《药动学王丹》

1、. . 第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 2 第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 2 3 1 1、滤过又称膜孔扩散或水性扩散、滤过又称膜孔扩散或水性扩散: :极性或非极性极性或非极性小分子小分子药物药物 受流体静压或渗透压的影响易通过细胞膜的水通道的被动转受流体静压或渗透压的影响易通过细胞膜的水通道的被动转 运。运。 n肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（ 1=10 10m ），仅），仅水、尿素等小分子水、尿素等小分子水溶性物质能通过水溶性物质能通过 ，分子量，分子量100者即不能通过。者即不能通过。 n肾小球毛细血管内皮孔道

2、约肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中，除蛋白质外，血浆中 的溶质均能通过的溶质均能通过. 3 4 （二）简单扩散简单扩散又称脂溶扩散又称脂溶扩散 非极性药物分子以其所具有脂溶性溶于细胞膜的脂质层，非极性药物分子以其所具有脂溶性溶于细胞膜的脂质层， 顺浓度差通过细胞膜，又称脂性扩散。顺浓度差通过细胞膜，又称脂性扩散。 v离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在 膜的一侧，形成离子障膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象。现象。 4 5 药物的解离度和酸碱度药物的解离度和酸碱度 v 弱酸性药物在弱酸性药物在pH

3、低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，低的溶液中解离度小，容易跨膜转运， 在碱性环境中解离多，不易透过细胞膜；在碱性环境中解离多，不易透过细胞膜； v 弱碱性药物在弱碱性药物在pH低的溶液中解离度多，不易透过细胞膜低的溶液中解离度多，不易透过细胞膜, 在碱性环境中解离少，易透过细胞膜。在碱性环境中解离少，易透过细胞膜。 v 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑 内药物排至外周内药物排至外周, ,并从尿内排出？并从尿内排出？ 问问 题题 5 6 （三）三） 载体转运载体转运 1. 主动转运：指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，由浓度低的一主

4、动转运：指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，由浓度低的一 侧向浓度高的一侧转运，又称逆流转运。侧向浓度高的一侧转运，又称逆流转运。如如 5-氟脲嘧啶、甲基多氟脲嘧啶、甲基多 巴等。巴等。 特点：特点： 需要载体，需要载体，载体对药物载体对药物有特异性和选择性；有特异性和选择性； 需要消耗能量；需要消耗能量； 受载体转运药物的最大能力的限制受载体转运药物的最大能力的限制，有饱和性；有饱和性； 同一载体同时转运不同药物时同一载体同时转运不同药物时，有竞争性抑制现象；有竞争性抑制现象； 逆浓度差转运逆浓度差转运 2. 易化扩散易化扩散 在在膜蛋白膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运的帮助下物质

5、从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运 6 7 二、影响药物通过细胞膜的因素二、影响药物通过细胞膜的因素 药物的解离度和体液的酸碱度药物的解离度和体液的酸碱度 v 药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和解离性等理化特药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和解离性等理化特 性的影响。性的影响。 v 溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性。药物的跨膜转溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性。药物的跨膜转 运必须先融入生物膜的脂质双分子层结构，然后达到膜运必须先融入生物膜的脂质双分子层结构，然后达到膜 的另一侧。的另一侧。 v 化学物质具有脂与脂相融，水与脂难融的特点，因此脂化学物质具有脂与脂相融，水与脂难融的特点，因此脂 溶

6、性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨 膜转运。膜转运。 7 8 二、影响药物通过细胞膜的因素二、影响药物通过细胞膜的因素 v 解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或 非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。 9 第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 10 一、吸收（一、吸收（Absorption） v 吸收吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程是指药物从用药部位进入血循环的过程。 （一）口服一）口服 1 1、特点：

7、给药方便，大多数药物能充分吸收、特点：给药方便，大多数药物能充分吸收。 2、影响因素：、影响因素： 首过消除首过消除 口服口服药物在药物在 吸收过程中受到胃肠道吸收过程中受到胃肠道 和肝脏细胞的酶灭活代和肝脏细胞的酶灭活代 谢导致进入体循环的活谢导致进入体循环的活 性药量减少性药量减少. . 10 11 一、吸收一、吸收 药物方面药物方面 理化性质（脂溶性、分子量、极性）理化性质（脂溶性、分子量、极性） 剂型剂型 溶出度溶出度 在消化道的稳定性。在消化道的稳定性。 胃肠功能胃肠功能 蠕动功能蠕动功能 血流量血流量 其他方面其他方面 胃肠道胃肠道pHpH，药物在胃肠道相互作用。，药物在胃肠道相互

8、作用。 食物食物 肠道细菌对药物的代谢。肠道细菌对药物的代谢。 药物在胃和小肠哪个能吸收更多的药物？为什么？药物在胃和小肠哪个能吸收更多的药物？为什么？ 11 12 一、吸收一、吸收 （二）吸入（二）吸入 一些气体、挥发性或容易气化的药物经呼吸道由肺胞表面一些气体、挥发性或容易气化的药物经呼吸道由肺胞表面 吸收的给药方式。吸收的给药方式。 3-53-5m m颗粒可达细支气管，小于颗粒可达细支气管，小于2 2 m m可进入肺泡。可进入肺泡。 特点：吸收最快特点：吸收最快 （三）局部给药（三）局部给药 目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道部位产生局部作用；目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道部位产生局部作

9、用； 直肠给药可产生局部作用，多数直肠给药为了产生吸收作直肠给药可产生局部作用，多数直肠给药为了产生吸收作 用。用。 12 13 一、吸收一、吸收 （四）舌下给药（四）舌下给药 无首过消除无首过消除 虽吸收面积小，但血流丰富，吸收快。虽吸收面积小，但血流丰富，吸收快。 （五）注射给药（五）注射给药 静脉滴注、肌内注射、皮下注射；静脉滴注、肌内注射、皮下注射； 作用快；作用快； 以简单扩散和滤过吸收。以简单扩散和滤过吸收。 13 14 二、分布二、分布 (Distribution) v分布：分布： 是指药物从血是指药物从血 循环系统到达组织器循环系统到达组织器 官的过程。官的过程。 14 15

10、影响药物的分布的因素：影响药物的分布的因素： 1 1、药物与血浆蛋白结合率（、药物与血浆蛋白结合率（Protein bindingProtein binding） 可逆可逆 D+P DPD+P DP 2 2、器官血流量、器官血流量( (肝、肾、脑、肺肝、肾、脑、肺) )； 3 3、组织细胞结合、组织细胞结合 4 4、体内的酸碱度和药物解离度：、体内的酸碱度和药物解离度： 弱酸性药物：弱酸性药物：C外外 C内内 弱碱性药物：弱碱性药物：C内内 C外外 细胞内液细胞内液PH=7.0 细胞外液细胞外液PH=7.4 血浆血浆PH=7.4 15 16 影响药物的分布的因素：影响药物的分布的因素： 5 5

11、、体内屏障、体内屏障 血脑屏障血脑屏障 ：在组织学上毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁：在组织学上毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁 外被星型胶质细胞包围。由血外被星型胶质细胞包围。由血- -脑、血脑、血- -脑脊液及脑脊液脑脊液及脑脊液- -脑脑 三种屏障组成。三种屏障组成。 胎盘屏障胎盘屏障 ：指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。：指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。 血眼屏障血眼屏障 16 17 三、三、 代谢代谢 Metabolism, BiotransformationMetabolism, Biotransformation 药物的代谢又称生物转化，是指药物在体内多种药物代谢药物的代谢

12、又称生物转化，是指药物在体内多种药物代谢 酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。 代谢部位：代谢部位： 主要在主要在肝脏肝脏， 其它如胃肠、肺、皮肤、肾其它如胃肠、肺、皮肤、肾 18 Phase I 药物药物 结合结合 药物药物 无活性无活性 活性活性 或或 药物药物 亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄 氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引 入或脱去基团入或脱去基团(-OH、 -CH3、-NH2、-SH) Phase II 结合结合 结合结合 内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、 硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I 期反应代谢物结合期反

13、应代谢物结合 （三）代谢步骤和方式（三）代谢步骤和方式 19 CYP1A1/2 CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 ( (四四) )细胞色素细胞色素P450P450单氧化酶系单氧化酶系 20 l 药酶诱导药酶诱导 (Induction)(Induction)： 苯巴比妥、利福平，环境苯巴比妥、利福平，环境 污染物等污染物等 l 药酶抑制药酶抑制 (Inhibition)(Inhibition)： 西咪替丁、氯霉素等竞争代谢途径而导致药物西咪替丁、氯霉素等竞争代谢

14、途径而导致药物 代谢酶被抑制。代谢酶被抑制。 药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 无诱导无诱导 苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导 苯并芘诱导苯并芘诱导 氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松药骨松药)浓度（浓度（g/g组织）组织） 时间（小时）时间（小时） 大鼠，注射诱导剂大鼠，注射诱导剂2次次/日日 4日日 21 药物的原形或代谢产药物的原形或代谢产 物通过排泄或分泌器物通过排泄或分泌器 官排出体外的过程。官排出体外的过程。 药物排泄的主要器官：药物排泄的主要器官： 肾脏肾脏 四、四、 排泄（排泄（Excretion) Excretion) 22 Liver Gut Feces excre

15、tion Portal vein 肠肝循环肠肝循环 (Enterohepatic (Enterohepatic recycling)recycling) Bile duct 消消 化化 道道 排排 泄泄 23 药物消除动力学药物消除动力学 Elimination Kinetics 第二 章 第第 四四 节节 24 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学一级消除动力学 (First order elimination kinetics ) n = 1 dC/dt = - kC 零级消除动力学零级消除动力学 (Zero order elimin

16、ation kinetics) n = 0 dC/dt = k dC/dt = - kCn k：消除速率常数消除速率常数 (Rate constant for elimination) 血浆药物浓度血浆药物浓度 时间时间 零级零级 一级一级 零级零级 一级一级 25 低浓度低浓度 (10mg/L): 零级零级 混混 合合 速速 率率 动动 力力 学学 26 体内药物的药量体内药物的药量- -时间关系时间关系 Time course of drug concentration 第二章第二章 第第 五五 节节 27 一、单次给药一、单次给药 0 20406080100120 0 2 4 6 8 1

17、0 Time (min) Plasma aspirin concentration (mg/L) 峰浓度峰浓度 CmaxCmax 达峰时间达峰时间 Tmax 单次静脉注射单次静脉注射 单次口服单次口服 28 29 二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度 稳态血药浓度稳态血药浓度 (Steady-state concentration)(Steady-state concentration) 多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTCC: MTCCss ssMEC MEC Css-max MEC 需需4-5 half life4-5 ha

18、lf life 30 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 Important Parameters in Pharmacokinetics 第二 章 第第 六六 节节 31 消除半衰期消除半衰期（ t t1/2 1/2) ) 一般指血浆半衰期一般指血浆半衰期t t1/2 1/2，指血浆药物浓度下降 ，指血浆药物浓度下降 一半所需的时间。一半所需的时间。 31 32 药物在体内积蓄和从体内消除时程药物在体内积蓄和从体内消除时程 87.5% 94% 97% 33 体内药物总量和血浆药物浓度之比体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC 三、表观分布容积（三、表观分布容积（Volume of

19、 distribution） 设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血 液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。 数学概念，并不代表具体的生理空间。数学概念，并不代表具体的生理空间。 给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数 34 l 推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓主要分布于肌肉（包括心肌，其浓 度为血浓度为血浓30倍）和脂肪组织倍

20、）和脂肪组织 l 计算用药剂量：计算用药剂量：Vd=D/C Vd的临床应用意义的临床应用意义 血浆血浆 3 L 总体液：总体液：42 L 细胞间液细胞间液 12 L 细胞内液细胞内液 27 L 35 药物到达全身血循环内的百分率药物到达全身血循环内的百分率 2. 2. 吸收速度：吸收速度： 比较比较 Tmax Tmax l 绝对生物利用度：绝对生物利用度： F =F = 100% AUCAUC血管外 血管外 AUCAUC静注 静注 l 不同制剂不同制剂AUCAUC比较比较 F = (AUCF = (AUC受试制剂受试制剂 AUCAUC标准制剂标准制剂) ) 100% 100% 四、生物利用度（

21、四、生物利用度（ Bioavailability Bioavailability ） 1. 1. 吸收相对量吸收相对量 l 相对生物利用度：相对生物利用度： 36 hrs Plasma concentration AUC Area under curve 峰浓度（峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 曲线下面积（曲线下面积（AUC） 单位：ngh/mL 反映药物体内总量 达峰时间（达峰时间（Tmax） 给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2（1-3）hrs 37 同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin） A制药公司产品制药公司产品 B制药公司

22、生产的制药公司生产的 两批产品两批产品 38 第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 39 一、维持量一、维持量 安全有效的平均稳态血浆药物浓度或靶浓度安全有效的平均稳态血浆药物浓度或靶浓度 靶浓度靶浓度 DrugsTarget conc.Toxic conc. Acetaminophen15 mg/L300mg/L Chloroquine20 ng/mL250 ng/mL Digoxin1 ng/mL2 ng/mL Imipramine200ng/mL1 mg/L Lidocaine3 mg/L6 mg/L Nortriptyline100 ng/mL500 ng/mL Ph

23、enobarbital15 mg/L30 mg/L Phenytoin10 mg/L20 mg/L 40 某病人病情危急，需立即达到稳态浓度某病人病情危急，需立即达到稳态浓度 以控制，应如何给药以控制，应如何给药 s 其它方法其它方法 s 缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间 s 加大剂量加大剂量 41Time Plasma Drug Concentration MTC MEC s 加大剂量加大剂量 42 Time Plasma Drug Concentration MTC MEC s 缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间 43 TimeTime Log Concentration 二、负荷量二、负荷

24、量 （Loading doseLoading dose） 44 第三章第三章 药物效应动力学药物效应动力学 pharmacodynamics 45 第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用 一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应 药物作用药物作用 drug action 药理效应药理效应 pharmacological effect 特异性特异性 specificity 选择性选择性 selectivity 兴奋兴奋 excitation 抑制抑制 inhibition 46 靶点靶点 结合结合 药物药物效应效应 药理作用药理作用(action) 作用机制作用机制 (action me

25、chanism) 兴奋兴奋 exicitation 抑制抑制 inhibition 47 第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用 二、治疗效果二、治疗效果 对因治疗对因治疗 etiological treatment 对症治疗对症治疗 symptomatic treatment 48 第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用 三、不良反应三、不良反应 1. 副反应副反应 (side reaction) ：治疗剂量：治疗剂量 例例: 阿托品阿托品 2. 毒性反应毒性反应 (toxic reaction)：剂量过大或蓄积过多：剂量过大或蓄积过多 急性急性 慢性慢性 特殊毒性特殊毒性 致癌、致

26、畸、致突变致癌、致畸、致突变 3. 后遗效应后遗效应 (residual effect) 例例: 长期用皮质激素长期用皮质激素 4.停药反应停药反应 (withdrawal reaction)：反跳：反跳, 例例: 可乐定可乐定 5. 变态反应变态反应(allergic reaction) 6. 特异质反应特异质反应(idiocyncrasy) 49 致畸作用致畸作用：有些药物能影响胚胎发育，引起畸胎。妊：有些药物能影响胚胎发育，引起畸胎。妊 娠头娠头3个月用药需谨慎。个月用药需谨慎。 反应停反应停 ( (沙利度胺沙利度胺) ) 动物无致死量，动物无致死量，“无毒性无毒性”镇静剂镇静剂 195

27、7 1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应 1961 1961报告与海豹肢畸胎有关（妊娠报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-64-6周周100 mg100 mg即致），即致），59-59- 6262发生发生1000010000余例余例 50 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 一、量一、量-效关系效关系 剂量剂量-效应关系效应关系 （dose-effect relationship 量效曲线（量效曲线（dose-response curve） 量反应量反应 (graded response) 质反应质反应 (quantal response) 0

28、 29 58 0 3 6 9 121518212427303336394245485154576063666972757881848790 0 17 34 0142842 E(%) 100 50 EC50 0 1020 30 Emax E(%) 100 50 0logC 0.111030 pD2 51 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 二、量效曲线中的特定位点：二、量效曲线中的特定位点： 最小有效量（最小有效量（minimal effective dose） 最大效应（最大效应（maximal effect, Emax） 半最大效应浓度（半最大效应浓度（concentrati

29、on for 50% of maximal effect, EC50） 效价强度（效价强度（potency） 效能效能 (efficacy) 0 17 34 07142128354249 E(%) 100 50 0 logC Emax = efficacy potency 50%Emax logEC50 slope cmin 52 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 A A、B B、C C、D D四种药物的效能与效价比较四种药物的效能与效价比较 三、效价强度和效能的比较三、效价强度和效能的比较 53 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 四、四、剂量概念剂量概念

30、剂量剂量 最小中毒量最小中毒量 最小致死量最小致死量 最小有效量最小有效量 无效量无效量常用治疗量常用治疗量中毒量中毒量致死量致死量 极量极量 54 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 五、药物的安全性评价五、药物的安全性评价 半数有效量（半数有效量（median effective dose, ED50） 半数致死量（半数致死量（median lethal dose, LD50） 55 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 五、药物的安全性评价五、药物的安全性评价 治疗指数治疗指数 （therapeutic index）：）： TI=LD50/ED50 56 药

31、物作用机制药物作用机制 v改变理化条件。改变理化条件。 v影响细胞物质代谢。影响细胞物质代谢。 v影响生理物质转运、递质释放、激素分泌。影响生理物质转运、递质释放、激素分泌。 v改变酶的活性。改变酶的活性。 v影响细胞膜离子通透。影响细胞膜离子通透。 v影响核酸代谢。影响核酸代谢。 v影响免疫功能。影响免疫功能。 v非特异性作用。非特异性作用。 v作用于受体。作用于受体。 57 第三节第三节 药物与受体药物与受体 一、受体研究的由来一、受体研究的由来 受体（受体（receptorreceptor） 配体（配体（ligandligand） 58 第三节第三节 药物与受体药物与受体 二、受体的概念

32、和特性二、受体的概念和特性 特异性（特异性（specificity） 灵敏性（灵敏性（sensitivity） 饱和性（饱和性（saturability） 可逆性（可逆性（reversibility） 多样性（多样性（multiple-variation） 59 0 50 100 -10.5 -10 -9.5 -9 -8.5 -8 -7.5 -7 -6.5 -6 -5.5 -5 -4.5 Isoprenaline(log mol/L) % Maximal increase in beating rate 三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用 亲和力亲和力(affinity)(affinity)：K KD D 亲和力指数：亲和力指数： pDpD2 2 pD pD2 2 = -logK = -logKD D Iso Iso+Pro -8.3 EC50,KD, 5 10-9 pD2=8.3 第三节第三节 药物与受体药物与受体 60 第三节第三节 药物与受体药物与受体 三、受体与药物的相互作用三、受体与药物