药物化学-5消化系统药物完整版

1、 根据临床治疗目的，消化系统药物可分为：根据临床治疗目的，消化系统药物可分为： 抗溃疡药抗溃疡药 止吐药和催吐药止吐药和催吐药 促动力药促动力药 肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物 第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药 (Anti-ulcer Agents) 发病原因：发病原因： 1、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处， 是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。 2、发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃、发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃 粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。 溃疡溃疡 非溃非溃

2、 疡疡 三联疗法三联疗法 抗生素抗生素 制酸剂制酸剂 粘膜保护剂粘膜保护剂 胃壁细胞分泌胃酸的过程：胃壁细胞分泌胃酸的过程： HCl H+ K+ Cl- K+ Ca+ cAMP Ca+ Ach His G 顶端膜（腔面膜） 药物 作用部位 胃酸 分泌过程 第一步 第二步 第三步奥美拉唑 H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物 底边膜 Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵 s s 根据胃酸分泌机制：根据胃酸分泌机制： 1、抗胆碱能药、抗胆碱能药 2、 H2-受体拮抗剂受体拮抗剂 3、抗胃泌素药、抗胃泌素药 4、质子泵抑制剂、质子泵抑制剂 5、中和过量胃酸的抗酸药、中和过量胃酸的抗酸药 H2

3、-受体拮抗剂受体拮抗剂 一、药物发展一、药物发展 N HN NH2 N HN H NNH2 NH2 N HN H N H N S N HN H N H N S S N HN H N H N N S CN * 法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁 NH S CH3 CH3 N O NH CH3 NO2 雷尼替丁雷尼替丁 呋喃类呋喃类 噻唑类噻唑类 N S N S S NH2 NH2 O O N H2N NH2 CH3 N S NNH S CH3 NH NO2 CH3 H2-受体拮抗剂受体拮抗剂 咪唑类（第一代）：咪唑类（第一代）： 呋喃类（第二代）呋喃类（第二代） ： 噻唑类（第三代）噻唑类（第三

4、代） ： 西咪替丁西咪替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁 NH NH N H N S N CN CH3 N S NNH S CH3 NH NO2 CH3 二、构效关系：二、构效关系： 1 2 3 NH S CH3 CH3 N O NH CH3 NO2 N S N S S NH2 NH2 O O N H2N NH2 碱性芳杂环或碱性芳杂环或 碱性基团取代碱性基团取代 的芳杂环的芳杂环 中间为易绕曲中间为易绕曲 的四原子链的四原子链 平面的平面的 “脒脲基脒脲基 团团” 三、代表药物：三、代表药物： 西咪替丁西咪替丁 Cimetidine 第一个上市的第一个上市的H2-受体

5、拮抗剂，一问世受体拮抗剂，一问世 很快就成为治疗溃疡病的很快就成为治疗溃疡病的首选药物首选药物。 NH NH N H N S N CN 性质性质 ： 1. 呈弱碱性，稀矿酸中溶解；呈弱碱性，稀矿酸中溶解； 2. 氰基在盐酸中水解生成胍；氰基在盐酸中水解生成胍； 3.Cu2+结合生成兰灰色沉淀；结合生成兰灰色沉淀； 4.经灼热，放出经灼热，放出HS气体，使醋酸铅试纸显黑色。气体，使醋酸铅试纸显黑色。 副作用：副作用： 与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺 发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时 影响其它药物

6、的代谢。影响其它药物的代谢。 NH NH N H N S N CN 合成：合成： H3CO OO SOCl2 H3CO OO Cl H3CO OHO Cl HCONH2 H2O O O Cl HN C H O H3CCOOC2H5 HN N H3CCH2OH HN N H2O HSCH2CH2NH2 H3C H2 C HN N SCH2CH2NH2 CH3SH2 H3CSC N SCH3 CN H3C H2 C HN N SCH2CH2NHC N SCH3 CN CH3NH2 CH3SH2 H3C H2 C HN N SCH2CH2NHC N NHCH 3 CN 雷尼替丁雷尼替丁 Raniti

7、dine NH S CH3 CH3 N O NH CH3 NO2 1 2 5 1 2 1 2 N1 结构特点：结构特点： 呋喃环代替了咪唑环呋喃环代替了咪唑环 第二个上市的第二个上市的H2-受体拮抗剂受体拮抗剂 优点：优点： 1.高效，速效，长效。高效，速效，长效。 2.副作用小，无抗雄性激素作用。副作用小，无抗雄性激素作用。 理化性质：理化性质： 本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润 的醋酸铅试纸显黑色。的醋酸铅试纸显黑色。 H+K+-ATP酶酶分布胃壁细胞表层，具有排出分布胃壁细胞表层，具有排出 氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为氢离子、氯离子、

8、重吸收钾离子的作用。表现为 向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不 断循环进行，因此断循环进行，因此H+K+-ATP酶又称为质子泵。酶又称为质子泵。 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受受 体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的 最后共同通道的最后共同通道的H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分酶，与兴奋胃酸分 泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的 消化性溃疡。消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用并且作用最强、选择性

9、高，副作用 小。小。 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 一、药物发展一、药物发展 NNH2 S N S N H N N S N H N CH3 CH3 COOCH3 N H N O S N O O CH3 O CH3 CH3 O S N N H N O CH31 3 5 1 2 二、代表药物二、代表药物： 奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole 结构特点：结构特点：苯并咪唑 苯并咪唑 吡啶环吡啶环 亚磺酰基，亚磺酰基，S有旋光性有旋光性 理化性质：理化性质： 1.弱碱性弱碱性 2.弱酸性弱酸性 3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。水溶液不稳定，对强酸不稳定。 作用机制：作用机制： 奥美拉唑奥美拉唑 H+

10、螺环中间体螺环中间体 次磺酸次磺酸 次磺酰胺次磺酰胺 HS E 次磺酰胺次磺酰胺S S E 螺环中间体螺环中间体 次磺酸次磺酸 次磺酰胺次磺酰胺S S E 螺环中间体螺环中间体 次磺酸次磺酸 次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E 螺环中间体螺环中间体 次磺酸次磺酸 HS E 次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E 螺环中间体螺环中间体 次磺酸次磺酸 H+ HS E 次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E 螺环中间体螺环中间体 次磺酸次磺酸 结构改造：结构改造： F CH3 O S N N H N O CH3 F F 兰索拉唑兰索拉唑 1. O CH3 CH3 O S N N H

11、N O CH3 F H F 泮托拉唑泮托拉唑 2. 均为不均为不 可逆质可逆质 子泵抑子泵抑 制剂，制剂， 该类药该类药 物不易物不易 长期连长期连 续使用。续使用。 3. Why 可逆的质子泵抑制剂的研发：可逆的质子泵抑制剂的研发： NH2 O N N CH3 SCH32651 O CH3 CH3 NH N CH3 O SK&F96067 已发现一些化合物与已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾酶上的钾 离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。 由于该类化合物与酶的结合不同由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole 类的二硫键结合，对酸的抑制作

12、用可逆，称类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称 为可逆的质子泵抑制剂。为可逆的质子泵抑制剂。 第二节第二节 止吐药止吐药 (antiemetic) 抗组胺受体止吐药抗组胺受体止吐药 抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药 抗多巴胺受体止吐药抗多巴胺受体止吐药 5HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 副作用较大副作用较大 一、药物发展一、药物发展 N H HONH2 昂丹司琼昂丹司琼 格拉司琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼 止吐药止吐药 Cl H2NO N H O N 西沙必利西沙必利 氯波必利氯波必利 达佐必利达佐必利 促动力药促动力药 昂丹司琼昂丹司琼 代表药物代表药物 命名命名 结构特点结构特点:

13、N O N N 1 2 4 5 9 1 3-位手性碳位手性碳 合成路线合成路线 Br NH2 OO Br N H O N H O N H O N CH3I N H O N I NHN N O N N HCl H2O N O N N HCl2H2O 合成路线合成路线 Br NH2 OO Br N H O N H O N H O N CH3I N H O N I NHN N O N N HCl H2O N O N N HCl2H2O Mannich反应（氨甲基化反应）反应（氨甲基化反应） 具有活泼具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活 泼泼H

14、被氨甲基取代的反应，叫被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物反应。生成的反应产物 称为称为Mannich碱。碱。 RCH3 O HNR2 HCOH RC H2 O H2 C N R R Mannich反应在有机合成中的用途反应在有机合成中的用途 1、合成氨甲基化产物、合成氨甲基化产物 2、Mannich碱可作为中间体，合成用一般方法难合成碱可作为中间体，合成用一般方法难合成 的化合物。的化合物。 （1）消除反应）消除反应烯酮烯酮 Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。 RC H2 O H2 C N R R RC H O CH2 （2）消

15、除加成反应）消除加成反应 碳上导入其它结构碳上导入其它结构 烯酮与活泼亚甲基化合物进行烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成。加成。 （3）氢解反应）氢解反应比原有反应物多一个碳的产物比原有反应物多一个碳的产物 RC H2 O H2 C N R R RC H2 O CH3 H2 / Ni （4）置换反应）置换反应可被强的亲核试剂置换可被强的亲核试剂置换 RC H2 O H2 C N R R RC H2 O H2 C NaCN CN RC H2 O H2 C COOH 其它止吐药其它止吐药 n盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多 命名命名 HO N HCl 1 n合成合成 ClBr HN NCl Cl

16、MgO N H2O HO N HCl HO N HCl Mg O 1 2 n合成合成 ClBr HN NCl ClMgO N H2O HO N HCl Mg O 1 2 HO N HCl 格氏反应格氏反应 RCl Mg RMgCl 1、格氏试剂、格氏试剂有机卤代烃与金属有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成在无水乙醚中可生成 有机镁化合物。有机镁化合物。 3、格氏反应机理、格氏反应机理 2、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反应。、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反应。 RMgX C R R O C R R ROMgX H C R R ROH Mg OH X 格氏反应的应用格氏反

17、应的应用 （1）甲醛）甲醛伯醇伯醇 （2）醛或甲酸酯）醛或甲酸酯仲醇仲醇 （3）酮或酯）酮或酯叔醇叔醇 马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪 S N N N S OH OH O O 2 S N Cl N 第三节第三节 促动力药促动力药 (prokinetics) 早期：甲氧氯普胺（多巴胺早期：甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）受体拮抗剂） 多潘立酮（外周多巴胺多潘立酮（外周多巴胺D2受体拮抗剂）受体拮抗剂） 发展：比利类，如西沙比利发展：比利类，如西沙比利 Cl H2NO N H O N 甲氧氯普胺甲氧氯普胺 1 2 4 5 1 命名命名 性质：性质： （1）显色反应）显色反应 （2）重氮化偶合反应）重氮化偶合反应 代表药物代表药物 n多潘立酮（又名吗丁啉）多潘立酮（又名吗丁啉） （1）对胃肠道多巴胺）对胃肠道多巴胺D2选择性高；选择性高； （2）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外 系系 副反应；副反应； 缺点缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等