儿童抗生素相关性肠炎的诊治策略幻灯片

1、 抗抗 生生 素素 相相 Antibiotic Associated Diarrhea，简称简称 AAD 应用抗菌药物后继发的腹泻应用抗菌药物后继发的腹泻 抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎 抗抗 生生 素素 相相 临床诊断 近期曾应用或正在应用抗生素，出现腹泻， 可伴大便性状改变如水样便、血便、粘液脓血便 或见斑块条索状伪膜，可合并下列情况之一: 1.发热38。 2.腹痛或腹部压痛、反跳痛。 3.周围血白细胞升高。 抗抗 生生 素素 相相 病原学诊断 临床诊断基础上，符合下述三条之一即可诊断。 1.大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。 2.如情况许可时

2、作纤维结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出 血，或见到2mm-20mm灰黄(白)色斑块伪膜。 3.细菌毒素测定证实。 说明：1.急性腹泻次数3次/24小时。2.应排除慢性肠炎急性 发作或急性胃肠道感染及非感染性原因所致的腹泻。 Antibiotic-associated diarrhea (3% to 30% of pts on antibiotics) CDAD (20% to 30% of A-AD) 儿儿 童童 A A 儿儿 科科 病病 房房 A A D 危危 险险 因因 素素 分分 - 1 9 2005年年1月月-2008年年1月月 因感染性疾病住院患儿因感染性疾病住院患儿 纳入病例数纳入病

3、例数 1924例例 年龄年龄1月月15岁岁 男男998，女，女926 危重危重296，普通，普通1628 儿儿 科科 病病 房房 A A D 危危 险险 因因 素素 分分 - 1 9 患病率：患病率：9.36%(180/1924) 危重患者危重患者 35.1%(104/296) 普通患者普通患者 4.70%(76/1628) 180例例AAD患者中患者中: 1月月6月月 68例例 (37.8%) 1岁岁 89例例 (49.4%) 3岁岁 15例例 (8.3%) 6岁岁 5例例 (2.8%) 15岁岁 3例例 (1.7%) 87.2% 儿儿 科科 病病 房房 A A D 危危 险险 因因 素素

4、分分 - 1 9 Turck et al. JPGN 2003; 37: 22-6 A A D 抗生素应用史抗生素应用史 发病可在抗菌药物应用发病可在抗菌药物应用410天出现症状天出现症状 13的患者在抗生素已经停用，甚至停用的患者在抗生素已经停用，甚至停用 12周后发病周后发病 腹泻腹泻 大便次数增多，大便性状改变大便次数增多，大便性状改变 导导 致致 A A 艰难梭菌（艰难梭菌（Clostridium Difficile) 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 克雷伯杆菌克雷伯杆菌 产气荚膜杆菌产气荚膜杆菌 白色念珠菌白色念珠菌 ？ C D 生生 革兰氏染色阳性芽孢杆菌革兰氏染色阳性芽孢杆菌 能运

5、动或不能运动，运动性菌株为周毛菌。能运动或不能运动，运动性菌株为周毛菌。 芽胞为卵圆形，位于菌体次极端芽胞为卵圆形，位于菌体次极端 在环境中广泛存在在环境中广泛存在 专性厌氧菌，常规的厌氧培养法不易生长专性厌氧菌，常规的厌氧培养法不易生长 生长温度生长温度2545，最适温度，最适温度3037 对氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉对氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉 素、红霉素、四环素耐药素、红霉素、四环素耐药 由艰难梭菌感染引起由艰难梭菌感染引起 占占AAD 20%-30% 导致结肠炎导致结肠炎 是医院内感染腹泻的主要原因是医院内感染腹泻的主要原因 严重者导致伪膜性肠炎和中毒性巨结肠严重者

6、导致伪膜性肠炎和中毒性巨结肠 McFarland, NEJM 1989; Bartlett, Clin Infect Dis 1992 几几 个个 名名 Antibiotic-associated diarrhea C. difficile is only one cause Clostridium difficile-associated diarrhea diarrhea + positive stool test Clostridium difficile colitis underlying pathologic process Pseudomembranous colitis end

7、oscopic demonstration of exudative lesions Toxic megacolon radiologic and surgical diagnosis A n n u a l C D A D r a t e s f o r h o s p i t a l N I S 1 9 8 7 2 0 0 1) 出出 院院 病病 人人 中中 发发 Estimates of US hospital discharges with CDAD listed as any diagnosis 0 10 20 30 40 50 60 70 199619971998199920002

8、00120022003 Years Discharges per 100,000 McDonald, Emerg Infect Dis 2006 临临 床床 表表 现现 无症状携带者无症状携带者 腹泻（轻腹泻（轻中）中） 伪膜性肠炎伪膜性肠炎(结肠镜检查结肠镜检查) 中毒性巨结肠（放射影像学）中毒性巨结肠（放射影像学） 肠穿孔、腹膜炎肠穿孔、腹膜炎 败血症、中毒性肠麻痹败血症、中毒性肠麻痹 C D 新生儿新生儿1岁健康儿童：岁健康儿童：15%-70% 正常成人：正常成人：80% 抗生素应用时抗生素应用时 （尤其是应用（尤其是应用4-5天）天） 20% 停用抗生素后停用抗生素后 多为多为4周内，

9、最长周内，最长12周周 医医 院院 内内 感感 染染 C D 胡云建. 中国医学科学院学报. 2008;30(5):618-621 长期使用抗生素长期使用抗生素 肠道正常菌群平衡被破坏 艰难梭菌过度生长 毒素A（肠毒素） 毒素B（细胞毒素） Pathogenicity Locus tcdDtcdBtcdBtcdEtcdAtcdAtcdCcdtAcdtB Binary toxin Spigaglia P and Mastrantonio P. J Clin Microbiol. 2002 Sep;40(9):3470-5. MacCannell DR, et al. J Clin Microbi

10、ol 2006; 44: 2147- 52 C D 致致 肠毒素肠毒素: : toxin A (TcdA) 细胞毒素细胞毒素: toxin B (TcdB) Binary toxin (CDT) 编码在不同基因编码在不同基因: cdtA cdtB 阻断肌动蛋白合成而诱导细胞死亡，介导毒素与细胞结合阻断肌动蛋白合成而诱导细胞死亡，介导毒素与细胞结合 l对白细胞有趋化作用对白细胞有趋化作用 l肠壁炎症肠壁炎症 l渗出渗出 l出血出血 l坏死坏死 l动物无显著致病作用动物无显著致病作用 l是人类的肠毒素是人类的肠毒素 l直接破坏肠壁细胞直接破坏肠壁细胞 胡云建. 中国医学科学院学报. 2008;30

11、(5):618-621 长期使用抗生素长期使用抗生素 肠道正常菌群平衡被破坏 艰难梭菌过度生长 毒素A（肠毒素） 毒素B（细胞毒素） 对白细胞有趋化作用，引起肠壁 炎症、渗出、出血及坏死 直接破坏肠壁细胞， 导致伪膜形成 CDAD C D A C D A D 高毒力菌株高毒力菌株: 限制性内切酶分型：限制性内切酶分型：BI、PFGE分型：分型：NAPI、 PCR核糖体分型：核糖体分型：027、毒素分型：、毒素分型： (B1NAPI027毒素毒素型型) tcdC基因缺失，毒素基因缺失，毒素A A和毒素和毒素B B高表达，高表达， 产毒性增加产毒性增加1616、2323倍倍 Binary toxi

12、n 对氟喹酮高度耐药对氟喹酮高度耐药 Warny, Lancet 2005 C D A D 天天 毒素激活吞噬细胞毒素激活吞噬细胞 多形核白细胞和巨噬细胞激活多形核白细胞和巨噬细胞激活 NF-kB和有丝分裂原激活蛋白（和有丝分裂原激活蛋白（MAP）激酶信号）激酶信号 细胞因子（细胞因子（IL-8,IL-1） IL-8启动子启动子SNP与与CDAD症状相关症状相关 动物实验：动物实验：anti-CD18mAb对毒素介导黏膜损伤有对毒素介导黏膜损伤有 保护作用保护作用 C D A D: 适适 人群中人群中60%具有高水平血清具有高水平血清CD毒素毒素-IgG和结和结 肠抗肠抗CD毒素毒素-IgA

13、动物实验显示抗毒素免疫具有保护作用动物实验显示抗毒素免疫具有保护作用 机体免疫反应是机体免疫反应是CD感染临床预后的关键因素感染临床预后的关键因素 无无 症症 状状 携携 带带 者者 血血 清清 抗抗 Kyne,et al. NEMJ 2000,342:390 毒毒 素素 A 抗抗 体体 I g G Kyne,et al. Lancet 2001 C D A 本本 病病 可可 发发 生生 于于 任任 何何 年年 龄龄 特特 别别 在在 应应 用用 抗抗 生生 素素 过过 程程 中中 如如 果果 出出 现现 非非 特特 异异 性性 腹腹 泻、泻、 腹腹 胀、胀、 腹腹 痛、痛、 发发 热、热、

14、白白 细细 胞胞 升升 高高 等等 现现 象，象， 应应 高高 度度 怀怀 疑疑 C D A D 可可 能能 及及 时时 进进 行行 可可 明明 确确 诊诊 断断 粪粪 便便 细细 菌菌 培培 养，养， C. d i f f i c i l e 毒毒 素素 鉴鉴 定定 及及 结结 肠肠 镜镜 检检 查查 C D A D 内镜（伪膜性结肠炎）内镜（伪膜性结肠炎） 粪培养粪培养（CCFA） 细胞培养毒素试验细胞培养毒素试验 毒素测定毒素测定（EIA） 毒素基因检测毒素基因检测 （PCR） TestSensitivity (%)Specificity (%) Endoscopy51100 Cultu

15、re89-10084-99 Cell culture cytotoxin test67-10085-100 EIA toxin test63-9975-100 C D A D C D A D 适适 用用 于于 中中 重重 度度 病病 人，人， 疗疗 程程 7 1 4 天，天， 2 4 天天 后后 症症 状状 可可 消消 失失 ， 疗疗 程程 7 1 4 天天 甲甲 硝硝 唑唑 C D A 复发率复发率 20% ( 5% to 66% ) 导致复发的危险因素导致复发的危险因素 既往复发次数既往复发次数 应用额外的抗生素应用额外的抗生素 一些特定菌株感染一些特定菌株感染 治疗治疗4 4周后毒素持续

16、阳性周后毒素持续阳性 复复 发发 性性 C D A D 的的 治治 疗疗 M o n C D A D 蒙脱石散稀释液（1ml） 1：2 1：4 1：8 1：16 1：32 1：64 1：128 1：256 + 37孵化1h 离心取上清用ELISA 法对毒素进行测定 含毒素的无菌 上清液（1ml） Weese JS, Cote NM, deGannes RV.Equine Vet J. 2003 Nov;35(7):638-41 1:2 1:4 1:8 1:16 1:32 1:64 1:128 1:256 对照组 稀释度 0 1 2 3 4 5 ELISA反应强度 Weese JS, Cote NM, deGannes RV.Equine Vet J. 2003 Nov;35(7):638-41 肠通透性试验（肠通透性试验（IPT）：）： 尿中乳果糖与甘露醇