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文档简介
1、主要内容主要内容 肿瘤综合治疗概念肿瘤综合治疗概念 内科治疗在肿瘤综合治疗中的地位内科治疗在肿瘤综合治疗中的地位 肿瘤内科治疗的基本原则、方法、策略肿瘤内科治疗的基本原则、方法、策略 抗肿瘤化疗药物抗肿瘤化疗药物 分子靶向治疗分子靶向治疗 肿瘤内科支持治疗肿瘤内科支持治疗 中华人民共和国卫生部,2008-04-29 中国第三次全国死因调查主要情况中国第三次全国死因调查主要情况 脑血管病、恶性肿瘤是我国前两位死亡原因,分别占死亡脑血管病、恶性肿瘤是我国前两位死亡原因,分别占死亡 总数的总数的22.45%22.45%和和22.32% 22.32% 。 恶性肿瘤是城市首位死因(占城市死亡总数的恶性肿
2、瘤是城市首位死因(占城市死亡总数的25.0%25.0%),农),农 村为第二位死因(占村为第二位死因(占21.0%21.0%)。)。 过去过去3030年间,我国肺癌死亡率上升了年间,我国肺癌死亡率上升了465465 。 肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因(占全部肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因(占全部 恶性肿瘤死亡的恶性肿瘤死亡的22.7%22.7%)。)。 中华人民共和国卫生部,2008-04-29 现现 状状 2000年全球癌症新发病人数超过年全球癌症新发病人数超过1000万,死亡万,死亡620万,现患万,现患 人数超过人数超过2200万万 男性高发癌症依次为:肺癌、胃癌
3、、前列腺癌、及结直肠癌男性高发癌症依次为:肺癌、胃癌、前列腺癌、及结直肠癌 女性高发癌症依次为:乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌及肺癌女性高发癌症依次为:乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌及肺癌 2020年全球癌症新发病人数将达年全球癌症新发病人数将达1500万,死亡万,死亡1000万,患万,患 病例数病例数3000万万 癌症正在成为新世纪人类的第一杀手。癌症正在成为新世纪人类的第一杀手。 现现 状状 我国我国70年代癌症死亡年代癌症死亡70万,万,90年代死亡年代死亡130万,万,20年间癌年间癌 症调整死亡率上升症调整死亡率上升12% 农村地区癌症调整死亡率的上升高于城市农村地区癌症调整死亡率的上升高于城市
4、 肺癌上升最为明显,达一倍之多肺癌上升最为明显,达一倍之多 2000年癌症发病人数年癌症发病人数180-200万,占世界总数的万,占世界总数的1/5 癌症死亡人数癌症死亡人数140-150万,占世界总数的万,占世界总数的1/4 在城市居民中,癌症已占死因的首位。在城市居民中,癌症已占死因的首位。 我国居民每死亡我国居民每死亡5 人,即有人,即有1人死于癌症人死于癌症 明确治疗目标明确治疗目标 l患者的期望 l医务人员的期望 熟悉所治疗的各类肿瘤的自然病程及生物学特性 熟悉每一种有效的抗癌治疗方法的理论与实践 充分认识肿瘤患者治疗的伦理学理论 熟悉抗肿瘤药物理论与临床应用方法 关注肿瘤治疗中的特
5、殊问题 了解病人个体情况,如一般情况、社会状况和肿瘤分期、合并症 抗癌治疗方法的选择抗癌治疗方法的选择 l手术 l放疗 l化疗 l生物靶向治疗 l综合治疗 倾向于综合治疗 选择两种或两种以上的方法,序贯或同时治疗 需要肿瘤外科、放疗科、肿瘤内科等多学科密切配合 提供最好的治疗计划,达最大获益 “根据病人的机体状况,肿瘤的病理类型、侵犯根据病人的机体状况,肿瘤的病理类型、侵犯 范围(病期)和发展趋向,有计划范围(病期)和发展趋向,有计划、合理地应用、合理地应用 现有的治疗手段,以期较大幅度地提高治愈率。现有的治疗手段,以期较大幅度地提高治愈率。” 恶性肿瘤综合治疗:恶性肿瘤综合治疗: 综合治疗的
6、进步与生存期的改善综合治疗的进步与生存期的改善 肿瘤综合治疗与内科治疗的关系肿瘤综合治疗与内科治疗的关系 l内科治疗首先应遵循整个综合治疗的计划,有计划地、合理地在特定的阶段进行。 l内科治疗着眼于全身,通过药物治疗最大限度地杀伤肿瘤细胞和增进机体的免疫功能。 l医生的任务是如何掌握和安排各种有效的治疗手段,提高疗效、治愈更多病人。 肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗 细胞毒药物治疗细胞毒药物治疗 内分泌治疗内分泌治疗 生物靶向治疗生物靶向治疗 免疫治疗免疫治疗 支持治疗支持治疗 范畴范畴作用作用 根治治疗根治治疗 姑息治疗姑息治疗 辅助治疗辅助治疗 新辅助治疗新辅助治疗 增强放疗敏感性增强放疗敏感性
7、化疗在综合治疗中的应用化疗在综合治疗中的应用 辅助治疗辅助治疗 新辅助治疗新辅助治疗 根治性化疗根治性化疗 姑息性化疗姑息性化疗 放化疗同时进行放化疗同时进行 生物化疗生物化疗 化疗化疗+ +靶向治疗靶向治疗 肿瘤内科治疗的水平肿瘤内科治疗的水平 1.1.可根治的肿瘤(治愈率可根治的肿瘤(治愈率30%) 3.3.姑息疗效姑息疗效 滋养细胞肿瘤 肾癌 睾丸生殖细胞肿瘤 黑色素瘤 霍奇金病 子宫内膜癌 Burkitt淋巴瘤 前列腺癌 大细胞淋巴瘤 慢性白血病 儿童急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 儿童神经母细胞瘤 头颈部癌 Wilms瘤 胃肠道癌 2.少数病人可能根治的肿瘤(治愈率少数病人可能根治
8、的肿瘤(治愈率0.5, 0.71 ) 对化疗敏感 ( 0.5 ) 化疗效果差 常用的细胞周期非特异性药物常用的细胞周期非特异性药物 烷化剂烷化剂 CTX IFO HN2 MEL CLB BUS M25 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 ADM EPI THP-ADM MMC ACD 亚硝脲类亚硝脲类 BCNU CCNU Me-CCNU ACNU 杂类杂类 DTIC PCB DDP CBP L-OHP 常用的细胞周期特异性药物常用的细胞周期特异性药物 S S期特异性药物期特异性药物 Ara-C 5-FU FT-207 UFT MTX 6-MP 6-TG GEM Xeloda HU PDM HTPT TP
9、T CPT-11 VP-16 VM26 Alimta MM期特异性药物期特异性药物 VCR VLB VDS NVB Taxol Taxotere G G1 1期特异性药物期特异性药物 L-ASP 肾上腺皮质类固醇 G G2 2期特异性药物期特异性药物 BLM PYM 细胞毒药物缺乏选择性细胞毒药物缺乏选择性 骨髓抑制:粒细胞缺乏,感染 血小板减少,出血 免疫抑制:感染 粘膜上皮损伤:口腔炎,胃肠炎,恶心/呕吐, 腹泻,便血 脱发 器官毒性器官毒性 ADR:心脏毒性 BLM:肺纤维化 DDP:肾毒性 L-OHP、VCR、PTX:神经毒性 BCNU:肝毒性 立即毒性立即毒性:恶心、呕吐、局部刺激、
10、皮肤红斑、 皮疹、过敏反应、发热、体位性低血压 腹痛、腹泻 近期毒性:近期毒性:骨髓抑制、 肝损伤、肾损伤、 心脏毒性、肺纤维化、 粘膜炎、口炎、皮肤色素沉着、脱发、 药物性膀胱炎、 中枢及耳、周围神经毒性、 器官特异性:器官特异性: 心(心律失常、心衰), 肺(呼吸功能障碍、纤维化) , 肝(肝功衰竭), 肾(肾功表衰竭), 神经病变, 性腺(不育症、乳房女性化) 全身性:全身性: 免疫功能障碍 致畸 肿瘤(包括白血病) 细胞毒药物限制剂量的毒性细胞毒药物限制剂量的毒性 Drug Side-effect most frequently Other side effects causing d
11、ose modification ADM Myelosuppression Cardiac toxicity (E-ADM) Nausea and vomiting MTX Myelosuppression VCR Neuropathy VLB Myelosuppression Neuropathy CTX Myelosuppression Urothelial damage IFO Myelosuppression Encephalopathy Urothelial damage VP-16 Myelosuppression Nausea and vomiting Hypotension D
12、DP Nephropathy Neuropathy Nausea and vomiting MTX Mucositis Renal failure Myelosuppression Nitrosoureas Myelosuppression Nausea and vomiting 化疗敏感肿瘤 综合治疗的重要组成部分 不敏感肿瘤局部用药可提高疗效 实体瘤术后、放疗后复发远处转移者 癌性积液、腔内化疗 姑息治疗、减轻症状 单药有效,优先考虑可致CR的药物 不同的作用机制,有增效或协同作用 不同的剂量限制性毒性,联合时可全量或几乎全量 应使用药物最合适的剂量和方案 给药间期及无治疗期尽可能短至敏感
13、组织的恢复 不同的耐药模式,最小的交叉耐药 选择有生物化学和药理学理论依据的联合用药方案 对现有的比较理想的双药化疗方案,若要通过加用第三、四和五 种药物以提高疗效,应该慎重 不能耐受毒性反应 抗癌效果未增加甚至降低 联合新药时,必须仔细考虑,严格遵照联合化疗原则,进行临 床对照试验比较新方案与标准方案的有效性 一般情况差、恶液质、年老体弱者 造血功能低下、骨髓转移 肝肾功能异常 严重心血管、肺动能障碍,肾上腺皮质功能不全 多程化疗、大面积放疗后 严重感染、严重并发症 感染 出血 穿孔 尿酸结晶 口服 肌肉注射 静脉注射 腔内注射 动脉插管 肿瘤内注射 局部外敷 确诊 明确化疗的目的 制定化疗
14、方案 停药指征 观察指标、评价近期疗效 采取相应预防药物毒性措施 监测血象、肝、肾功能变化 随访评价远期疗效 可见的病灶完全消失,超过一个月。可见的病灶完全消失,超过一个月。 肿块缩小肿块缩小50%以上,时间不少于以上,时间不少于4周。周。 肿块缩小不及肿块缩小不及50%,或增大未超过,或增大未超过25%. 一个或多个病灶增大一个或多个病灶增大25%以上或出现新病灶。以上或出现新病灶。 Survival -1-and 2-year survival rates -median survival Response rate Time to progression Biologic markers
15、 Toxicity of life ( symptom palliation or clinical beneffit ) Cost 近期疗效:CR PR MR SD PD RR RT MRT 远期疗效:ST MST TTP MTTP RFT MRFT PFT MPFT 1.有效率 CR+PR 2.控制率 CR+PR+SD 3.临床获益率 CR+PR+ SD6月 4.临床获益时间 5.病变进展时间 TTP 6.治疗失败时间 TTF TTP与TTF 病变进展日期(病变进展日期(TTPTTP) 治疗失败日期(治疗失败日期(TTFTTF) 开始日期:从治疗开始开始日期:从治疗开始 结束日期:结束日期
16、: 1. 1.到病变进展日期为止到病变进展日期为止 2. 2.到死亡日期为止到死亡日期为止 3. 3.到停止治疗日期为止到停止治疗日期为止 因病变恶化因病变恶化 因任何原因,停止治因任何原因,停止治 停止治疗日期停止治疗日期 疗日期疗日期 (1) (1)药物反应药物反应 (2) (2)拒治拒治 (恶化可(恶化可 PD) (3)PD) (3)失访失访 (4) (4)医嘱不当医嘱不当 抗癌药物的停药指征 1.1.病变进展(病变进展(TTPTTP) 2.2.反应太大(反应太大(TTFTTF) 3.3.无钱支付(无钱支付(TTFTTF) 其余都属不合理停药其余都属不合理停药 针对肿瘤发生发展细胞信号传
17、导通道和其他生物学途径 作用靶点:细胞表面受体、信号传导中的重要酶或蛋白质。 靶点包括肿瘤分化、周期、凋亡、浸润、转移等过程中, 从DNA/酶水平的任何分子。 单克隆抗体、抑制酶、蛋白活性小分子、抗血管生成抑 制剂、信号传导抑制剂、诱导凋亡等。 靶点与靶向药物靶点与靶向药物 VEGF and Angiogenesis Somatic mutation Small avascular tumor Tumor secretion of angiogenic factors stimulates angiogenesis Rapid tumor growth, invasion and metast
18、asis Angiogenic inhibitors may reverse this vascularization Carmeliet and Jain. Nature. 2000;407:249. 贝伐单抗是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体。 贝伐单抗特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及 KDR结合,使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新 生的作用,从而阻断对肿瘤生长至关重要的血液、氧气和其他生长必需 的营养供应,使之无法在体内生长和散播转移,令化疗能够在肿瘤中有 效发挥作用,进而延缓肿瘤的生长和转移。 Avastin是代
19、表性药物,主要用于治疗大肠癌,对于治疗卵巢癌有较好的 前景。 沙利度胺(恩度):有抗血管生成和免疫调节作用,作用机制通过抑制 VEGF、TNF-a、IL-6等因子发挥作用,不增加化疗毒性,用于黑色素瘤 等。 培美曲塞(力比泰):力比泰属于抗代谢类抗肿瘤化疗药物,具有独特 的多靶点作用机制,可同时抑制3个叶酸依赖性酶:胸苷酸合成酶(TS)、二 氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT),从 而抑制DNA、RNA的合成。用于腹膜间皮瘤及肺癌等。 DNA Histone Proteins (core) H2A,H2B, H3 & H4 Histone Tails are
20、chemically modified by many types of enzymes Nucleosome 组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用机制组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用机制 DNA methylation 肿瘤患者的对症支持治疗肿瘤患者的对症支持治疗 肿瘤化疗的不良反应肿瘤化疗的不良反应 感染感染 凝血异常与输血疗法凝血异常与输血疗法 肿瘤危急症处理肿瘤危急症处理 恶性胸腔、腹腔等积液恶性胸腔、腹腔等积液 中枢系统侵犯中枢系统侵犯 肿瘤疼痛治疗肿瘤疼痛治疗 肿瘤患者心理问题肿瘤患者心理问题 肿瘤内科支持治疗肿瘤内科支持治疗 改善一般营养状况改善一般营养状况 增强机体抗病能力增强机体抗病能力 预
21、防感染及骨髓抑制预防感染及骨髓抑制 止痛治疗止痛治疗 双膦酸盐类药物治疗骨转移双膦酸盐类药物治疗骨转移 抗癌化疗药物的不良反应抗癌化疗药物的不良反应 肿瘤支持治疗的进展肿瘤支持治疗的进展 有效的止吐药物的出现有效的止吐药物的出现 粒细胞集落刺激因子的应用粒细胞集落刺激因子的应用 化疗不良反应的结果化疗不良反应的结果 患者个体化治疗 一般状况查体生化检查脏器结构功能合并疾病 能否化疗好处或利弊 何种化疗 化疗毒副作用 预防与治疗措施 结合循证医学的个体化治疗 合理选择化疗方案 预期毒性化疗实际毒性 调整化疗药物辅助用药治疗 化疗药物剂量调整停化疗或更换方案 进一步处理 造血生长因子( HGF)
22、是细胞因子中的一大类, 可以在体内、外刺激造血干/祖细胞增殖、分化、 成熟和释放。 生物医学工程研制和开发: 粒细胞集落刺激因子(G-CSF ) 粒巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 白细胞介素11(IL-11) 促血小板生成素(TPO) 促红细胞生成素(EPO) 造血细胞集落刺激因子(造血细胞集落刺激因子(CSFs) v v vv vv vv vv vv vv 自己复制因子自己复制因子 IL-3 GM-CSF IL-6 IL-11 G-CSF HSC CFU CFU Blast GEMM Stroma cell SCF IL-3 EPO 多能性多能性 多能性多能性 寡能性寡能性 单能性单能
23、性 成熟细胞成熟细胞 造血干细胞造血干细胞 造血前驱干细胞造血前驱干细胞 造血前驱干细胞造血前驱干细胞 造血前驱干细胞造血前驱干细胞 BFU EPO CFU-E EPO 红细胞红细胞 粒细胞粒细胞 巨噬细胞巨噬细胞 嗜酸细胞嗜酸细胞 嗜硷细胞嗜硷细胞 血小板血小板 肥大细胞肥大细胞 B淋巴细胞淋巴细胞 T淋巴细胞淋巴细胞 CFU-G CFU-M CFU-EO G-CSF M-CSF GM-CSF IL-5 GM-CSF IL-3 IL-3 TPO (IL-6/sIL-6R) SCF (IL-4) (IL-7) IL-4 IL-5 IL-6 IL-1 IL-2 Thymus CFU Baso C
24、FU Meg CFU Mast ProBProB ProT ProT 寿命(生存期) 每天需补充量(新生成)量 红细胞 120天 5104/ml 血 血小板 710天 2104/ml 血 粒细胞 612小时 2104/ml血 淋巴细胞 B细胞寿命短; T细胞一种活数天, 少 另一种数月、数年 血细胞寿命血细胞寿命 造血生长因子及其作用的造血靶细胞造血生长因子及其作用的造血靶细胞 造血生长因子 作用的靶细胞 GM-CSF HPP-CFC, Mix-CFC, GM-CFC, BFU-E, Eos-CFC, Meg-CFC G-CSF HPP-CFC, Mix-CFC, GM-CFC Erythro
25、poietin BFU-E, CFU-E IL-11 GM-CFC, BFU-E,Meg-CFC Thrombopoietin Meg-CFE, BFU-E CSFS生物学功能及药理作用生物学功能及药理作用 造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子 作用于造血细胞的糖蛋白,与特殊的细胞表面 受体结合,刺激细胞增殖、促进其分化 终未细胞功能活化 G-CSF、GM-CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中 性粒细胞的减少 G-CSF、GM-CSF临床临床 Filgrastim惠尔血惠尔血rhG-CSF Lenograstim格拉诺赛特格拉诺赛特rhG-CSFrhG-CSF 瑞白、吉粒芬、粒生素等多种国产瑞白
26、、吉粒芬、粒生素等多种国产rhG-CSF rhGM-CSF(Sargramostim, Leukine) rhGM-CSF(Molgramostim, Leucomax) 生白能生白能 G-CSF、GM-CSF作用作用 特异性的作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞 (CFU-GM)促进其增殖分化,增加中性粒细 胞的数量 作用于成熟的中性粒细胞,促进其从骨髓向 外周释放 增强中性粒细胞的游走、吞噬和杀菌功能 GM-CSF还有增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力 成熟的中性粒细胞 GRAN (重组人粒细胞 集落刺激因子) 潜在的激发中性粒 细胞的功能 中性粒 细胞 促进骨髓粒细胞 释放至周围血液 促进分化增殖 粒
27、-巨噬细胞系祖细胞 中性粒细胞 骨髓母细胞 rhGM-CSF可以明显减轻化疗过程中自细胞和中性粒细胞下降的程度, 降低其发生率, 缩短白细胞和中性粒细胞隆至正常以下的持续时问,但rhGM-CSF对血小板的变化影响 不大。RhGM-CSF对化疗后中性粒细胞增加的刺激作用呈单峰曲线, 没有见到rhG- CSF作用时中性粒细胞增加出现的双峰曲线,这可能与rhGM-CSF对不同分化程度的粒 系造血细胞均具刺激作用有关。 1. 骨髓移植时促进中性粒细胞数增加骨髓移植时促进中性粒细胞数增加 2. 癌症化疗引起的中性粒细胞减少症:癌症化疗引起的中性粒细胞减少症: 急性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、胚胎细胞
28、瘤急性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、胚胎细胞瘤( (睾睾 丸肿瘤、卵巢肿瘤等)、神经母细胞瘤、儿童肿瘤、及丸肿瘤、卵巢肿瘤等)、神经母细胞瘤、儿童肿瘤、及 其它肿瘤其它肿瘤 3. 影响人类免疫缺陷病毒(影响人类免疫缺陷病毒(HIV)感染症治疗的中性粒细)感染症治疗的中性粒细 胞减少症胞减少症 4. 骨髓异常增生综合症伴发的中性粒细胞减少症骨髓异常增生综合症伴发的中性粒细胞减少症 5. 再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症 6. 先天性、特发性中性粒细胞减少症先天性、特发性中性粒细胞减少症 G-CSF适应症适应症 降低化疗/放疗的毒性 对化疗/放疗的保护作用
29、 提高化疗剂量强度 化疗前促进骨髓母细胞进入细胞周期 造血干细胞移植 促进急、慢性髓性白血病及骨髓发育不 良症候群的细胞分化 增强抗菌素的活性 G-CSF之潜在适应症之潜在适应症 CSF的剂量和用法的剂量和用法 1. 中性粒细胞减少症: G-CSF推荐剂量为2-5 g/kg /d GM-CSF 250g/m2/d 2. 外周血干细胞动员: G-CSF推荐10 g/kg/d 3. 给药方式: 皮下注射、静脉注射 建议皮下注射 应用应用G-CSFG-CSF时机和时间时机和时间 1. 常规化疗: 化疗后2472小时开始使用,直到粒 细胞降至最低点后回升10,000/L时停 药。亦可据经费和方便性调整
30、。 2. 干细胞移植: 外周血干细胞回输后5天内开始应用。 PEG-G-CSFPEG-G-CSF rhG-CSFrhG-CSF与与rhGM-CSFrhGM-CSF G-CSFG-CSF、GM-CSFGM-CSF不良反应不良反应 骨痛 发生率1539%,与剂量相关。 发热、乏力、头痛、肌肉痛、皮疹、注 射局部疼痛。 罕见副作用:低血压、恶心、腹泻、水 肿、过敏、毛细血管渗漏综合症、呼吸 困难。 G-CSF副作用 类白血病反应及白血病 临床使用G-CSF后,可出现2次白细胞升高, 第一次是动员已成熟的白细胞,8-10天后再次升高, 为刺激骨髓内祖细胞的结果,此时个别患者表现类 白血病反应,骨髓增殖
31、程度明显增加,外周血出现 幼稚细胞,骨髓中原始细胞数增加。但在停药观察 2周后,外周血和骨髓象均恢复,无白血病表现。 应用于急性白血病治疗时,应警惕原有白血病 的恶化。 G-CSFG-CSF副作用副作用 急性肺损伤 大剂量G-CSF可导致毛细血管渗漏综合征。长 期应用需警惕嗜酸性细胞增高导致的心肺损害 尽管G-CSF对肺的毒性极少见,但有报道,在 异基因造血干细胞供者,使用G-CSF 4天后,出现 肺部损伤,其症状主要包括咳嗽、呼吸困难、间质 型或肺泡型肺水肿,少数病例出现急性呼吸窘迫综 合症。 呼唤有效安全的治疗方法 大剂量化 疗 及其他原 因 血小板减少 出血、死 亡 输注血小板 传 统
32、方 法 降低化疗剂量 推迟治疗时间 增加感染 血源性疾 病的机会 产生抗血 小板抗体 增加癌细 胞生长或 扩散 促血小板生成素促血小板生成素(TPO)(TPO) 生物学功能: 刺激巨核细胞增殖与分化 激活血小板的聚集、粘附的功能 与其他造血生长因子,如SF,II-3等有协同作用,刺 激其他造血祖细胞的生长。 TPO作用机理 巨核细胞巨核细胞 和血小板表和血小板表 达达TPOTPO受体受体 巨核细胞巨核细胞 和血小板调和血小板调 节血浆节血浆TPO TPO 浓度浓度 血浆血浆TPOTPO 浓度与血小浓度与血小 板计数成反板计数成反 比比 与受体(与受体(Mpl)结合)结合 TPO的主要作用的主要
33、作用-调控血小板生成的各个阶段调控血小板生成的各个阶段 TPOPtatelet Meg akaryocyte Meg-Progenitor cell SCF TPO IL-3 EPO CFU-Meg CFU-GEMM 1 1、诱导诱导造血干细胞向巨核造血干细胞向巨核 细胞分化;细胞分化; 2 2、刺激刺激巨核细胞增殖;巨核细胞增殖; 3 3、增加增加巨核细胞的胞浆底巨核细胞的胞浆底 物,最终形成碎片;物,最终形成碎片; 4 4、促进促进血小板的生成;血小板的生成; 5 5、释放释放功能性循环血小板。功能性循环血小板。 SCF IL-3 GM-CSF TPO TPO IL-11 EPO Flt3
34、 IL-1 SCF IL-3 GM-CSF IL-6 TPO 血小板生成素的临床应用血小板生成素的临床应用 )治疗和预防放、化疗后血小板的减少: 特异性地升高化疗后血小板计数 减轻化疗后血小板减少的程度 缩短化疗后血小板减少的天数 降低化疗患者对血小板输注的需求 )应用于造血干细胞的动员 4、白细胞介素白细胞介素-11(IL-11)-11(IL-11) 生物学功能: 1)诱导巨核细胞成热和分化,增大巨核细胞的体积 和倍体数,增加血小板产生的数量,但不影响血小板 的聚集功能。 2)能加强T细胞依赖一抗原特异的B细胞增殖 3)刺激红系与巨核细胞系的祖细胞增殖 4)增加外周血血小板和中性粒细胞的数目
35、 5)增加各种造血祖细胞的数量,促使它们进入细胞 周期 6)协同其他造血刺激因子如IL-3、IL-4、SCF、GM- CSF等促进骨髓多能造血干、组细胞增殖 颗粒型 巨核细胞 干细胞 巨核 祖细胞 原巨 核细胞 幼巨 核细胞 血小板 血小板生成 型巨核细胞 增加血小板计数增加血小板计数 维持血小板功能维持血小板功能 血小板生成过程血小板生成过程 IL-11作用机理作用机理 直接刺激巨核祖细胞增殖分化直接刺激巨核祖细胞增殖分化 诱导巨核细胞成熟分化诱导巨核细胞成熟分化 改善造血微环境改善造血微环境 促进血小板生成促进血小板生成 IL-11IL-11与特异性的受体结合而发挥作用,其受体是一种多成分
36、复合物,存在与特异性的受体结合而发挥作用,其受体是一种多成分复合物,存在 于多种细胞的细胞膜上于多种细胞的细胞膜上 预防和治疗放、化疗后血小板减少 造血干细胞移植 造血功能障碍性血小板减少症 剂量:2550g/kg/d 用药时间:化疗后624小时,皮下注射、 每曰1次,直到Pt最低点过后达 100000/mm3 Pt监测:停药后714天Pt仍可上升 治疗性用药治疗性用药 化疗病人血小板计数在50-100109/L时,皮下注射12.5g/kg /天, 连用7天,或血小板计数 100 109/L时立即停药。 化疗病人血小板计数在 20-50109/L时,皮下注射 25 g/kg /天,连 用14天
37、,或或血小板计数 100 109/L时立即停药。 预防性用药预防性用药 化疗结束后24小时给药12.5- 25g/kg /天,根据血小板计数确定给药 天数。 水钠潴留:周围水肿、严重可有胸水、 腹水、心包积液,水钠潴留可致血红蛋 白、血色素不降 心血管:心率不齐、心动过速、房颤 注射局部:红肿、疼痛 其它:乏力、皮疹、厌食、过敏 不同的细胞因子作用于不同的阶段不同的细胞因子作用于不同的阶段 比较比较 rHuTPOIL-11 作用部位作用部位 调控巨核细胞分化、成熟的全过调控巨核细胞分化、成熟的全过 程,并且促进巨核细胞形成和释程,并且促进巨核细胞形成和释 放血小板放血小板 仅作用于巨核细胞分化
38、的早期阶仅作用于巨核细胞分化的早期阶 段段 对红系和粒系对红系和粒系 的作用的作用 几乎没有影响几乎没有影响具有刺激作用具有刺激作用 表达系统表达系统 中华仓鼠卵巢细胞,中华仓鼠卵巢细胞, 不含不含 内毒素内毒素 大肠杆菌,大肠杆菌, 易含内毒素易含内毒素 起效时间起效时间1周起效,周起效,2周达高峰周达高峰一般一般3周起效周起效 半衰期半衰期40小时小时6-7小时小时 使用剂量使用剂量1ug/Kg25ug/Kg IL-11(13-23% ) 发热发热 结膜充血结膜充血 肌肉关节痛肌肉关节痛 头痛、感冒样症状头痛、感冒样症状 外周水肿外周水肿 呼吸困难呼吸困难 偶有心率失常和晕厥偶有心率失常和
39、晕厥 rHuTPO (3.86%3.86%) 发热发热 (1.3%1.3%) 头晕头晕 (1.0%1.0%) 寒战寒战 (0.6%0.6%) 乏力乏力 (0.6%0.6%) 关节痛关节痛 (0.6%0.6%) 血压升高(血压升高(0.6%0.6%) 1、Oncology (Huntingt), 2000, 14(Suppl 8): 41-47 2、中国医学科学院学报中国医学科学院学报 2004 26(4):437-41 比比 较较 探讨更好地支持化疗,以提高肿瘤治疗效果的可行性探讨更好地支持化疗,以提高肿瘤治疗效果的可行性 各种分子靶向药物将以更快的速度进入临床研究及应用各种分子靶向药物将以更快的速度进入临床研究及应用 循证化、规范化治疗时代循证化、规范化治疗时代 从分子水平认识个体化治疗的时代从分子水平认识个体化治疗的时代 将对肿瘤内科医师的知识结构和专业素质提出新的挑战将对肿瘤内科医师的知识结构
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