胶囊研制平台

1、软胶囊研制平台 （ 从配方设计到产品中试 ）、难溶于水的药物1在胃液和肠液中不溶解2药物溶出率低3药物在胃肠道的吸收不恒定4药物的生物利用度差5药物口服后疗效不明显、软胶囊的优点八、1适用于水不溶性药物的给药2药物的均匀性优于硬胶囊和片剂3改善易于氧化的药物的稳定性4 掩盖不良气味5 减少药物的刺激性6 易于将药物加工成不同的剂量浓度7 便于服用8 易 于 药 物 吸 收， 从 而 提 高 药 物 的 生 物 利 用 度9 可 使 用 不 同 的 颜 色， 使 产 品 易 于 鉴 别10 产 品 的 多 样 化：A 一 般 口 服 软 胶 囊B 肠 溶 软 胶 囊C 缓 释 软 胶 囊D 眼

2、用 软 胶 囊E 直 肠 用 软 胶 囊 栓 剂 （黏 度 低， 药 物 易 于 并 利 于 吸 收）F 阴 道 用 软 胶 囊G 咀 嚼 软 胶 囊（适 用 于 老 人 和 儿 童， 并 用 于 水 溶 性 药 物 给 药）H 化 妆 品三、通 过 软 胶 囊 提 高 生 物 利 用 度 的 例 子1 氢 氯 塞 嗪， 异 维 A 酸， 辉 黄 霉 素 等 溶 解 在 脂 肪 酸 单 或 二 甘 油 酯 中， 其 生 物 利 用 度 明 显 增 加。2 布 洛 酚 制 成 软 胶 囊 后， 与 片 剂 比 较 Cmax 增 加 及 tmax 缩 短， 生 物 利 用 度 增 加。3 环 包

3、菌 素 作 成 软 胶 囊 后， 药 物 的 血 浓 度 可 达 到 治 疗 水 平， 而 片 剂 则 不 能。4 降 血 糖 药 格 列 吡 嗪 制 成 软 胶 囊 后，其 生 物 利 用 度 大 大 高 于 其 片 剂。四、软 胶 囊 的 市 场 潜 力1 初 部 计 算 大 约 至 少 有 83 种 年 销 售 额 超 过 1 亿 美 元 的 水 难 溶 性 药 物， 其 总 销 售 额 约 为 450 亿 美 元。2 在 83 种 药 物 中， 有 26 个 品 种 最 适 合 于 制 成 软 胶 囊。 这 26 个 品 种 制 成 软 胶 囊 后， 其 销 售 额 将 达 到 80

4、亿 美 元。五、具 有 制 成 软 胶 囊 潜 力 的 药 物1 抗 组 胺 药：氯 码 斯 丁， 氯 苯 那 敏， 右 氯 苯 那 敏， 阿 司 米 唑，氯 雷他定2 减 冲 血 剂： 右 美 沙 酚， 伪 麻 黄 减3 解 热 镇 痛 药：布 洛 酚，扑 尔 息 痛， 酮 洛 酚， 奈 普 生，4 抗 抑 郁 药：氟 西 丁， Buspirone (Buspar)5 止 吐， 抗 晕 药： Compazine, 氯 丙 嗪， 奋 乃 静6 食 欲 抑 制 药：芬 特 明， 马 吲 哚7 多 巴 胺 拮 抗 药： 溴 隐 停， 阿 扑 吗 啡， 司 来 吉 兰， 阿 米 替 林8 心 血 管

5、 系 统 药 物：硝 酸 甘 油， ACE 抑 制 剂， 钙 拮 抗 剂， b 受 体 断剂9 肽 类， 蛋 白 质 和 生 物 制 剂： 环 包 菌 素， 夷 岛 素， 降 钙 素 等10 镇 静 药： 巴 比 托 类， 安 定 类11 激 素 药 物： 睾 丸 酮， 雌 二 醇， 孕 酮12 抗 癌 药： 紫 杉 醇13 中 药 提 取 物 口服药物剂型设计1药物和辅料的理化性质2药物的药动学和药效学3生产的可能性4价格的可接受性5易于注nrt册6处方、八前研究文献检所1 有关药典2 Physican s Desk Reference3 Martindale4 Merck Index5 F

6、lorey6 Vidal7 Patent evaluation 软 胶 囊 填 冲 液 (药 液) 的 类 型1 药 物 与 水 不 相 溶 的 植 物 油， 脂 肪 酸， 及 脂 肪 酸 甘 油 酯 等 制 澄明溶液2 药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非立子表 活性剂制成澄明液体3 药 物 与 植 物 油 或 植 物 油 加 非 离 子 表 面 活 性 剂 或 聚 乙 二 400 加 表 面 活 性 剂 制 成 混 悬 剂， 但 药 物 的 粒 度 应 小 于 80 目软 胶 囊 配 方 设 计 时 的 关 键 参 数1 最大载药量2 药液的分散性3 药液中的油质的性质和用量4 表面

7、活性剂的性质5 药物的释放速率 分析方法的建立1 UV ：只 适 用 于 药 物 的 水 溶 液 和 溶 出 速 率 的 测定。2 HPLC ：观 查 药 物 在 水， 弱 酸， 弱 硷， 缓 冲 液， 乙 醇， 甲 醇， 乙 晴， 异 丙 醇， 氯 仿 及 其 它 有 机 溶 媒 中 的 溶 解 度， 并 以 此 作 为 药 物 提 取 溶 媒 和 配 备 流 动 相 的 依 据。实例阿 维 菌 素 的 HPLC 方 法 的 建 立阿 维 菌 素 的 溶 解 度：水： 10 mg/l丙 酮： 100mg/ml正 丁 醇： 10 mg/ml氯 仿 : 25 mg/ml环 己 烷： 6 mg/m

8、l乙 醇： 20 mg/ml异 丙 醇: 70 mg/ml甲 醇： 19.5 mg/ml甲 苯： 350 mg/ml 药 液 配 方： 1 阿 维 菌 素 10 苯 甲 醇 89 豆 油 HPLC 方 法： C18 柱， 4。 6 x 250 mm, 5 micron 检 测 波 长： 246nm 柱 温： 30 度 流 速： 1.5ml/min 进 样 容 积： 20 微 升 流 动 相： 50:50 (乙 腈 : 水) 保留时间： 阿维菌素B1a - 10.5 min问题：如何建立阿维菌素 的 提 取 方 法？药物的物理特性1 药物的溶解度?在植物油中的溶解度?在矿物油中的溶解度?在中链甘

9、油三酯中的溶解度?在聚乙二醇(PEG 400600) 中 的 溶 解 度?在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度?在0。1 NHCl(pH 12)和缓冲 液 (pH 4.5, 5.5, 6.5阿维菌素 B1b - 13.5 min和 7.5) 中 的 溶 解 度? 在 助 溶 剂 中 的 溶 解 度 测 定 药 物 溶 解 度 的 温 度： ?4 度所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据? 37 度 所 得 到 的 数 据 是 药 物 在 体 内 溶 解 吸 收 的 依 据? 室 温 （ 20 25 度） 分 析 测 定 的 依 据2药物的多晶型3粒度分布4梳松密度和压紧密度5溶点八、6晶型7分配系

10、数8解离常数(pKa)9潮解性10 挥 发 性化学特性1药物的鉴另【J:?红夕卜；？紫外；？ TLC ; ?热分析（DSC）;?折光系数2 含 量 测 定（UV 和 HPLC）3 异 构 体 测 定4 杂 质 分 析 破 坏 性 实 验 （固 态 和 液 态）1 温 度2 酸 （ HCL ）3 碱 （ NaOH ）4 光 （UV）5 湿 度6 氧 （H2O2）药 物 的 生 物 药 剂 学 和 毒 理 学 数 据1 目 前 市 场 上 常 用 的 剂 型2 药 动 学 参 数3 LD50 和 ED504 预 想 剂 量软 胶 囊 油 质 药 液 的 成 分 组 成1 脂 溶 性 药 物2 油

11、类 （植 物 油 或 脂 肪 酸）3 助 溶 剂4 表 面 活 性 剂5 抗 氧 化 剂6 防 腐 剂 溶解度实验1 常 规 法将 过 量 的 药 物 粉 末 加 到 含 有 250 毫 升 溶 液 的 500 毫 升 的 烧 瓶 中， 于 37 度 下连 续 搅 拌 或 震 摇， 每 隔 一 定 时 间 吸 取 2 毫 升 溶 液 ， 过 滤 后，必 要 时 适 当 稀 释， 然 后 进 行 含 量 测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而 油 或 有 机 溶 剂 则 用 HPLC。每 次 取 样 后， 向 烧 瓶 中 加 入 等 量 的 相 同 温 度 的 溶 剂 使 溶 液 的 体 积

12、 不 变。2 减 化 常 规 法将 过 量 的 药 物 粉 末 加 到 含 有 5 毫 升 油 或 混 合 液 的 试 管 中， 于 室 温 下 连 续 震 摇 24 至 48 小 时， 然 后 离 心， 并 将 上 清 液 过 滤 进 行 含 量 测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而 油 或 有 机 溶 剂 则 用 HPLC。3 加 速 法将 过 量 的 药 物 粉 末 加 到 含 有 10 毫 升 溶 液 的 容 器中，缓 慢 加 热 容 器， 直 到 药 物 全 部 或 大 部 分 溶 解 时， 停 止 加 热。 并 使 溶 液 缓 慢 降温， 待 液体降到所需要的温度时，小心吸取

13、上清 液，过 滤后，必要时适当稀释， 然 后 进 行 含 量 测定。水溶液用紫外 法， 而 油或有机溶剂则用HPLC。4 制 备饱和溶液的旋转装置软胶囊中药物溶媒的选择1 常 用与水不相溶的油类精炼的植物 油 , 包 扩 分 馏 的 可可 油 (Migylol812和813) 和 纯 化的花生油中级脂肪酸 甘 油 酯； 脂 肪 酸；矿物油2 与 水互溶 的 溶 媒：聚乙二醇(PEG 200 - 600); 丙 二醇(PG)；乙醇(99.5%)； 甘 油；非离子表面活性剂注 意 事 项：1 通 常 药 物 可 能 吸 水， 往 往 会 引 起 软 胶 囊 壳 中 水 分 发 生 变 化， 若 药

14、 物 是 亲 水 性 的， 应 使 药 物 保 持 5 的 水。2 药 液 中 含 水 分 超 过 20 或 含 低 分 子 量 与 水 互 相 混 溶 的 溶 剂 如 丙 二 醇， 甘 油， 乙 醇， 丙 酮， 胺， 酸 及 酯 类 等， 均 能 使 软 胶 囊 软 化 或 溶 解， 因 此 药 液 若 含 有 大 量 的 以 上 溶 剂， 则 不 宜 制 成 软 胶 囊。3 药 物 溶 液 的 pH 应 控 制 在 2。5 7。5 之 间， 否 则 软 胶 囊 在 储 存 期 间 可 因 明 胶 的 酸 水 解 而 泄 漏。 强 硷 性 可 使 明 胶 变 性 而 影 响 软 胶 囊 的

15、崩 解。4 软 胶 囊 的 原 料 明 胶 中 铁 含 量 不 能 超 过 0.0015， 以 免 对 铁 敏 感 的 药 物 产 生 变 质。5 在 使 用 PEG 作 为 药 物 溶 媒 时， 由 于 PEG 吸 收 软 胶 囊 壳 中 的 水 分 而 使 软 胶 囊 变 硬。 但 在 PEG 溶 液 中 加 入 5 10 的 甘 油 或 丙 二 醇可 使 PEG 对 胶 壳 的 吸 水 作 用 得 到 改 善。在 制 备 硝 苯 地 平 软 胶 囊 时，若 只 用 PEG 400 为 溶 媒。 软 胶 囊 壳 在 储 存 时 会 缩 水 而 塑 化， 很 难 崩 解。 若 加 如 少 量

16、 的 甘 油 或 丙 二 醇， 则 胶 壳 的 塑 化 得 到 改 善， 其 崩 解 时 间 符 合 要 求。6 难 溶 于 水 的 药 物 用 油 溶解 后， 加 入 表 面 活 性 剂 制 成 软 胶 囊。 其 中 的 药 物 是 以 分 子 状 态 溶 于 油 中， 在 体内油相因表面活 性 剂的作 用， 自 发 行 成 乳 剂， 经 淋 巴 进 入 血 液， 不 受 首 过 效 应 的 影 响，因而 产 生 较 高 的 生 物 利 用 度。吐 温 80 等 含 聚 氧 乙 烯 的 表 面 活 性 剂， 有溶解红细胞膜产 生 溶血作 用 的 缺 点，因 此 应 控 制 其 浓 度。或 用

17、 安全的聚甘油酯或 蔗 糖酯等 表 面 活 性 剂。7 药 物 可 作 成 混 悬 液 后 作 成 软 胶 囊，但 药 物 粉 末 至 少 过 80 目 筛。 混 悬 液 的 分 散 介 质 常 用 植 物 油 或 PEG 400，还 应 加 入 助 悬 剂。常用的植物油1分馏的可可油 (Migylol 812 和 813)2纯化的花生油3大豆油4玉米油5向日葵子油6橄榄油7棕榈油8菜子油9芝麻油10 棉 子 油11 蓖 麻 油12 薄 荷 油 油的选择主要取决于药物在油中的溶解度 大 豆 油 是 常 选 用 的 长 链 脂 肪 酸 三 甘 油 酯 的 油， 而 常 用 的 Migylol 8

18、12 则 是 中 链脂 肪 酸 三 甘 油 酯 的 油。 若 将 长 链 和 中 链 脂 肪 酸 三 甘 油 酯 的 油 合 用， 有 时 能 达 到 很 好 的 效 果。花 生 油 在 10 度 左 右 呈 现 絮 状，然 后 凝 固 成 膏 状。因 此，在 选 则 花 生 油 作 为 溶 剂 时， 应 考 虑 这 一 因 素。常 用 的 合 成 油：中 长 链 的 甘 油 三 酯 或 甘 油 二 酯，常 用 的 为 癸 酸 和 辛 酸 的 甘 油 三 酯常用的脂肪 酸：1油酸2亚油酸3亚麻酸4硬酯酸（ 18 碳）5月桂酸（ 12 碳）6棕榈酸（ 16 碳）7 癸酸8 辛 酸常 用 的 脂

19、肪 酸 首 选 油 酸。 共溶剂2柠檬酸三乙酯3三油酸甘油酯4油酸乙酯5辛酸乙酯6苯甲醇7N，N二甲基乙酰8N甲基吡咯烷酮9N羟乙基吡咯烷酮10聚乙烯吡咯烷酮11聚乙二醇200 60012二甲基异山梨醇13羟丙甲基纤维素14甘油15丙二醇16乙醇胺17 Transcutol (Diethyl glycol monoethyl ether)常 用 的 助 溶 剂 为甘 油 三 乙 酸 酯， PEG 400，乙 醇，二 甲 基 异 山 梨 醇， 甘 油 和 丙 二 醇。常 用 量 为 5 到 25。实 验 设 计 溶 解 度 筛 选 时： 25， 10， 5， 1表面活性剂为 了 增 加 药 物

20、油 溶 液 在 胃 肠 液 中 分 散 性， 常 常 加 入 一 些 表 面 活 性 剂。具 有 低 HLB 值 的 表 面 活 性 剂 是 亲 酯 的， 在 油 中 溶 解 度 大。 而 HLB 值 高 的 表 面 活 性 剂 是 亲 水 的， 其 在 水 溶 液 中 的 溶 解 度 大。表 面 活 性 剂 能 使 油 类 生 成 微 乳。HLB 13: 消泡剂HLB 36:W/0型乳化剂HLB 79：润 湿 剂HLB 8 18:0/W 乳 化 剂HLB 15 18: 增 溶 剂亲 水 性 表 面 活 性 剂: HLB 值 大 于 10大多数的亲水性表面活性剂在胃肠道内能有效地抑制油类 的

21、酯 解， 但 也 有 些亲 水 性 表 面 活 性 剂 在 胃 肠 道 内 不 能 抑 制 油 类 的 酯 解。亲水性表面活性剂虽使油溶液形成乳化， 但 生 成 的 乳 粒 过 粗 过 大 而 不 易 被 胃 肠 道 吸 收。亲 水 性表 面 活 性 剂 一 般 用 量 在 1 5。 但 增 溶 用 的 表 面 活 性 剂 则 不 受 此 局 限。 使 用 量 取 决 于 药 物 达 到 预 想 的 溶 解 度 和 配 方 稳 定。 当 药 物 溶 液 与 胃 肠 道 中 的 消 化 液 接 触 时， 所 生 成 微 乳 颗 粒 直 径 应 约 为 5 50 毫 微 米。 常用的亲水性表面活性

22、剂1 吐 温 202 吐 温 803 聚氧乙烯蓖麻油4 聚 氧 乙 烯 氢 化 蓖 麻 油亲 油 性 表 面 活 性 剂： HLB 值 小 于 10 亲油性表面活性剂能够降低亲水性表面活性剂对油类酯解 的 抑 制 作 用， 因 此 使 药 物 的 生 物 利 用 度 提 高。亲油性表面活性剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油 的 乳 剂，而 促 进 药 物 快 速 和 完 全 的 吸 收。但 亲 油 性 表 面 活 性 剂 本 身 很 难 与 药 物 的 油 溶 液 相 混 溶。常 用 的亲 油 性 表 面 活 性 剂1 司 盘 202 司 盘 603 司 盘 804 Crodet 04 (p

23、olyoxyethylene lauric acid)5 Cithrol 2MS (polyoxyethylene stearic acid)6 聚 氧 乙 烯 化 玉 米 油 生 物 利 用 度 增 加 剂1 Labrafil M 1944 CS (Oleoyl Macrogol-6 glycerides)2 Labrafil M 2125 CS (Linoleoyl macrogol-6 glycerides)3 Labrasol (Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)4 Lauroglycol 90 (Propylene glycol monolau

24、rate)5 Plurol oleique CC 497 (Polyflyceryl-6 dioleate)以 上 产 品 由 Gattefosse 提 供抗氧化剂的常用浓度为0.01 1.5 。最 大 用 量 0.02用 量 0.001 0.05 最 大 用量0.02 用 量 0.01 0.1抗 氧 化 剂：长 链 不 饱 和 脂 肪 酸 极 易 氧 化， 同 时 与 其 相 溶 的 药 物 也 容 易 被 氧 化， 因 此 在 油 类 混 合 液 中， 应 添 加 油 溶 性 的 抗 氧 化 剂。1 Butylated hydroxyanisole (BHA)2 维 生 素 E3 Buty

25、lated hydroxytolune (BHT)4 培 酸 丙 酯 (Propyl gallate)防 腐 剂：在配方中除加抗氧化剂外， 还 应加防腐剂以抑制细菌的生 长。常用的防腐剂1 羟 苯 甲 酸甲酯常用量：0.015 0.2 2 对 羟 苯 甲 酸丙酯常用量：0.01 0.02 3 苯 甲 酸 钠內常用量：0.02 0.5 药物的油/ 水分配系数计算药物的极性或亲酯性的最常用的方法是测量 药 物 的油/水分配系数( Po/w ) .Po/w =药物在油中的浓度/ 药物在水中的浓度测定药物油/ 水 分 配系数方法1 摇 瓶 法将溶有一定量药物的水相和油相装入锥型瓶中，震 摇 30 分钟

26、或至分配平恒。静置5分钟后，两相分 层， 分离出水相。将水相于2000rpm 离 心 15 分 钟， 然 后 用 适 当 方 法 测 定 药 物 在 水 相 中 的 浓 度 (Cw).设水相中原来的药物浓度为，则分配平恒后油相中的浓度为C -Cw.分配系数为：Po/w = (C - Cw)/Cw为了减少较高脂溶性药物P值 的 误 查，可以将油相与水相的比例从1：1 降至1：4或 1：9， 从而提高药物在水相中的溶解度。若油相与水相的比例为 1：9，分配系数用下式计P=(10C-Cw)/Cw在测定药物油/水分配系数时， 多 选 用正辛醇为油相。2HPLC 法由于摇瓶法速度慢， 重 现 性差。 因

27、 而 可选 用 HPLC法。HPLC法测定油 / 水 分 配 系 数 的 原 理 为： 药 物 的 油 / 水 分 配 系 数 (P) 与 容 量 因 子 ( k) 呈 线 性 关 系：log P = alogk+ ck= (tR - tO)/tO式 中 a 和 c 均 为 常 数， t0 为 死 时 间， tR 为 药 物 的 保 留 时 间。选一组已知P值的同系物，测定tR ,计算k,就可以建立log P与 log k 的 线 性 关 系 方 程， 从 而 求 得 a 和 c.优 点： 速 度 快， 重 现 性 好， 样 品 醇 度 要 求 不 高， 样 品 不 需 要 定 量 分 析。3

28、 TLC 法与 HPLC 法 相 似， 它 是 根 据 药 物 的 比 移 值 Rf 与 药 物 在 该 系 统 中 的分 配 系 数 P 的 关 系 来 测 定 的。 Log P = Rm + log kRm = log (1-Rf)/Rf)式 中 k 为 常 数， Rf 为 比 移 值。由实验数据 建 立线性方 程 后， 如 测 得 药 物 的 Rf 值， 就 可 以 求 出 P 值。预 测 药 物 在 混 合 溶 液 中 的 溶 解 度在 处 方 设 计 时， 如 果 药 物 的 溶 解 度 很 小， 达 不 到 处 方 要 求， 往 往 要 在 溶 液 中 加 入 共 溶 剂。 对 于

29、 含 有 体 积 百 分 比 为 f 的 共 溶 剂 体 系：logCs = f logCc + (1-f)logCw = f log(Cc/Cw) + log CwCs = 药 物 在 混 合 溶 液 中的溶解度f = 共 溶 剂 的 容 量 百 分比Cc = 药 物 在 共 溶 剂 中 的溶解度Cw=药物在水中的溶解度根据药物的溶解度，由该方程可以 得 到一系列理论配比 处 方，这就加快了处方的筛选进程。但理论处方还要由实验来证明。如果共溶剂含量很高或药物的 P 值 较小时，以上方程的计算结果有较大的偏差，因此还可利用文献中的P值来预测药物在混合液中的溶解度：logCs= logCw +f

30、(0.89logP + 0.03)配方中溶剂和助溶剂配比的优化若溶剂体系中含有两个以上的 溶 剂，则用下式：经 验 公 式： log Cs = log Cw + S fn*log(Ccn/Cw)/100 Cs = 药 物 的 预 想 剂 量 (mg/ml)Cw =药物在水中的溶解度f = 不 同 共 溶 剂 在 配 方 中 的 百 分 比 n = 共 溶 剂 的 数 目Cc =药物在共溶剂中的溶解度 实例扑尔息痛 醑剂(mg/ml) 溶 剂 溶 剂 在 醑 剂 中 的 药 物 的 溶 解 度 扑 尔 息 痛 24.05.6 11.1 醇 11.8 125.0二 醇 10.0 111.1仿 0.

31、1 20.0油 47.5 20.0算算log Cs = log 11.1 + 11.8*log(125.0/11.1) /100+10*log(111.1/11.1)/100 + 0.1*log(20/11.1)/100 + 47.5*log(20/11.1)/100= 1.0453 + 0.1239 + 0.1 + 0.000256 + 0.1216= 1.391Cs = 24.6mg/ml ( 预 想 剂 量 = 24mg/ml)计 算 结 果 比 预 想 剂 量 高， 可 以 通 过 调 节 共 溶 剂 的 用 量 来 达 到 要 求 的 溶 解 度。把 丙 二 醇 含 量 提 高 至

32、15。0，甘 油 含 量 降 至 23。4 时， 则 Cs = 24.0mg/ml. b6X6 a二次方程模型Log S = b1X1 + b 2X2 + b3X3 + b4X4 + b5X5S= 药 物 在 混 合 液 中 的 溶 解 度 X1 =溶剂1的溶积百分比X2 =溶剂2的溶积百分比X3 =溶剂3的溶积百分比X4=溶剂1 和溶剂2的相互作用X5=溶剂1 和溶剂3的相互作用X6=溶剂2 和溶剂3的相互作用b =回归系数a =随机 误 差计算：用软件包SAS进行逐级回归法计算实例水 不 溶 性 药 物 ABC 在 混 合 溶 液 中 的 溶 解 度 的 测 定 将 一 定 量 的 ABC

33、 加 入 含 10 毫 升 混 合 液 的 带 盖 试 管 中，每 个 混 合 液 配 制 两 份。 试 管 在 25 度 水 浴 中 以 100rpm 震 动 三 天。 将 上 清 液 用0.45 mm的 滤 膜 过 滤。滤 液 用 50 甲醇和 水 稀 释，量， 并计算其溶解度(mg/ml)。溶液系统 的 成 分 组成配 方 乙醇 丙 二 醇 水实测溶解度计算溶 解 度1 0.0000.506 0.494 14.5114.992 0.0000.302 0.698 0.570.573 0.2990.000 0.701 6.966.954 0.4980.000 0.502 600.266005

34、 0.1990.207 0.594 16.2216.22用 HPLC 测 定 其 含假设乙醇的 百 分 比 为 X1 ，丙醇的百分比为X2，水的百分比为X3 。用 SAS 软 件 包 对 数 据 进 行 回 归 处 理 后， X6 因 无 显 著 差 异， 固 舍 去。最后得到一线性方程，R2 = 0。 9999。Log S = 16.21X1 + 10.52X2-5.37X3 -2.14X4 + 4.07X5用以上公式计算溶液系统的溶解度(mg/ml)与实验值的比较 配 方 乙 醇 丙 二 醇 水 实 测 溶 解 度 计 算溶 解 度6 0.100 0.257 0.643 2.883.317

35、 0.201 0.308 0.491 72.9981.108 0.347 0.102 0.551 119.3799.37油 溶 液 的 选 则1长链脂肪酸(C16 - C18)及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶 性 很 高 的 药 物 (logP 5) 外， 大 多 数 中 等 脂 溶 性 药 物 (log P C8-10 C4 C0.4 将 长 链 脂 肪 酸油和中 链 脂肪酸 油 混 合使 用有时会对药物溶解 度和生物利 用度产生 明 显的增 加 效 果。5 酯 类 在 胃 肠 道 酯 解 太 快 有 时 会 引 起 药 物 的 沉 淀， 这 是 因 为 在药 物溶解前酯 解的产物已被吸收

36、。因 此 在 配方中应选则适当的表 面活性剂和 油酯来控制酯解的速率。例 如，中链脂肪酸甘油三酯 本 身， 以 及 混 合 小 量 的 长 链 脂 肪 酸 甘 油 三 酯 将 会 加 速 酯 解。 当 混 合中长链脂 肪酸甘油酯的浓度增加时， 酯解速率下降，可 见，长 链脂肪酸三 甘油酯具有降低酯水解的 性 质。6 浊 度 点 应 小 于 0 度， 无 色 无 味， 对 氧 化 高 度 稳 定。中的溶解度7 植 物 油 所 含 脂 肪 酸 百 分 比 的 比 较 油 类 豆 油 0.1 0.2 10 4 25.0 52.0 7.4 0.3 玉 米 油 0 0.6 14 2.3 30 50 1.

37、6 0.3 橄 榄 油 0 0 12 2.3 72.0 11.0 0.7 0.4 棉 子 油 0.4 0.8 23 2.4 21.0 49.0 1.4 0.2 花 生 油 0.1 0.5 10.7 2.7 49.0 29.0 0.8 1.2 葵 花 油 0 0.1 5.8 6.3 33.0 52.0 0.3 0.6 柯 柯 油 47.0 15.8 90 2.4 6.6 1.8 0 1.0 棕 榈 油 0.2 1.1 41.5 4.3 43.3 8.4 0.3 0.3 菜 子 油 0 0 4.5 1.2 54.0 23.0 10.0 0.8 实 例：水 难 溶 性 药 物 Penclomedin

38、e介质溶 解 度 (mg/ml)水 1乙酸缓冲液 (pH 4) 1碳酸缓冲液 (pH 9) 10.1 N HCl 10.1 N NaOH 1三丁酸甘油 酯 289分馏的柯柯 油 224橄榄油163豆油177豆 油 和 1% 吐 温 80 172玉米油174花生油165葵花油177Safflower 油186长链脂肪酸三甘油酯Penclomedine 在 不 同 介 质230(Trioctanoin)Penclomedine 在 不 同 剂 型 中 的 生物利用度1 水 混 悬 液生 物 利 用 度： 132 长 链脂肪 酸：56 豆 油和 44 三油酸甘油酯生物利用度：693 中 长链脂肪酸

39、甘 油 酯：分馏的柯柯油生物利用度：704 非 消化的矿物油生物利用度：405 短 链脂肪酸三 甘 油 酯：三丁酸甘油酯生物利用度：21这是由于三丁酸甘油酯的水溶性消化产物迅速从乳滴分散到周围的水介质中， 而 导 至 药 物的沉淀。油 类 和 表 面 活 性 剂 在 配 方 中 的 常 用 浓 度成分一般适用比 较 适 用 最 适 用能消化的 油 10 90 ,20 60 25-45亲水表面 活 性 剂 1060,2560 30 45亲油表面 活 性 剂 56010 45 2040这一配方 组 成 对 log P大 于 2 的 水 难 溶 性 药 物 效 果 很 好。 因 为 亲油性表面活性剂

40、能降低或消除亲水性表面活性剂在体内对植物油酯解 的 抑 制 作 用。或者选用对对酯解没有抑制作用的亲水性表面活性剂也能增加 药 物 的 生 物 利 用 度。因此在配方设计时应考虑油和表面活性剂本身以及混合液的性 质，组 成， 对 生 物 利用 度 的 影 响 和 生 产 成 本。配方中其它的溶剂为了使药 物 分 散 均 匀，通常在油基质配方中加入一个亲水性溶剂， 从 而 使 药 物 在 胃 肠 液 中 均 匀 分 散 和 防 止 油 相 和 水 相 的 分 离。 一 般 使 用 三 醋 酸 甘 油 酯， 丙 二 醇 等。 使 用 量 为 配 方 的5 15。很 少 使 用 乙 醇， 因 为 在

41、 软 胶 囊 干 燥时 乙 醇 极 易 从 药 液 扩 散 到 明 胶 壳 上，然 后 挥 发。pH 稳 定 剂 包 括 柠 檬 酸， 酒 石 酸， 富 马 酸， 乙 酸， 甘 氨 酸， 精 氨 酸，赖氨酸和磷 酸 氢 钾。辅料选则的标准1 安 全 适合于人用2 尽 量 选用药典辅料3 每 批 之间质量要恒定4 严 格 按标准检查5 严 格 控制杂质6 易 于 生产易于放大6 与 明 胶7的相容性7问 题： 下例 药 物 哪个 可 制 备 软 胶药物的溶解 度 (mg/ml)溶剂药物 X 药 物 Y 药 物 Z(logP=2.5) (logP=4) (logP=7)MCT 油8 30110玉米

42、油51880乙醇40 40 45PEG 400254035丙二醇304535吐 温 80204040软胶囊药液的测定1 溶 解 度 测 定将 配 好 的 药 液 放 入 0，5，25 和 40 度 观 查 7 天 时 间， 看 有 无 沉 淀 和 混 浊 出 现， 并 测 药 物 的 含 量 变 化。2 乳滴粒度将 一 定 量 的 药 液 加 到 含 有 900 毫 升 人 工 胃 液 和 人 工 肠 液 的 溶 出 速 率 瓶 中， 在 37 度 下， 以 200 rpm 搅 拌 60 分 钟， 取 样 测 定 溶 液 中 油 滴的大小。粒度最佳范围为100 - 250nm.或 将 10 微

43、 升 的 油 液 加 入 10 毫 升 的 水 中， 然 后 测 水 溶 液 中 油 滴 的 粒 度。3 初 步 的 加 速 稳 定 性 实 验A 。 将 药 液 和 空 白 液 密 封 后平行 置于 60 或80 度 烤 箱 中，于一周和 两 周 时 取 样 测 定 药 物 含 量的变 化及 空 白液 的 变 化。B。 将 药 液 和 空 白 液 平 行 置于紫 外光 下 一段 时 间， 然后测定药物 含 量 及 空 白 液 的 变 化。C。 将 药 液 和 空 白 液 开 口 平行放 置于 40 度和 75 相 对湿度的恒温 恒 湿 箱 中，于 1 周，2 周，3 周和4 周 取 样 测

44、定 药 物 含 量和空白液的 变 化。4 药 物 与 明 胶 的 相 容 性 测 定A 将 药 物 和 明 胶 的 混 合 液 密 封 后 置 于 60 或 80 度 烤 箱 中， 于 一 周 和 两 周 时 取 样 测 定 药 物 含 量 的 变 化 及 降 解 产 物 变化。B 将 药 物 和 明 胶 的 混 合 液 密 封 后 置 于 40 度 和 75 RH 的 烤 箱 中， 于 一 月 和 三 月 时 取 样 测 定 药 物 含 量 的 变 化 及 降 解 产 物 变化。油质填充药液的物理性质1 黏度不能过高，要保正药液在35 度 时 易 于 流 动 （生 产 时 易 泵出）2 含水

45、量不能过高（最佳为 3 -4%)3 密度（用 于脱气控制的指标）4 pH（范 围 在 3.07.5）4 药物的 均 匀性5 初 步 的 生 物 利 用 度 或 生 物 等 效 性 测 定当 稳 定 的 配 方 筛 选 出 后，应 对 所 定 配 方 进 行 生 物 利 用 度 或 生 物 等 效 性 测 定， 或 和 现 有 的 药 物 剂 型 进 行 比 较。最 好 应 测 试 三 个 不 同 的 配 方。1 动 物 的 选 择： 大 鼠， 家 兔 或 狗2 数 量： 随 机 取 样， 每 组 三 至 六 只3 生 物 等 效 性 比 较A 与 相 同 的 剂 型 的 对 照 品 相 比?相 同 的 活 性 成 分?相 同 的 浓 度?相 同 的 剂 型?相 同 的 给 药 途 经B 与 不 同 的 剂 型 的 对 照 品 相 比?相 同 的 活 性 成 分?不 同 的 浓 度?不 同 的 剂 型 ?相 同 的 给 药 途 经4 对 照