尔茨海默病的全球第二大神经退行性疾病;“潜伏期”起病起病诊断诊断早期非运动性症状特征性表现运动症状运动症状帕金森病程图: 显著的病理改变发生于运动症状之前 帕金森病多巴胺能神经元的丢失帕金森病多巴胺能神经元的丢失时间（年）时间（年）非运动症状非运动症状Halperin et al. Neurotherapeutics. 2009;6:128-140.Lang. Neurology. 2007;68:948-952. Ross et al. Ann Neurol. 2008;63:167-173.睡眠睡眠嗅觉嗅觉情绪情

3、绪自主神经系统自主神经系统纹状体神经元中多巴胺含量明显减少70-80% PD患病率约为100-300/10万人1，我国65岁的患病率约为1.7%21.Elbaz A,et al. Rev Neurol (Paris).2016 Jan;172(1):14-26 .2.Zhang ZX,et al. Lancet. 2005;365:595-73.Savica R,et al. JAMA Neurol. 2016 Aug 1;73(8):981-9.一项基于人群（30年，1976-2005）观察PD发病率的研究表明，PD发病率逐年上升，且随年龄的增长而升高（男性70岁）3PD发病率较高，随年龄增

4、长而升高PD严重危害患者健康PD患者先后或同时出现运动症状和非运动症状，严重影响患者工作和日常生活能力，为患者家庭和社会带来沉重负担运动症状非运动症状震颤嗅觉减退肌强直动作迟缓姿势平衡障碍便秘抑郁睡眠行为异常中国帕金森病治疗指南（第三版）.中华神经科杂志.2014, 43(6):428-433.PD的临床分期与临床表现H & Y分期Braak分期症状嗅觉减退便秘睡眠障碍抑郁立体视觉障碍I单侧震颤肌强直运动不能II双侧肢体疾病III平衡障碍IV跌倒部分依赖性认知功能下降V活动受限完全依赖痴呆0+10y+20y-10y-20y123456病理肠道神经丛嗅球舌咽迷走运动神经背核受累蓝斑中缝核尾端大细

5、胞网状结构 延髓受累脑黑质扁桃体桥脑被盖受累颞叶皮层神经原纤维CA-2丛丘脑髓板内核前额皮质第三感觉联合区初级、第二运动和感觉区临床发病520年前驱症状1520年临床阶段Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):79-84.Braak H,et al.Neurobiol Aging. 2003 Mar-Apr;24(2):197-211. 非运动症状 运动症状 运动并发症+非运动症状 1期 2期 3期 4期 5期 6期 临床前期： 嗅觉障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍等临床期：四主征：震颤、运动迟缓、强直、姿势步态障碍临

6、床中晚期：症状波动，包括剂末现象和“开-关”现象视幻觉、痴呆等精神症状 剂末现象于PD早中晚期都有发生，但中晚期发生率更高Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):79-84.Braak H,et al.Neurobiol Aging. 2003 Mar-Apr;24(2):197-211. PD的疾病进展（Braak分期）与临床表现目 录 PD现状与概述“剂末现象”的现状与诊断“剂末现象”的治疗策略 总结左旋多巴是PD治疗最有效的药物，临床上最常使用的药物，常与多巴胺脱羧酶抑制剂联合使用 （卡比多巴、苄丝肼）Oerte

7、l W,et al.J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:325-337. 然而，左旋多巴“蜜月期”短，疗效随其使用时间的延长而减退，临床常发生症状波动和异动左旋多巴应用血浆浓度 临床反应左旋多巴起始治疗 剂末运动不能运动障碍“开”期“关”期蜜月期1-3年年4-6年年6-10年年左旋多巴治疗PD“蜜月期”短运动并发症Stocchi F , Parkinsonism and Related Disorders 15, Supplement 1 (2009) S9S15Vanessa K. Hinson，Current Treatment Options in Neu

8、rology (2010) 12:186199传统左旋多巴时间（“关”期）传统左旋多巴症状波动的发生（剂末现象经典图示）（“开”期）第一次服药第二次服药第三次服药症状再现症状减轻药物起效Stacy M, et al. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33. 剂末现象：指在下一次预定剂量的抗帕金森药物服用之前，出现可预测的一种或多种帕金森病征兆或症状，剂末现象是左旋多巴治疗常见的并发症症状控制症状再现剂末现象左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏早期:可以储存、缓冲外源性LD,多巴胺浓度相对稳定中晚期:缓冲机制减退,多巴胺浓度不稳定剂末现象的发生原因Stacy M, et

9、 al. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33.左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏纹状体多巴胺浓度随血药浓度波动 早期：虽然外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动，但纹状体突触的多巴胺浓度保持稳定 晚期：外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动,纹状体突触的多巴胺浓度也随之波动剂末现象的发生原因Stacy M, et al. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33.既往观念既往观念2014中国中国PD治疗指南治疗指南现有证据提示早期应用小剂量（400mg/d400mg/d）左旋多巴不会加速疾病进展，并不增加异

10、动症发生2014年年PD 指南指南 早期应用小剂量左旋多巴不会加速疾病进展异动症的风险随左旋多巴剂量呈依赖性增加(日剂量大于600mg异动症发生率高达55.8%),不随使用时机而有所变化，异动症的发生取决于疾病的病程。Warren Olanow C,etal,MovDissord. 2013;28(8):1064-71.运动并发症随左旋多巴治疗时间延长增加DATATOPDATATOP研究纳入研究纳入352352例早期帕金森病患者，在研究终点，观察者根据患者的临床症状决定是例早期帕金森病患者，在研究终点，观察者根据患者的临床症状决定是否应用左旋多巴治疗。在随后的否应用左旋多巴治疗。在随后的181

11、8个月期间，评估患者运动并发症的发生情况个月期间，评估患者运动并发症的发生情况Fahn S, et al. Ann Neurol. 2008;64 Suppl 2:S56-64.运动并发症发生率运动并发症发生率(%)(%)治疗时间治疗时间( (月月) )剂末现象随LD使用时间的延长而增加 服用左旋多巴1年内，出现剂末现象的患者已接近30%；服用左旋多巴5年以上，出现剂末现象的患者比例高于60%。剂末现象患者比例患者比例（%）Chen W, et al. Transl Neurodegener. 2014 Dec 5;3(1)26. Stacy M, et al. Clin Neuropharm

12、acol. 2006;29(6)_312-21.剂末现象的出现是疾病进展的重要信号，早期识别显得异常重要！管理可控因素，防治运动并发症不可控因素不可控因素可控因素可控因素发病年龄发病年龄发病年龄早的患者更易发生运动并发症病程病程病程越长，发生运动并发症风险越高病情严重程度病情严重程度疾病越严重，越易发生运动并发症初始治疗药物选择初始治疗药物选择早发型PD左旋多巴需注意尽可能小剂量左旋多巴治疗时间左旋多巴治疗时间左旋多巴治疗时间越长发生运动并发症风险越高左旋多巴剂量左旋多巴剂量左旋多巴剂量越大发生运动并发症风险越高WOQ-9（Wearing-off questionnaire-9）汇集9种最为重

13、要的PD临床症状1,3，运动障碍学会(MDS)推荐其可用于PD患者剂末现象的诊断筛查21. Stacy M, et al. Clin Neuropharmacol. 2006;29(6)_312-21.2.Antonini A, et al. Mov Disord. 2011;26(12):2169-75 3. Stacy MA, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(3):205-12. 症状第一栏出现症状第二栏通常在下一次服药后症状改善或消失1.震颤（如手、臂、腿等）2.任何动作迟缓（如步行、进食、穿衣等）3.情绪变化4.身体任何部位的僵硬5.

14、疼痛/酸痛6.灵活性减退（如系扣、书写困难等）7.思维混乱/迟钝8.惊恐发作/焦虑9.肌痉挛（如臂、腿、足等）WOQ-9量表可用于剂末现象早期筛查WOQ-9量表的使用方法简单方便1. Stacy M, et al. Clin Neuropharmacol. 2006;29(6)_312-21.2. Stacy MA, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(3):205-12. 症状第一栏出现症状第二栏通常在下一次服药后症状改善或消失1.震颤（如手、臂、腿等）2.任何动作迟缓（如步行、进食、穿衣等）3.情绪变化4.身体任何部位的僵硬5.疼痛/酸痛6.

15、灵活性减退（如系扣、书写困难等）7.思维混乱/迟钝8.惊恐发作/焦虑9.肌痉挛（如臂、腿、足等）示例中的患者存在剂末现象结果判断：如果有一项或以上的症状出现，并在下次服药后得到改善或消失（同一症状，在第一栏和第二栏均有“”），则说明“剂末现象”已经存在WOQ-9对剂末现象有较高的敏感性Stacy MA, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(3):205-12Chan A, et al. Clin Neurol Neurosurg. 2011;113(7)538-40一项横断面研究纳入216例经WOQ-9量表诊断为PD的患者，结合内科医生诊断标准，

16、评估WOQ-9量表的敏感性和特异性1一项验证性研究纳入101例PD患者，评估WOQ-9量表的敏感性和特异性2横断面研究验证研究目 录 PD现状与概述“剂末现象”的现状与诊断“剂末现象”的治疗策略 总结PD的主要治疗药物PD药物治疗作用靶点主要包括恩他卡朋、托卡朋主要包括司来吉兰、雷沙吉兰MAO-B抑制剂COMT抑制剂非麦角类主要包括普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔罗替戈汀及阿朴吗啡多巴胺受体激动剂NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸NMDA阻滞剂Oertel W,et al.J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:325-337. 左旋多巴国内最新PD治疗专家共识未伴有认知

17、能力下降的早发PD患者经济负担否年轻患者老年患者步态障碍DAsMAO-B抑制剂需显著改善症状是震颤症状为主伴有认知能力下降的早发PD患者晚发PD患者强直症状为主抗胆碱能类药物金刚烷胺左旋多巴联合脱羧酶抑制剂达灵复或改善不明显改善不明显步态障碍震颤/抑郁震颤症状为主/抑郁症患者剂末现象加COMT抑制剂加多巴胺激动剂加MAO-B抑制剂加MAO-B抑制剂加多巴胺激动剂疾病进展有症状改善需要加左旋多巴联合脱羧酶抑制剂/达灵复震颤/抑郁步态障碍加多巴胺激动剂加MAO-B抑制剂评估患者特点诊断为PD决定治疗是Chen S, et al. Transl Neurodegener. 2016 Jun 30;5

18、12.运动并发症的处理以调整左旋多巴用法和加用其他药物为主中华神经科杂志. 2014;47(6):1-6.国内外指南推荐COMT抑制剂治疗伴症状波动的PD患者研究药物与推荐等级COMT抑制剂MAO-B抑制剂DR激动剂恩他卡朋托卡朋*雷沙吉兰*司来吉兰普拉克索、罗匹尼罗等2006ANN1ABACB/C2006NICE2AAA2010NHS3AAA2013EFNS/MDS-ES4AAB/C2014中国5ABACB/C2016中国6ABACB/C1.Pahwa R，et al.Neurology, 2006;66(7):983-95.2.NICE guideline. PARKINSONS DISE

19、ASE- National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care(2006)3.SIGN guideline. Diagnosis and pharmacological management of Parkinsons disease：A national clinical guideline(2010).4.Ferreira JJ，et al. Eur j neurol, 2013;20(1)：5-15. 5.中国帕金森病治疗指南（第三版） J .中华神经科杂志.2014,

20、 43(6):428-433.6. Chen S,et al.Transl Neurodegener. 2016 Jun 30;512.*托卡朋使用时应注意其肝脏毒性 *雷沙吉兰尚未在中国大陆地区上市COMT抑制剂可选择性抑制COMT，而左旋多巴是COMT的底物，所以其可以通过抑制COMT而减少左旋多巴在外周的分解代谢Schrag A, et al. Lancet Neurol. 2005 Jun;4(6):366-70.多巴脱羧酶（DDC）多巴脱羧酶抑制剂（DDCI）单胺氧化酶B抑制剂（MAO-B抑制剂）COMT抑制剂（MAO-B抑制剂）COMT抑制剂COMT抑制剂作用机制COMT抑制剂可显

21、著提高左旋多巴生物利用度一项开放交叉试验，纳入基线服用左旋多巴标准片/控释片治疗PD患者，加用200mg恩他卡朋至第10天，第11天开始交换左旋多巴剂型，保持恩他卡朋治疗至第20天Kaakkola S, et al. Eur J Neurol. 1995 Sep;2(4):341-7.+（ngh/ml）* 恩他卡朋显著提高标准片、控释片左旋多巴平均AUC两组左旋多巴AUC与基线值比较与基线相比，+P0.001，*P0.001 一项随机双盲交叉试验，纳入16名健康男性志愿者，随机接受恩他卡朋或安慰剂联用左旋多巴/卡比多巴两组不同时间间隔内左旋多巴谷浓度变化Cmin（ng/ml）+*左旋多巴血药浓

22、度变化（ng/ml）与安慰剂相比，+P=0.0097，*P=0.0011 两组患者左旋多巴血浆浓度日波动值Paija O, et al. Clin Neuropharmacol. 2005 May-Jun;28(3):115-9.COMT抑制剂有效提高左旋多巴谷浓度并能显著降低左旋多巴浓度波动Kuoppamaki 等回顾并分析了恩他卡朋治疗伴剂末现象PD患者的期随机双盲试验，分析研究包括北美帕金森研究组研究、NOMECOMT研究、Celomen研究和2003年Brooks等进行的研究共808例伴剂末现象的患者，其中475例患者接受恩他卡朋治疗，333例接受安慰剂治疗 研究结果显示，与安慰剂相比

23、，无论是否服用多巴胺激动剂或司来吉兰，恩他卡朋治疗均显著增加开期时间（P 0.0001）或减少关期时间（P 0.0001）Kuoppamki M, et al. Acta Neurol Scand. 2014 Oct;130(4):239-47.基线 第2周 第6-8周 第16周 第24周“关”期时间变化（平均值95%CI，h）基线 第2周 第6-8周 第16周 第24周“开”期时间变化（平均值95%CI，h） 恩他卡朋组与安慰剂组患者治疗期间“开-关”期时间变化恩他卡朋安慰剂汇总期分析显示联用COMT抑制剂可增加“开”期，减少“关”期NOMECOMT研究：Rinne等进行了一项多中心随机、双

24、盲、安慰剂对照试验，纳入171例出现剂末效应的症状波动PD患者，入组患者均接受左旋多巴普通制剂联用DDCI（卡比多巴/苄丝肼），每日4-10次，随机分为恩他卡朋组（200mg）和安慰剂组，疗程24周 研究结果显示，与安慰剂相比，患者UPDRS总体评分及各亚项得到显著改善Rinne UK,et al.Neurology. 1998 Nov;51(5):1309-14.Holm KJ,et al.Drugs. 1999 Jul;58(1)159-77.自基线UPDRS评分各部分与总体评分变化 * p 0.05； * p 0.01 vs 安慰剂 恩他卡朋组自基线无变化总体UPDRS各项评分*UPDRS评分变化 安慰剂（n=86）恩他卡朋（n=85）联用COMT抑制剂可显著改善患者UPDRS评分国外权威指南推荐恩他卡朋联用左旋多巴治疗症状波动PD患者1.Pahwa R，et al.Neurology, 2006;66(7):983-95. 2.Ferreira JJ，et al. Eur j neurol, 2013;20(1)：5-15.3.SIGN