药物性肝损伤的防治

1、药物性肝损伤药物性肝损伤的防治的防治药物性肝损伤药物性肝损伤 (DILI) (DILI)DILIDILI：可以定义为一种通过：可以定义为一种通过药物药物或者或者草药草药导致导致肝功异常肝功异常或或肝功能障碍肝功能障碍与与其他竞争因素合理排除其他竞争因素合理排除引起的肝损伤。引起的肝损伤。 发生多于给药后发生多于给药后5-905-90天，少数延迟（天，少数延迟（11年）。年）。临床诊断基于病史、可疑用药、除外其他肝病。临床诊断基于病史、可疑用药、除外其他肝病。发生率：发生率：1-10/100,000,1-10/100,000,占急性肝衰竭（占急性肝衰竭（ALFALF）的）的10-30%10-30

2、%，死亡率死亡率1%-10%1%-10%。药物主要通过两种机制来造成肝损伤： 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用 机体对药物的特异质反应机体对药物的特异质反应 药物在肝内的代谢药物在肝内的代谢 药物药物脂溶性脂溶性 水溶性水溶性第一相反应第一相反应 P450，氧化、还原、水解，氧化、还原、水解 加入加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物水溶性化合物第二相反应第二相反应（结合反应）（结合反应）（氧化反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺甘氨

3、酸、谷氨酰胺高水溶性化合物高水溶性化合物胆汁排泄胆汁排泄原形原形肾脏排泄肾脏排泄原形原形分子量分子量300三相三相转运蛋白转运蛋白药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用药物经细胞色素P450代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)等结台而解毒并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨

4、酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，在动物身上可以复制出来。 机体对药物的特异质反应机体对药物的特异质反应包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝

5、细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代谢能力降低，使药物原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实验动物模型上也常无法复制出来。 药物性肝损伤的分类 （国际共识会议意见，1990）肝损伤：肝损伤：ALT2ALT2ULNULN； 或或ASTAST、ALPALP、TBTB联合升高，其中至少一项联合升高，其中至少一项22ULNULN药物性肝损伤的诊断 缺乏特异的临床征象或检测方法。 诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史；

6、 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。( (诊断标准诊断标准) )符合以上诊断标准的，或前符合以上诊断标准的，或前3 3项中有项中有2 2项符合，加上第项，项符合，加上第项，均可确诊为药物性肝损伤。均可确诊为药物性肝损伤。HC:8HC:8天内下降天内下降5050( (高度提示高度提示) 30) 30天天内下降内下降5050( (提示提示) )CS/MIXED:180CS/MIXED:180天内下降天内下降5050 ( (提示提示) )肝细胞性（）肝损伤，胆汁淤积性（）肝损伤，混合性（）肝损伤 排除标准排除标准) )。如果具备第项，且具备两项中的任何如果具备第项，且具备两项中的任何1

7、1项，项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。药物性肝损伤可能药物性肝损伤可能职业或职业或环境毒环境毒物物NASH非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎病因治疗： 消除各种致肝损害的原因对症治疗： 降酶、退黄、消除其他症状保护肝功能：保护肝细胞、消除炎症损害替代肝功能：促进肝细胞生长、协助解毒功能的药物 人工肝替代疗法综合治疗： 上述疗法营养支持肝脏移植： 原位肝移植、活体肝移植肝损害的基本治疗策略 1.仔细询问药物过敏史； 2.选择性用药； 3.药物配伍艺术； 4.减少同时使用的药物的种类；

8、 5.必要时应用保肝药。 能够预防吗？如何预防？1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；3.器官移植后使用抗排异药物；4.长期使用降糖药；5.长期使用治疗甲亢的药物;6.有基础肝脏病史的患者抗菌药？镇静安眠药？解热镇痛药？预防性使用“保肝”药的几个特殊情况常见保肝药物及其作用机制有肝脏疾病者更容易发生药物性肝病：药物吸收、分布、代谢、排泄均异常中晚期肝病患者功能肝细胞减少重型肝炎患者肝细胞所剩无几致肝病因子影响药酶活性 酒精、自身免疫、病毒一个不被重视的问题肝病基础肝脏细胞色素P450-3A4 可的松 阿霉素 雌二醇 吗叮晽 长春新碱 阿普唑伦 芬太尼

9、 洛伐他汀 阿司咪唑 卡马西平 克拉红霉素 环孢霉素 环磷酰胺 .感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加抑制HBV感染对人肝细胞色素P450 3A4酶活性影响的临床意义天晴甘美的作用机制甘草酸可以抑制TNF-a诱导的炎症反应TNF-aTNF-aExp Biol Med (Maywood). 2007 Feb;232(2):235-45甘美有效抑制磷脂酶A2mRNA的表达PLA2PLA2甘草酸显著减少肝脏炎症介质的合成Ref：18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。茹仁萍等。药物研究，2001，10（9）：29LTB4 LTC4LTB4 LTC4甘草酸制剂是学术界高度

10、认可的保肝药物非酒精性脂肪性肝病诊疗指南非酒精性脂肪性肝病诊疗指南H2O. Mg.-HOHH3CCH3CH3HCH3CH3HCH3OCHOOHHOHOHHCOHHHCOHHHOHOHHO2O24O2H通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向异构 体（ 体甘草酸）镁盐，两种 保肝成分的全新组合肝脏靶向性更高，作用更快快速抗炎，恢复肝功能更有效地防治各类肝损伤安全性更高甘草酸家族最新一代天晴甘美异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）期临床研究总结研究方案p研究目的p 通过与阳性药硫普罗宁注射液对照，初步探索异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤的安全、有效剂量和疗程。p研究设计p

11、 采用多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药平行对照设计。p病例选择p 入选标准（1）年龄1870岁，性别不限；（2）DDW诊断标准评分6；（3）血清ALT、AST、TBiL、ALP 四项指标中一项或一项以上2 ULN，但TBiL3 ULN；（4）肝功能评分异常持续时间不超过3个月；（5）病人能理解并签署了知情同意书；天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色甘美在降低药物性肝损害患者ALT、AST速度明显优于硫普罗宁（治疗一周后和基线的差值）（P0.05）U/LU/L天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色 mol/L甘美在降低药物性肝损害患者TBIL速度明显优于硫普罗宁（治疗一周后和基线的差值）（P0.05

12、）ALT、AST下降中位数甘美组显著高于硫普罗宁组（治疗四周）（P0.05）天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色U/LU/L 天晴甘美治疗药物性肝炎总有效率100%治疗四周后（P0.05）二期临床小结p甘美较对照组硫普罗宁更迅速的降低患者的肝功能主要指标：ALT、AST和TBILp治疗四周时，甘美下降肝功能的幅度更优于硫普罗宁p甘美治疗四周时总有效率达100%甘美5天肝功能复常率高于GSH中国校医2009 年6 月第23 卷第3 期N=50P0.05甘美各项指标疗效均优于GSH治疗两周下降幅度的比例（P0.05）中国社区医师 2010 年第13 期，45-46N=74总结 天晴甘美（体甘草酸）肝脏靶向性强肾脏分布低，抗炎作用更强，不良反应更低 临床实验证明，天晴甘美治疗药物性肝病改善肝功能的速度、幅度和有效率均优于硫普罗宁/还原性谷胱甘肽 针对于临床出现的肝损伤，可用天晴甘美注射液作为首选治疗药物天晴甘美简要处方资料天晴甘美简要处方资料通通 用用 名：异甘草酸镁注射液名：异甘草酸镁注射液适适 应应