19第十九章支气管哮喘

1、支气管哮喘的药物治疗支气管哮喘的药物治疗（bronchial asthma）温州医科大学药理教研室周红宇pWHO,NIH全球哮喘防治创议(Global INitiative for Asthma, GINA)p中华医学会 支气管哮喘防治指南 多种细胞和细胞组分(cellular elements)参与的气道慢性炎症性疾病。气道的炎性细胞:嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞;结构细胞:平滑肌细胞、气道上皮细胞等。对各种激发因子具有气道高反应性受刺激后引起气道缩窄，气流受限：接触变应原、刺激物或呼吸道感染。定义第一节 概述n急性发作期反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等。下半夜/凌晨气流受

2、阻：呼气哮鸣音；吸气三凹征n临床缓解期症状消失，通气功能恢复小气道功能偏低气道变态反应性炎症临床症状支气管痉挛；舒张支气管平滑肌（支气管扩张剂）支气管痉挛；舒张支气管平滑肌（支气管扩张剂）发病机制1.变态反应：肥大细胞IgE介导I型变态反应；2.气道慢性炎症：免疫系统辅助性T细胞亚群 Th1和Th2失衡，Th2产生过多的白介素IL3，4，5，9，13以及粒细胞巨噬细胞刺激因子 GM-CSF。刺激炎症细胞（嗜酸性，嗜碱性，肥大细胞）活化，增生，浸润，释放。3.高反应性：免疫失衡Th2优势驱动变态反应和炎症反应 ；神经调节失衡受体迷走；慢性炎症造成的黏膜损伤，神经末梢暴露等。4.气道重建：长期反复

3、发作，黏膜平滑肌腺体增生。上皮损伤炎症细胞浸润血管扩张黏液腺肥大水肿黏液基膜增厚NAEP, Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991. 气道平滑肌 哮喘时的气道形态学改变第二节第二节 支气管哮喘治疗的常用药物支气管哮喘治疗的常用药物1.支气管平滑肌：腺苷酸环化酶激活cAMP激活钙离子泵平滑肌舒张2.肥大细胞：膜稳定组胺白三烯等释放3.胆碱能神经突触前膜：Ach释放机制：激动2受体扩张支气管，终止发作,急性发作期首选.非选择性：麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素选择性

4、2受体激动药【不良反应】1.心血管副作用：沙丁胺醇异丙喘宁氯丙那林非诺特罗特布他林。心血管疾病患者或合用氨茶碱易发生.2.气道反应性增高:中短效药物长期使用3.耐受性: 疗效下降,发作加重/受体向下调节.避免盲目加大剂量和长期规律使用。4.骨骼肌震颤：骨骼肌2受体激动。5.其他：静脉给药可致血糖升高，低血钾;中枢兴奋和消化道不良反应；致畸（沙丁胺醇）；偶见诱发支气管痉挛。按需间歇使用按需间歇使用【常用制剂】短效4-6h ；长效1224 h ；速效2-15 min ；慢效30 min 。1.短效速效：沙丁胺醇、克仑特罗和特布他林吸入制剂。 快、强。缓解轻中度急性哮喘首选。2.短效慢效：沙丁胺醇、

5、特布他林口服制剂，方便，慢，副作用明显。控、缓释剂型维持时间(824 h)，适用于夜间哮喘的预防和治疗。 3.长效类：速效-福莫特罗吸入剂,哮喘急性发作；慢效-沙美特罗吸入剂，夜间哮喘和运动诱发哮喘。 具有一定的抗炎作用,与短效类相比,不易引起气道 反应性增高。 不宜长期单独用，与吸入糖皮质激素类药物联合使 用治疗中重度持续哮喘患者的长期治疗。长期治疗推荐使用长效类药物茶碱片剂外，尚有三类：茶碱的复盐氨茶碱氨茶碱、胆茶碱。茶碱的衍生物丙羟茶碱、二丙羟茶碱、多索茶碱 。缓释或控释制剂缓释或控释制剂葆乐辉、舒弗美、复方长效氨茶碱片。【机制】抑制磷酸二酯酶（PDE），细胞内cAMP,松弛气道平滑肌。

6、 阻断腺苷受体，拮抗腺苷诱发的气道收缩。低浓度茶碱具有抗炎作用和免疫调节作用；兴奋呼吸中枢和呼吸肌。优点： 多方面作用：平喘、抗炎、防止呼吸肌疲劳； 抗炎作用和免疫调节作用,延缓病情进展。缺点： 不良反应多：胃肠道反应、中枢兴奋、心脏毒性与代谢紊乱（严重）。 直接扩张支气管不如2-受体激动药，抗炎作用不如糖皮质激素 治疗窗狭窄，临床用药剂量难以掌握.（缓、控释剂）。【常用制剂】1.口服制剂：轻度哮喘发作和维持治疗。缓释剂型： 半衰期长；血药浓度平稳；对胃肠道的刺激性小。喘息型支气管炎、慢性哮喘、夜间哮喘。/长期服用缓释型茶碱患者急性发作时慎用短效茶碱。 2.氨茶碱注射剂：中、重度急性发作的辅助

7、治疗，哮喘持续状态，心源性哮喘。三、胆碱受三、胆碱受体体拮抗剂拮抗剂溴化异丙托品：M1和 M3受体阻断扩张支气管、减少呼吸道腺体分泌气道口径的神经调节：收缩受体，M1，M3受体，神经激肽、P物质舒张-受体，M2受体、VIP受体（血管活性肠肽），NO与2受体激动剂合用有协同吸烟患者、对2激动剂反应不好者妊娠早期妇女、患有青光眼、前列腺肥大溴化异丙托品溴化氧托品溴化泰乌托品气雾剂和雾化溶液【机制机制】强大的抗炎抗免疫作用：强大的抗炎抗免疫作用：干扰花生四烯酸代谢（抑制磷脂酶干扰花生四烯酸代谢（抑制磷脂酶A2)A2)；减少白三烯和前列腺素的合成；减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活

8、化；抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；抑制细胞因子的合成；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏；减少微血管渗漏；增加细胞膜上增加细胞膜上22受体的合成。受体的合成。 减轻气道粘膜水肿和充血、抑制气道腺体分泌和缓解支气管痉挛。四、四、糖皮质糖皮质激素激素治疗哮喘最有效的药物。 一、吸入：二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德。 局部抗炎作用强、所需剂量小、全身不良反应少。首选。 声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染(及时漱口)；长期高剂量吸入全身不良反应。二、口服：泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙（不宜用地塞米松）。疗效好，安全，便宜。中度发作、吸入治疗无效者、静脉给药后续治疗。全身不良反应：致命的疱疹

9、病毒感染。三、静脉：氢化可的松，甲泼尼龙。适应症：重度慢性哮喘、中度以上急性发作、危重度哮喘伴有呼吸衰竭。无依赖者，35天内停药；依赖者适当延长并口服续贯治疗，逐步减量。(-)(-)气雾剂气雾剂(pMDI):(pMDI): 丙酸倍氯米松气雾丙酸倍氯米松气雾剂；剂；布地奈德气雾剂；布地奈德气雾剂；丙酸氟替丙酸氟替卡松气雾剂。卡松气雾剂。干粉吸入剂干粉吸入剂(DPI):(DPI): 布地奈德都保；布地奈德都保； 布地奈德福莫特罗粉吸入剂；布地奈德福莫特罗粉吸入剂； 沙美特罗替卡松粉吸入剂；沙美特罗替卡松粉吸入剂； 环索奈德吸入剂。环索奈德吸入剂。溶液溶液: :布地奈德布地奈德雾化混悬液。雾化混悬液

10、。 是目前最强的抗炎药，也是最有效的哮喘控制药物，但不能直接舒张支气管平滑肌,在用药后数小时才能起平喘作用,故对哮喘发作者,仍需用受体激动剂或茶碱类药物来缓解支气管平滑肌痉挛。糖皮质激素糖皮质激素特点特点1.稳定肥大细胞膜：阻断钙离子内流，防止介质释放；/抑制磷酸二酯酶的活性，cAMP增加；/稳定细胞内颗粒和和溶酶体膜。2.抗炎效应：抑制嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、血小板的活性。3.抑制迷走神经传导，降低气道内感受器的兴奋性。预防运动性哮喘的发作。4.抑制粘附分子的表达。五、色甘酸钠五、色甘酸钠主要用于预防各型哮喘发作，或配合其他药物治疗各型慢性哮喘。第三节 治疗原则一、治疗目标:达到

11、并维持临床控制。控制症状、减少发作、提高生活质量、避免不良预后。 无(或2次/周)日间症状 无日常活动和运动受限 无夜间症状或因哮喘发作夜间憋醒 无需(或2次/周)接受缓解药物治疗 肺功能正常或接近正常 无哮喘急性加重二、控制药物和缓解药物二、控制药物和缓解药物三、药物治疗方案（一）急性发作的处理：平喘为主，改善气道通气。反复吸入短效速效2受体激动药全身用激素（二）缓解期的药物治疗：长期抗炎治疗，控制气道炎症。吸入用激素吸入长效2受体激动药哮喘的分级持续有症状持续有症状体力活动有限体力活动有限每天有症状每天有症状影响活动和睡眠影响活动和睡眠频繁频繁每周每周1次次每个月每个月 2次，但次，但 3

12、0%60 - 80% 预计值预计值变异率变异率 30%80% 预计值预计值变异率变异率20 - 30%治疗前哮喘病情严重程度分级症状夜间症状FEV1或峰流速重度持续（第4级）中度持续（第3级）轻度持续（第2级）间歇状态（第1级）每周每周1次，次，发作间歇无症状发作间歇无症状GINA 2010 每个月每个月 2次次80% 预计值预计值变异率变异率 20%一秒用力呼气容积（一秒用力呼气容积（FEV1FEV1）；最大呼气流速（）；最大呼气流速（PEFRPEFR）哮喘分级用药建议轻度持续重度持续中度持续沙美特罗替卡松粉吸入剂 50/100 bid-50/250 bid沙美特罗替卡松粉吸入剂 50/25

13、0 bid间歇发作吸入丙酸氟替卡松 125丙酸倍氯米松气雾剂 250或 1喷qd吸入丙酸氟替卡松 125丙酸倍氯米松气雾剂 250或 1喷,bid氟替卡松ICS+沙美特罗LABA按需使用：硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂 吸入丙酸氟替卡松 125丙酸倍氯米松气雾剂 250或 1-2喷,qd若控制不好，此建议仅供参考，具体详见GINA 2002ICS+LABA联合治疗的合理性平滑肌平滑肌功能障碍功能障碍气道炎症气道炎症气道重塑气道重塑 支气管狭窄支气管狭窄 气道高反应性气道高反应性 平滑肌增生平滑肌增生 炎性介质释放炎性介质释放 炎症细胞的浸润炎症细胞的浸润/ /活化活化 血管渗漏增加，粘膜水肿血管渗漏增加，粘膜水肿 炎性介质释放炎性介质释放 上皮损伤增生上皮损伤增生 基底膜增厚及结构细胞增基底膜增厚及结构细胞增殖殖哮喘症状哮喘症状/ /病情加重病情加重氟替卡氟替卡松松ICSICS 沙美沙美特罗特罗 LABALABAJohnson. Curr Allergy Clin Immunol 2010b b2 2激动剂增高细胞内激动剂增高细胞内cAMPcAMP水平，可激活水平，可激活蛋白激酶蛋白激酶A（PKAPKA）及有丝分）及有丝分裂素活化蛋白激酶裂素活化蛋白激酶(MAPK)(MAPK)，从而加速糖皮质激素受体核转移，从而加速糖皮质激素受体核转移b b2激动剂激动剂b