陆敏南京市第一医院

1、陆敏陆敏 南京市第一医院南京市第一医院内容提要内容提要同型半胱氨酸的生化、测定及影响因素同型半胱氨酸的生化、测定及影响因素 同型半胱氨酸的致病机制同型半胱氨酸的致病机制 高同型半胱氨酸与脑血管病高同型半胱氨酸与脑血管病 高同型半胱氨酸血症的治疗高同型半胱氨酸血症的治疗4123同型半胱氨酸的生化同型半胱氨酸的生化1932年美国伊里诺依大学年美国伊里诺依大学butz发现，硫酸加热蛋发现，硫酸加热蛋氨酸，产生一种与胱氨酸和氨酸，产生一种与胱氨酸和半胱氨酸有类似特性半胱氨酸有类似特性的复合物即的复合物即同型半胱氨同型半胱氨酸（酸（hcy ） 1969年年mccully首次提出首次提出hcy可以引起动脉

2、可以引起动脉硬化，硬化，依据是青年人动脉粥样硬化患者发现高胱依据是青年人动脉粥样硬化患者发现高胱氨酸尿氨酸尿 同型半胱氨酸在体内代谢过程同型半胱氨酸在体内代谢过程同型半胱氨酸的测定（一）同型半胱氨酸的测定（一）正常人空腹正常人空腹高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症 同型半胱氨酸的浓度同型半胱氨酸的浓度轻度轻度：1530mol/l中度中度：30100mol/l重度重度：100mol/l同型半胱氨酸的测定（二）同型半胱氨酸的测定（二）禁食禁食12小时采血小时采血（富含蛋白质饮（富含蛋白质饮食食6-8小时后可小时后可以增加以增加10-15% ）同型半胱氨酸标本处理注意事项同型半胱氨酸标本处理注意事

3、项采样时注意患者采样时注意患者体位体位（坐位较平卧高（坐位较平卧高10） 血标本必须立即离心如不能立即离心，必须放置在冰上。（否则会使hcy从血细胞里释放出。室温下每小时可以增加1mol/l ）使用血清或肝素抗凝血浆进行检测同型半胱氨酸血浓度影响因素同型半胱氨酸血浓度影响因素药物药物生理因素生理因素疾病疾病生活方式生活方式 年龄年龄 性别性别 妊娠妊娠绝经后绝经后肌肉增多肌肉增多 维生素摄入维生素摄入（b b族维生素、族维生素、叶酸）叶酸） 吸烟吸烟 饮酒饮酒喝咖啡喝咖啡运动运动左旋多巴左旋多巴d-d-青霉胺青霉胺烟酸烟酸 辛伐他汀辛伐他汀 同型半胱氨同型半胱氨 酸尿症酸尿症b b族维生素缺乏

4、族维生素缺乏肾衰肾衰 糖尿病糖尿病甲亢甲亢甲减甲减 b族维生素、族维生素、叶酸缺乏叶酸缺乏糖尿病晚期糖尿病晚期肾衰肾衰糖尿病早期糖尿病早期b族维生素、族维生素、叶酸摄入叶酸摄入甲亢甲亢同型半胱氨酸血浓度影响因素同型半胱氨酸血浓度影响因素研究热点：遗传因素研究热点：遗传因素 亚甲基四氢叶酸还原酶c677t多态基因的tt亚型是决定缺血性卒中患者血清同型半胱氨酸水平的重要因素1。 1 mejia mohamed eh, et al. ann acad med singapore. 2011 apr;40(4):186-91. 脑卒中患者和健康人群中对氧磷酶pon1q192r及亚甲基四氢叶酸还原酶a2

5、22v的基因型存在显著差异2。 3 della-morte d, et al. stroke. 2010 jul;41(7):1356-62. 总同型半胱氨酸水平遗传可能性为0.44（p0.0001），2号和17号染色体上存在同型半胱氨酸水平相关的异常数量性状位点3。 2 man bl, et al. j clin neurosci. 2010 oct;17(10):1244-7内容提要内容提要同型半胱氨酸的生化、测定及影响因素同型半胱氨酸的生化、测定及影响因素 同型半胱氨酸的致病机制同型半胱氨酸的致病机制 同型半胱氨酸与神经系统疾病同型半胱氨酸与神经系统疾病 高同型半胱氨酸血症的治疗高同型半

6、胱氨酸血症的治疗4123同型半胱氨酸致病机制同型半胱氨酸致病机制 同型半胱氨酸的巯基由于有利于活性氧物质同型半胱氨酸的巯基由于有利于活性氧物质的产生，后者可能参与抑制内皮细胞产生前列的产生，后者可能参与抑制内皮细胞产生前列腺素，从而使血管舒张功能受损；腺素，从而使血管舒张功能受损； 在高同型半胱氨酸血症时，由在高同型半胱氨酸血症时，由no介导的血管介导的血管舒张功能明显受损；舒张功能明显受损； 同型半胱氨酸可诱导内皮细胞粘附分子表达同型半胱氨酸可诱导内皮细胞粘附分子表达和增加内皮细胞的渗透性和增加内皮细胞的渗透性 可以通过抑制可以通过抑制bcl-2记忆的表达、释放线粒体记忆的表达、释放线粒体中

7、细胞色素中细胞色素c影响血管内皮细胞中凋亡小体的生影响血管内皮细胞中凋亡小体的生成。成。 vsmcs的过渡增殖并向内皮下移是动脉粥样的过渡增殖并向内皮下移是动脉粥样硬化性血管疾病的显著病理学特征硬化性血管疾病的显著病理学特征; 同型半胱氨酸可诱导粥样硬化斑块的同型半胱氨酸可诱导粥样硬化斑块的vsmcs增殖。增殖。hhcyhhcy对血管内皮对血管内皮细胞具有直接的细胞具有直接的细胞毒作用细胞毒作用 hhcyhhcy对血管平滑细对血管平滑细胞胞(vsmcs)(vsmcs)的影响的影响 同型半胱氨酸致病机制同型半胱氨酸致病机制 hhcy增加血液中血小板的粘附性；增加血液中血小板的粘附性； hcy可直

8、接激活凝血因子可直接激活凝血因子x，xii和和v因子，抑因子，抑制凝血调节蛋白在内皮细胞表面的表达及活性，制凝血调节蛋白在内皮细胞表面的表达及活性，从而减少对从而减少对va、viiia和凝血酶的灭活；和凝血酶的灭活； hcy抑制组织溶酶原激活物的形成，抑制抑制组织溶酶原激活物的形成，抑制adp酶活性，增强酶活性，增强adp对血小的粘附和聚集作对血小的粘附和聚集作用。用。 hcy致粥样硬化可能与血脂、特别是低密度脂致粥样硬化可能与血脂、特别是低密度脂蛋白蛋白(ldl)的相互作用导致的相互作用导致apo b的游离氨基硫的游离氨基硫基化有关；基化有关； hcy能加强能加强ldl的自身氧化，氧化的的自

9、身氧化，氧化的ldl能影能影响响no的合成和凝血酶调节蛋白的活性，从而导致的合成和凝血酶调节蛋白的活性，从而导致内皮功能的进一步受损；内皮功能的进一步受损； 同型半胱氨酸可诱导粥样硬化斑块的同型半胱氨酸可诱导粥样硬化斑块的vsmcs增殖。增殖。hhcyhhcy对凝血系统对凝血系统的影响的影响 hhcyhhcy对血脂的影响对血脂的影响 同型半胱氨酸致病机制同型半胱氨酸致病机制 作用于谷氨酸受体，引起钙超载、内质网作用于谷氨酸受体，引起钙超载、内质网应激状态应激状态同型半胱氨酸破坏大脑微血管的完整性，同型半胱氨酸破坏大脑微血管的完整性，并通过抗并通过抗gaba-agaba-a受体导致血管重建受体导

10、致血管重建胱硫醚缩合酶胱硫醚缩合酶(cbs)(cbs)功能异常，功能异常，hcyhcy增高，增高，半胱氨酸降低，还原型谷胱甘肽（半胱氨酸降低，还原型谷胱甘肽（gshgsh）合）合成减少成减少 hcy hcy引起神经元引起神经元dnadna损害，通过损害，通过p53-baxp53-bax途途径，引起线粒体功能异常。径，引起线粒体功能异常。 同型半胱氨酸所诱导的应激使谷氨酰胺同型半胱氨酸所诱导的应激使谷氨酰胺转氨酶转氨酶2 2上调，并使上调，并使 nf-kappab nf-kappab 活化。活化。 hhcyhhcy致血管病变的致血管病变的神经机制神经机制 以上作用可导致神经元和突触功能异常，严重

11、时可以导以上作用可导致神经元和突触功能异常，严重时可以导致神经元死亡。致神经元死亡。内容提要内容提要同型半胱氨酸的生化、测定及影响因素同型半胱氨酸的生化、测定及影响因素 同型半胱氨酸的致病机制同型半胱氨酸的致病机制 同型半胱氨酸与脑血管病同型半胱氨酸与脑血管病 高同型半胱氨酸血症的治疗高同型半胱氨酸血症的治疗4123同型半胱氨酸与神经系统疾病同型半胱氨酸与神经系统疾病脑卒中脑卒中痴呆痴呆周围神经周围神经病变病变众多研究表明，血清同型半胱氨酸水平与脑众多研究表明，血清同型半胱氨酸水平与脑卒中、血管性痴呆、阿尔兹海默病、糖尿病卒中、血管性痴呆、阿尔兹海默病、糖尿病周围神经病等神经系统疾病相关。周围

12、神经病等神经系统疾病相关。高同型半高同型半胱氨酸血胱氨酸血症症动脉源性脑卒中的预防动脉源性脑卒中的预防 降压降压 他汀他汀 抗血小板抗血小板 降压降压 他汀他汀 抗血小板抗血小板 降降hcy高同型半胱氨酸与脑卒中高同型半胱氨酸与脑卒中同型半胱氨酸可以引起动脉硬化同型半胱氨酸可以引起动脉硬化mccully，1969 大量流行大量流行病学证据病学证据高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病的独立危险高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病的独立危险因素，并呈浓度相关性因素，并呈浓度相关性首次提出首次提出stroke 2002;33:1956-1962stroke 2000;31:1069-1075 stroke

13、1998;29:2473-2477 bmj 2006;333:1114-1117 jama 2002; 288:2015-2022 bmj 2002;325:1202-1206 高同型半胱氨酸与脑卒中高同型半胱氨酸与脑卒中 2002年荷兰专家vermeer 报道了鹿特丹1077老年男性患者hcy与无症状性脑梗死、白质脑病关系的研究,证实高hcy是无症状性脑梗死、白质脑病的独立危险因素。 ann neurol 2002;51:285-289 质疑质疑 2004年发表在jama杂志的visp 研究，认为中度降低hcy不能降低非致残性脑梗死患者脑梗死的复发率 。 2006年发表在新格兰杂志的hope

14、-2 试验治疗组使hcy水平平均降低2.4umol/l，较对照组卒中降低18%20%。但两组血管终点事件差别无统计学意义 2006年发表在新格兰杂志的挪威维生素试验（norv it），降低hcy水平，未产生有益影响 2006年meta分析结果提示叶酸添加不能减少心血管终点事件（j am med assoc.2006;296:2720-2726.) vispvisp的阴性结果，几个可能的影响因素： 入选患者hcy太低, 以至于不能得出较大的效应； 女性：8.5mol/l，男性：9.5mol/l以上。 研究力度不够或随访期短, 不能发现不良事件降低 该研究始于1996年，同期在美国正开展补充谷物中

15、叶 酸的策略，所有谷物面粉都必须强化叶酸，每100g面粉添加140 g叶酸，因此可能降低了较高hcy者的入选，而后者才是更可能获益的人群 （ norv it 及hope-2也存在同样问题） visp亚组分析亚组分析选取visp试验中2155例对维生素治疗有反应的患者（肾小球滤过率46.18，250pmol/l b12 637pmol/l）进行亚组分析。 分为低剂量组(b12 6g+ b6 200g +fa 20g)和较高剂量组(b12 400g+ b6 25mg +fa 2.5mg) 1. spence jd,et al. stroke, 2005, 36(11):2404-2409 visp

16、亚组分析结果： 不同b12水平中风、死亡或冠状动脉事件存在显著差异 p36个月： 29%(p=0.001) 同型半胱氨酸浓度下降20%： 23%(p=0.012) 粮食中未添加叶酸者： 25%(p=0.003); 无卒中史者卒中危险降低 25%(p=0.002)。 lancet 2007, 369(9576): 1876 高同型半胱氨酸与脑卒中高同型半胱氨酸与脑卒中血浆同型半胱氨酸水平与缺血性脑卒中的神经功能缺损程血浆同型半胱氨酸水平与缺血性脑卒中的神经功能缺损程度相关。高同型半胱氨酸血症是缺血性脑卒中的独立危险度相关。高同型半胱氨酸血症是缺血性脑卒中的独立危险因素因素, ,也是对卒中后神经功

17、能缺损程度预后的预测指标之一。也是对卒中后神经功能缺损程度预后的预测指标之一。治疗高同型半胱氨酸血症既可预防脑卒中治疗高同型半胱氨酸血症既可预防脑卒中, ,又对改善卒中预又对改善卒中预后起到重要的作用后起到重要的作用。 宋春霞;李亚军;张世俊 等；血同型半胱氨酸水平与缺血性脑卒中严重程度的关系 ；中风与神经疾病杂志 2011;28(6) 547-548 高同型半胱氨酸血症是青年缺血性脑卒中的独立危险因素。高同型半胱氨酸血症是青年缺血性脑卒中的独立危险因素。 何丽婵；刘晓加;陈立云等；青年缺血性脑卒中血浆同型半胱氨酸水平的相关研究 ；中国神经免疫学和神经病学杂志 2008;15(4) 285-2

18、87 高同型半胱氨酸与脑卒中高同型半胱氨酸与脑卒中odds ratio高高hcyhcy人群人群高高hcy+hcy+高血压人群高血压人群男性男性女性女性和血清同型半胱氨酸水平正常人群相比，血清同型半胱氨酸水平升高的人群更可能发生脑卒中 or 1.52(95% ci 1.01-2.29; p=0.045)。同时存在血清同型半胱氨酸水平升高和高血压的人群和二者均正常的人群相比，其发生脑卒中的几率大大增加(男性：or 12.02, 95% ci 6.36-22.73； 女性：or 17.34, 95% ci 10.49-28.64). towfighi a, et al. j neurol sci.

19、2010 nov 15;298(1-2):153-7.高同型半胱氨酸与脑卒中高同型半胱氨酸与脑卒中 towfighi a, et al. j neurol sci. 2010 nov 15;298(1-2):153-7.同型半胱氨酸与脑卒中同型半胱氨酸与脑卒中一一级级预预防防 19981998年年1 1月月1 1日起，美国和加拿大开日起，美国和加拿大开始在小麦粉中添加微量的叶酸始在小麦粉中添加微量的叶酸( (小于小于2 2毫克毫克/ /公斤面粉公斤面粉) )。20042004年美国疾病控制中心宣布：补充年美国疾病控制中心宣布：补充叶酸全美国全年可减少卒中死亡人数叶酸全美国全年可减少卒中死亡人数

20、3100031000人、减少心血管病死亡人数人、减少心血管病死亡人数1700017000人人。同型半胱氨酸与脑卒中同型半胱氨酸与脑卒中二二级级预预防防 antiplatelet therapy and the effects of b vitamins in patients with previous stroke or transient ischaemic attack: a post-hoc subanalysis of vitatops, a randomised, placebo-controlled trial.抗血小板治疗与抗血小板治疗与b族维生素预防卒中复发族维生素预防卒中复

21、发作用的随机对照研究（维生素预防卒中复作用的随机对照研究（维生素预防卒中复发的事后分析）发的事后分析）hankey gj, et al. lancet neurol. 2012 jun;11(6):512-20 同型半胱氨酸与脑卒中同型半胱氨酸与脑卒中实验组干预措施：实验组干预措施：2mg叶酸叶酸+25mg维生素维生素b6+500g维生素维生素b12受试对象：受试对象：8164名近期脑卒中或名近期脑卒中或tia的患者的患者 终点事件：发生脑卒中、终点事件：发生脑卒中、tia或血管疾病导致的死亡或血管疾病导致的死亡实验结果：实验结果：（1）对原本即服用抗血小板药物的受试者，维生素）对原本即服用抗

22、血小板药物的受试者，维生素b对终点对终点事件的发生无明显作用（事件的发生无明显作用（hr=0.94，95% ci 083-107） （2）对原本未服用抗血小板药物的受试者，维生素）对原本未服用抗血小板药物的受试者，维生素b对终点事对终点事件的发生有明显作用（件的发生有明显作用（hr =0.76，95% ci 0.60-0.96） 随机双盲法随机双盲法同型半胱氨酸与脑卒中同型半胱氨酸与脑卒中对进入试验前即服用抗血小板药物的受试者，维生素对进入试验前即服用抗血小板药物的受试者，维生素b b对终点事件的发生无明显作用对终点事件的发生无明显作用同型半胱氨酸与脑卒中同型半胱氨酸与脑卒中对进入实验前未服用

23、抗血小板药物的受试者，对进入实验前未服用抗血小板药物的受试者，维生素维生素b b对终点事件的发生有明显作用对终点事件的发生有明显作用同型半胱氨酸与脑卒中同型半胱氨酸与脑卒中结论结论：（：（1 1）实验结果支持在主要血管实验结果支持在主要血管事件的二级预防中抗血小板治疗可调节事件的二级预防中抗血小板治疗可调节补充补充b b族维生素降低同型半胱氨酸水平族维生素降低同型半胱氨酸水平的潜在作用的假说。的潜在作用的假说。 （2 2）b b族维生素也许可用于预防族维生素也许可用于预防不适宜进行抗血小板治疗的高危人群中不适宜进行抗血小板治疗的高危人群中缺血性事件的发生。缺血性事件的发生。二二级级预预防防 e

24、fficacy of homocystenie-lowering therapy with folic acid in stroke prevention:a meta-analysis叶酸降低同型半胱氨酸疗法在脑卒中预防叶酸降低同型半胱氨酸疗法在脑卒中预防中的效果：一项荟萃分析中的效果：一项荟萃分析meng lee, et al. stroke 2010:41:1205-1212同型半胱氨酸与脑卒中同型半胱氨酸与脑卒中同型半胱氨酸与脑卒中同型半胱氨酸与脑卒中共同补充叶酸、维生素共同补充叶酸、维生素b6与维生素与维生素b12对脑卒中发病影响对脑卒中发病影响rr值为值为0.81（95% ci,

25、0.71-0.97; p=0.02) 补充叶酸补充叶酸,降低降低hcy, 对卒中发病影响对卒中发病影响rr值为值为0.93（95% ci, 0.85-1.03）13个随机对照试验，个随机对照试验，39005名受试者名受试者jama 2002; 288:2015-2022 在纳入对象性别比例为男性：女性在纳入对象性别比例为男性：女性2:1时，时，rr=0.84（95% ci, 0.74-0.94; p=0.003 结论：不能证明补充叶酸在脑卒中预防中有主要效果，但其在结论：不能证明补充叶酸在脑卒中预防中有主要效果，但其在初次卒中预防中的长期潜在效果仍值得进一步研究，尤其当共初次卒中预防中的长期潜

26、在效果仍值得进一步研究，尤其当共同补充叶酸、维生素同补充叶酸、维生素b6b6及维生素及维生素b12b12时。时。同型半胱氨酸与脑卒中同型半胱氨酸与脑卒中b族维生素预防卒中复发的族维生素预防卒中复发的rct研究 二二级级预预防防 vitatops 收集1998.11.19-2008.12.31，来自20个国家的123个医学中心的8164例近期卒中或tia的病人 干预措施：安慰剂、维生素b片（含叶酸2mg,b6 25mg,b12 0.5mg） 终点事件：脑卒中、心肌梗死、血管性原因死亡 补充b族维生素对卒中复发影响的rr值为:0.91,95%ci:0.82-1.00,p:0.05检测检测152例急

27、性脑梗死患者和例急性脑梗死患者和132例正常人血浆同型半胱例正常人血浆同型半胱氨酸氨酸(hcy)、叶酸、维生素、叶酸、维生素b12水平水平 对急性脑梗死患者进行神经功能缺损评分对急性脑梗死患者进行神经功能缺损评分(nihss) 将急性脑梗死组随机分为干预组和非干预组将急性脑梗死组随机分为干预组和非干预组,干预组给干预组给予维生素予维生素b12制剂制剂(甲钴胺甲钴胺)联合叶酸治疗联合叶酸治疗,治疗治疗4周后复测血周后复测血浆同型半胱氨酸浆同型半胱氨酸(hcy)、叶酸和维生素、叶酸和维生素b12水平水平 再次进行神经功能缺损评分再次进行神经功能缺损评分(nihss) 国内研究国内研究急性脑梗死患者

28、血浆同型半胱氨酸水急性脑梗死患者血浆同型半胱氨酸水平及其干预治疗探讨平及其干预治疗探讨111杨萍华等，中风与神经疾病杂志杨萍华等，中风与神经疾病杂志 2009;26(3) 303-3062009;26(3) 303-306 同型半胱氨酸与脑卒中同型半胱氨酸与脑卒中研究结果研究结果：急性脑梗死组和正常健康对照组之间血浆急性脑梗死组和正常健康对照组之间血浆hcyhcy水平、叶酸和维生素水平、叶酸和维生素b12b12水平存在明显差异水平存在明显差异(p0.01),(p0.01),予予以补充叶酸和维生素以补充叶酸和维生素12(12(甲钴胺甲钴胺) )治疗后治疗后, ,干预组血浆干预组血浆hcyhcy水平水平明显下降明显下降, ,神经功能缺损评分显著升高神经功能缺损评分显著升高, ,与非干预组相比有显与非干预组相比有显著性差异著性差异(p0.05)(p14mol/l必须治疗 控制目标 hcy20 m表示分化表示分化)和代和代谢活性。谢活性。分别暴露于单纯细胞溶液、细胞分别暴露于单纯细胞溶液、细胞溶液加溶剂、细胞溶液加溶液加溶剂、细胞溶液加mecbl hcy等培养液中等培养液中neurorescue模模式式nsc-34细胞细胞（神经母细胞瘤（神经母细胞瘤-脊髓运动神经脊髓运动神经元细胞）元细胞）nsc-34d细胞细胞（运动神经元样（运动神经元样细