医学交流课件：利尿剂在高血压治疗中的过去现在及将来

1、利尿剂在高血压治疗中过去、现在及将来利尿剂在联合用药中的优良表现利尿剂的降压机制和疗效新指南中利尿剂的地位利尿剂在中国的应用现状0101020203030404Contents目录新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群历代JNC*指南对利尿剂的使用推荐(*Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)指南制定年份推荐药物JNC 11977噻嗪类利尿剂均作为一线降压药物JNC 21980JNC 31984JNC 41988JNC 51

2、993JNC 61997JNC 72004JNC820142010年中国高血压防治指南：对利尿剂等4类降压药物同等地位推荐注：A: ACEI 或 ARB； B:受体阻滞剂； C:CCB D: 噻嗪类利尿剂； ：受体阻滞剂； F：低剂量固定复方制剂单药治疗联合治疗血压160/100 mm Hg或低危患者血压 160/100mmHg或高于目标血压20/10mmHg的高危患者C第二步第三步ADBC+AA+DC+DC+BFFC+AA+DC+BC+DC+D+AC+A+BA+D+可再加其他降压药，如可乐定等C+D+AC+A+BA+D+第一步选择单药或联合降压治疗流程图1. 中国高血压防治指南2010 中国

3、医学前沿杂志（电子版）2011; 5(3):42-93确诊高血压近年来我国利尿剂使用率愈趋下降24.316.7574810.3296449010203040506070利尿剂受体阻滞剂RAAS抑制剂钙拮抗剂某三甲医院不同降压药使用率%20032007n=300，回顾性调查某三级甲等医院2003年与2007年原发性高血压住院病例高血压药物治疗情况3. 福建用药杂志.2009;31(6):136-139利尿剂应用下降的可能原因 RAAS抑制剂和钙拮抗剂使用比例的上升 医生对利尿剂不良反应的过度担忧（如对电解质和糖代谢的影响）是引起利尿剂应用较低的重要原因之一郭艺芳，由美国高血压新指南解析ARB/H

4、CTZ固定复方制剂在降压治疗中的地位N Engl J Med 2009;361:2153-64.5. 中华高血压杂志。2011;19(3):214-2222011年中华医学会制定利尿剂治疗高血压的中国专家共识5. 中华高血压杂志。2011;19(3):214-222该专家共识制定的背景和目的：我国高血压人群日益增长，治疗率和控制率还很低，这种状况令人关注；旨在阐明对利尿剂治疗高血压的正确认识以及如何合理的使用利尿剂在联合用药中的优良表现利尿剂的降压机制和疗效新指南中利尿剂的地位利尿剂在中国的应用现状0101020203030404Contents目录新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势

5、人群美国三大指南对利尿剂的推荐指南对利尿剂的推荐2013 AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议噻嗪类利尿剂适合多数高血压患者的初始和维持治疗2014 ASH/ISH社区高血压管理指南60岁的老年高血压患者首选噻嗪类利尿剂与CCB2014 JNC8指南非黑人患者噻嗪类利尿剂等均可作为起始降压治疗；噻嗪类利尿剂等均可用于合并糖尿病高血压患者的初始治疗6. AHA/ACC/CDC Science Advisory, An Effective Approach to High Blood Pressure Control7. Weber, et al. ASH/ISH Hypertension G

6、uidelines. The Journal of Clinical Hypertension.JAMA. 2014;311(5):507-520.2013AHA/ACC/CDC噻嗪类利尿剂适合多数高血压患者的初始和维持治疗此科学建议完全依据来自随机对照实验(RCT)的证据。旨在对比利尿剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素酶抑制剂(ACEI)对预后终点影响的随机、双盲、多中心实验ALLHAT研究结果表明，低成本的噻嗪类利尿剂与CCB、ACEI在降低卒中等心血管事件发生率方面没有显著差异，且利尿剂所致的血糖异常风险较低。该项研究奠定了利尿剂在美国作为首选推荐的基础；黑人占美国高血压患者中占有很大比

7、例，而利尿剂是此类患者的首选降压药物；从药物经济学考虑，噻嗪类利尿剂在成本效益比上极具优势，能够提高患者依从性，实现广覆盖。 内容引用自胡大一教授关于 2013AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议的专家解读“如何看待利尿剂在降压治疗中的地位如何看待利尿剂在降压治疗中的地位”6. AHA/ACC/CDC Science Advisory, An Effective Approach to High Blood Pressure Controlhttp:/ 、CCB、阻滞剂） （证据等级：中等）该结论的支持证据来源于6大研究（ALLHAT, 2002; ALLHAT 2003; Brown,

8、2000; Malacco, 2003; Rosei 1997; Borhani,1996; Wing, 2003）13. Supplement to 2014 JNC82014JNC8:噻嗪类利尿剂等均可用于合并糖尿病高血压患者的初始治疗对于合并糖尿病的高血压患者，噻嗪类利尿剂与ACEI、CCB相比，具有同样的治疗作用。（结论来源于ALLHAT和INSIGHT研究中糖尿病亚组）终点结果证据等级研究ACEI vs D心衰ACEI组比D组高22%（95%CI：1.05-1.42）中等ALLHAT研究糖尿病亚组合并心血管疾病的复合终点ACEI组比D组高8%（95%CI：1.00-1.17）中等CC

9、B vs D包含心血管死亡，心肌梗死，心衰和卒中的主要复合终点无显著差异（P=1.00）（95%CI：0.54-4.22）中等INSIGHT研究糖尿病亚组13. Supplement to 2014 JNC82014更新的亚洲高血压指南对利尿剂的推荐（和美国三大指南相似）指南对利尿剂的推荐2014 JSH高血压管理指南对于无强制性适应证的高血压患者，可首选CCB、ARB、ACEI或利尿剂2014 中国高血压基层管理指南（征求意见稿）噻嗪类利尿剂等5类降压药均可作为高血压初始或维持治疗的首选药物2014 中国老年人高血压特点与临床诊治流程专家建议噻嗪类利尿剂等4类降压药均可作为老年高血压初始治疗

10、的首选药物9. JSH 2014. Hypertens Res 2014; 37: 25339211. 中华老年医学杂志 2014. 34(7)：689-70110. 2014 中国高血压基层管理指南（征求意见稿）利尿剂在联合用药中的优良表现利尿剂的降压机制和疗效新指南中利尿剂的地位利尿剂在中国的应用现状0101020203030404Contents目录新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群新指南中利尿剂降压的优势人群指南对利尿剂的推荐2014 中国老年人高血压特点与临床诊治流程专家建议老年单纯收缩期高血压患者，优先选择利尿剂与CCB2013 中国难治性高血压诊断治疗中国专家共识难

11、治性高血压的基本药物治疗应以RASI(ARB或ACEI) + 钙拮抗剂+噻嗪类利尿剂三联治疗方案为主；2014 JNC8指南改善心衰终点方面，起始使用噻嗪类利尿剂比ACEI/CCB更有效；而ACEI比CCB效果更好12. 难治性高血压诊断治疗中国专家共识。中华高血压杂志2013; 21(4): 32132613. Supplement to 2014 JNC81 1. 中华老年医学杂志 2014. 34(7)：689-7012014ASH/ISH： 60岁的老年高血压患者首选噻嗪类利尿剂和CCB7. Weber, et al. ASH/ISH Hypertension Guidelines.

12、The Journal of Clinical Hypertension.66%1/3起始服用受体阻滞剂人群单药达标率起始服用利尿剂降压亚组单药达标率达标n=4595n=2040未达标系统回顾，入选10项临床研究，n=16164，60岁老年高血压患者JAMA. 1998;279:1903-1907老年高血压患者起始使用利尿剂达标率高利尿剂降压的优势人群：难治性高血压12. 难治性高血压诊断治疗中国专家共识。中华高血压杂志2013; 21(4): 32132614. Hypertension. 2008;51:1403-1419A 2008 AHA难治性高血压评估和治疗声明B 2013中国难治性

13、高血压诊断治疗中国专家共识难治性高血压患者液体容量负荷高，利尿剂尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要未应用利尿剂或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一难治性高血压的基本药物治疗应以 RASI(ARB或ACEI) + 钙拮抗剂 + 噻嗪类利尿剂 三联治疗方案为主PATHWAY-2研究证实利尿剂治疗难治性高血压显著降低收缩压用药方案比较（314例患者）家庭血压（收缩压）差值（mmHg）P值利尿剂 VS 安慰剂-8.70（-9.72，-7.69）0.001利尿剂VS 比索洛尔/多沙唑嗪（平均值）-4.26（-5.13，-3.38）0.001利尿剂 VS 多沙唑嗪-4.03（-5.04，-3.02）0

14、.001利尿剂 VS 比索洛尔-4.48（-5.50，3.46）0.001PATHWAY 2比较了额外加用利尿剂螺内酯与其他两种不同作用机制的药物降低血压的疗效;在基线血压治疗的基础上，患者随机顺序接受12周的螺内酯（25-50mg）、比索洛尔（5-10mg）、多沙唑嗪（4-8mg）和安慰剂治疗。在每个治疗周期的基线、6周和12周，分别记录诊室和家庭血压，采用自动血压测量连续记录4天。主要终点为平均HSBP，次要终点为诊室收缩压。B.Williams(London,Uk) FP 4137利尿剂降压的优势人群：高血压合并心衰（JNC8 supplement）13. Supplement to 2

15、014 JNC8改善心衰终点方面，起始使用噻嗪类利尿剂比ACEI/CCB更有效；而ACEI比CCB效果更好终点结果证据等级研究ACEI vs CCBACEI更优中等ALLHAT、STOP-HTN2BB vs ACEI-D vs ACEID更优中等ALLHATACEI vs ARB-ARB vs CCB心衰-BB vs ARB相似低级LIFED vs ARG-D vs CCBD更优高级ALLHAT、INSIGHTD vs BB-利尿剂在联合用药中的优良表现利尿剂的降压机制和疗效新指南中利尿剂的地位利尿剂在中国的应用现状0101020203030404Contents目录新指南对利尿剂的推荐新指南

16、中利尿剂降压的优势人群噻嗪类利尿剂的降压机制15. N Engl J Med 2009;361:2153-64初期降压机制长期降压机制噻嗪类利尿剂使血容量减少肾灌注减少肾素血管紧张素和醛固酮分泌物增多体液和肾小管液能通过调节机制快速恢复稳定部分抵消了噻嗪类药的降压作用通过利尿使血浆和细胞外液容量减少排钠而降低血管平滑肌内Na的浓度Na-Ca2交换机制胞内Ca2减少降低血管平滑肌对血管收缩物质的反应性增强对舒张血管物质的敏感性主要与降低外周血管阻力有关噻嗪类利尿剂至今已经走过50余年的循证历程其中若干临床研究具有里程碑意义16. JAMA. 1967 Dec 11;202(11):1028-34

17、.17. JAMA. 1970;17;213(7):1143-5218. JAMA. 1979;242(23):2562-71.美国退伍军人管理局协作研究-II *绝对风险降低p 0.011979以利尿剂为基础的阶梯治疗 vs. 标准治疗1970总死亡高血压检测与随访计划(HDFP)主要心血管事件利尿剂为基础的积极降压治疗 vs 安慰剂主要心血管事件利尿剂为基础的积极降压治疗 vs 安慰剂美国退伍军人管理局协作研究-I 1967利尿剂与ACEI、CCB或受体阻滞剂在降低主要终点事件方面并无明显差异19. JAMA.2003;289:2534-25442014 ASH/ISH：利尿剂副作用可通过

18、使用低剂量以及与ACEI/ARB联用而降低噻嗪类利尿剂的主要副作用为代谢副反应（低钾血症、高尿酸血症和高血糖）通过应用低剂量（如12.5mg或25mg氢氯噻嗪/ 氯噻酮）或和ACEI、ARB联用可降低以上副作用7. Weber, et al. ASH/ISH Hypertension Guidelines. The Journal of Clinical Hypertension.即便是合并有糖尿病的高血压患者，2014JNC8指南推荐噻嗪类利尿剂作为初始治疗药物之一噻嗪类利尿剂由于剂量- 反应曲线平坦小剂量即可达到较好降压效果 噻嗪类利尿剂由于剂量- 反应曲线平坦, 小剂量即可达到较好降压效

19、果, 不良反应呈剂量依赖性, 推荐使用小剂量类别研究推荐小剂量值氢氯噻嗪ACCOMPLISH 研究、VALUE 研究12.5 25 mg/ d大多数专家赞成并使用12.5 mg / d, 且多和其他降压药物合用吲达帕胺ADVANCE研究HYVET 研究1.25 2.5 mg/ d基于研究的剂量推荐利尿剂治疗高血压的中国专家共识（2011）PATHWAY-3研究显示半剂量利尿剂联合可优化治疗显著降低血压水平且可抵消血钾的影响家庭自测血压（mmHg）周HTCZ阿米洛利HTCZ+阿米洛利*联合 vs HCTZ P=0.02周HTCZ阿米洛利HTCZ+阿米洛利#半剂量联合治疗是指两种药物联合用药时，采

20、用各自单药使用时一半的剂量。M. J. Brown(Cambridge,Uk) FP 4140PATHWAY-3试验纳入了399例需利尿剂治疗的肥胖高血压患者（平均6163岁），患者均表现出代谢综合征症状，随机接受阿米洛利10 mg（n=132）、HCTZ 25 mg（n=134）或联合半剂量治疗（n=133），持续12周，其后各组剂量加倍，继续治疗12周。利尿剂在联合用药中的优良表现利尿剂的降压机制和疗效新指南中利尿剂的地位利尿剂在中国的应用现状0101020203030404Contents目录新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群2015台湾高血压指南降压“10-原则”和“5-

21、原则”20. Journal of the Chinese Medical Association (2014), /10.1016/j.jcma.2014.11.005使用五类降压药物中任意一种的标准剂量，预测收缩压大约下降10mmHg，舒张压大约下降5mmHg；当同样的药物剂量加倍时，收缩压和舒张压仅能进一步降低2mmHg 和1mmHg；联合使用两种机制不同的降压药物，收缩压和舒张压分别下降接近20mmHg 和10mmHg利尿剂与其他类降压药物联合的优势利尿剂能够加强其他抗高血压药物降压疗效，形成优势互补，这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压

22、药应用后液体潴留作用。联合用药的原则是选择两种机制不同或互补的药物，而降低血容量负荷的药物仅有利尿剂22. 葛均波等主编现代心脏病学进展复旦大学出版社.2013;P322-32521. 张维忠主译卡普兰临床高血压第10版. 2012:P169ARB+HCTZ：完全协同强效降压 23. David T. Nash, South Med J. 2007; 100 (4): 386-92.对抗RAAS激活这种升压负向调节作用，增强利尿剂的降压疗效反射性引起RAAS激活增强RAASI的敏感性增强其降压疗效利尿剂利尿剂减少血容量，降低外周血管阻力,降低血压选择性阻滞AT1受体，舒张血管，抑制交感,抑制水

23、钠潴留,降低血压ARBARB/HCTZ是新高血压指南推荐的优选方案2013年，ESC/ESH高血压指南再评价2014年，日本高血压指南2014年，美国ASH/ISH社区高血压管理指南9. JSH 2014. Hypertens Res 2014; 37: 2533927. Weber, et al. ASH/ISH Hypertension Guidelines. The Journal of Clinical Hypertension.24. 2013 ESH/ESC Guidelines for themanagement of arterial Hypertension中国人群食盐摄入量

24、普遍较高0246810121416北方地区南方地区WHO标准食盐摄入量食盐摄入量 (克克/天天)25. 牟建军等, 中华高血压杂志 2010;18(3):201-202.14-168-106ARB+HCTZ更适合高盐摄入/盐敏感人群容量增加容量增加循环循环RAAS激活激活组织组织RAAS激活激活ARB+HCTZ有效有效ARB有效有效HCTZ有效有效26. Michihiro Yoshimura, et al., Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2010;11:124-126.低肾素型高血压低肾素型高血压高肾素型高血压高肾素

25、型高血压高盐摄入高盐摄入应激应激对盐敏感高血压患者，ARB+利尿剂可实现倍增性的降压效果血压降幅ARBARB/ARBARB/利尿剂利尿剂ARBARBARB增强增强HCTZARB27. Ueda T, Kai H, Imaizumi T. Hypertens Res. 2012 Jul;35(7):708-714.真实世界研究显示：厄贝沙坦/氢氯噻嗪的达标率更高363532200510152025303540厄贝沙坦/氢氯噻嗪ARB/HCTZARB/CCB氯沙坦/氢氯噻嗪血压达标率（%）*p=0.001， vs 氯沙坦/氢氯噻嗪28. Petrella R, et al. Clin Ther.

26、2011, 33(9):1190-1203.一项真实世界回顾性研究，分析了170000高血压患者血压达标率数据 临床研究证实，厄贝沙坦/氢氯噻嗪疗效显著优于氯沙坦/氢氯噻嗪和缬沙坦/氢氯噻嗪-17-10-18-16-14-12-10-8-6-4-20与基线相比，晨峰血压下降值（与基线相比，晨峰血压下降值（mmHg）-10-7-12-10-8-6-4-20与基线相比，舒张压下降值（与基线相比，舒张压下降值（mmHg）氯沙坦/氢氯噻嗪厄贝沙坦/氢氯噻嗪缬沙坦/氢氯噻嗪厄贝沙坦/氢氯噻嗪29. Neutel JM, et al. The Journal of International Medical Research. 2005;33:620-631.30. Bobrie G, et al. Am J Hypertens. 2005;18:14821488P0.02P=0.0007临床研究证实厄贝沙坦/氢氯噻嗪的降压疗效与ARB/CCB相当-30-15-30-16-35-30-25-20-15-10-50收缩压舒张压与基线相比血压下降值（mmHg）厄贝沙坦/氢氯噻嗪缬沙坦/氨氯地平31. Fogari, R. et al. Archives of Gerontology and Geriatrics 48 (2009) 40140533.孙宁玲孙宁玲, 等等. 中