药理学1总论－药效

1、pharmacology 先知楼1201、1210室 TEL: 86862883 你用过药吗？ 你用错过药吗？ 你注意过与用药有关的新闻事件吗？ 什么是药理学？ 药理学研究什么？ 药理学研究和学习的意义是什么？ 怎样学好药理学？ 能影响机体生理功能及病理状 态并用于治疗、诊断和预防疾病 的化学物质 药物的来源 药物与毒物的关系 药理学药理学 药理学是研究药物药理学是研究药物 与机体相互作用及与机体相互作用及 作用规律的科作用规律的科学学 阐明药物的生物效应与作用机制，为合理 用药提供依据 为开发新药及老药新用提供线索 以药物作为分子探针，研究生命过程的基 本规律 药效学 药物 机体 药动学 药

2、效学 pharmacodynamics 药动学 pharmacokinetics 影响药效学与药动学的因素 基础药理学 一般药理学 整体动物 离体器官、组织、细胞、分子 实验治疗学 药物的治疗作用与毒副作用 原发性疾病模型 病理模型制备 临床药理学 实验性科学 整体与离体器官功能检测法 生物检定法 形态学方法 电生理方法 行为方法 生化方法 分子生物学方法 经验药理学 实验药理学 近现代药理学 （数千年） （18世纪） （19世纪起） 天然药物 活性成分 人工合成药 器官药理学 受体理论 化学合成新药 药理分支学科 新型药物 Galen 神农本草经 新修本草 本草纲目 R.Buchheim(R

3、.Buchheim(德国，德国，1820-1879)1820-1879) 第一个药理实验室第一个药理实验室, , 第一本药理教科书第一本药理教科书, , 世界上世界上第一位第一位 药理学教授药理学教授 其学生其学生O.Schmiedeberg(1838-1921)O.Schmiedeberg(1838-1921) 发展了实验药理学，建立了发展了实验药理学，建立了器官药理学器官药理学 Laugley(Laugley(英，英，18781878）提出提出受体受体概念概念 Clark Clark （19261926） 受体占领学说受体占领学说 SutherlandSutherland（19651965

4、）cAMPcAMP，second messengersecond messenger 临床前 研究 临床研究售后调研 （临床试验和生物等效性试验） 期:初步的临床药理学及人体安全性评价试验 （ 观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学 期:随机双盲法对照临床试验（ 初步评价新药有效性及安全性 期:扩大的多中心临床试验（ 进一步评价新药的有效性、安全性 期:新药上市后监测(售后调研)（ 在广泛使用条件下考察疗效和不良反应 The model of researching and developing a novel drug into clinic. Some of the requireme

5、nts may be different for drugs used in life-threatening diseases. It has been reported that the development of a single new drug costs 2 to 10 years , in average 5.6 years. 国家级重点学科 国内最早的硕士点、博士点 在国内的药理学研究领域居领先地位 毕业研究生在海内外身居要职、享有盛誉 毕业研究生就业渠道宽 总论： 掌握基本概念 熟悉影响药效学与药动学 的因素与机制 各论： 掌握代表药的作用、作用机 制、临床应用、不良反 应

6、 熟悉常用药物的名称、特点 Why What Which -研究药物对机体的作用及作用机制 药物的基本作用 量效关系与构效关系 作用机制 药物作用(action)-药物与机体细胞靶标靶标间的初 始作用(因) 有特异性 直接作用与间接作用 药理效应(effect) -机体对药物的反应(果) 有选择性 改变机体器官原有功能水平 -功能的提高：兴奋、亢进 -功能的降低：抑制、麻痹、衰竭 特异性特异性(specificity)-与药物的分子结构及理化与药物的分子结构及理化 性质等有关性质等有关, 影响药物的作用影响药物的作用 选择性选择性(selectivity)-在一定剂量下在一定剂量下, 只影响某

7、只影响某 一一(些些)组织、器官组织、器官(细胞、受体细胞、受体)的某一的某一(些些)功能功能, 影响药理效应影响药理效应 针对性针对性, 广谱与窄谱广谱与窄谱 特异性与选择性不一定平行特异性与选择性不一定平行 选择性是相对的选择性是相对的, 受剂量影响受剂量影响 治疗作用、治疗效果（疗效）治疗作用、治疗效果（疗效） (therapeutic action, therapeutic effect) -符合用药目的符合用药目的,能达到防治疾病效果的作用能达到防治疾病效果的作用 不良反应不良反应(adverse reaction) -不符合用药目的不符合用药目的, 甚至给病人带来不适或痛苦甚至给病

8、人带来不适或痛苦 的有害反应的有害反应 药源性疾病 对因治疗对因治疗(治本治本) 消除原发病因消除原发病因 补充补充(替代替代)治疗治疗 基因治疗基因治疗 对症治疗对症治疗(治标治标) 改善症状改善症状 用药原则：急则治标, 缓则治本 标本兼治 副反应（side reaction) 毒性反应 (toxic reaction) 后遗效应 (residual effect) 变态反应 (allergic reaction) 停药反应 (withdrawal reaction) 特异质反应( idiosyncrasy) 继发反应 依赖性 治疗剂量下出现，为药物的固有反应 多较轻微，多为可恢复的功能性

9、变化 与药物的选择性有关 可预知、难避免、可纠正 药物剂量过大或用药时间过长对机体产生 的危害性反应 可预知，可避免，难纠正 急性毒性-多损害循环、呼吸、神经系统 慢性毒性-常损害肝、肾、造血器官、内分泌 三致（癌、畸、突变） 小心，是药三分毒！小心，是药三分毒！ 停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存 的药理效应 短暂或持久 你曾用过什么药？你曾用过什么药？ 反应与剂量无关，与药物原有效应无关， 用药理性拮抗药解救无效 常见于过敏体质病人 致敏源：药物本身、药物代谢物、制剂 中的杂质等 反应类型多样 损害类型：全身反应（休克等）、皮肤、 肝肾损害、骨髓造血系统 长期用药时突然停药出现的原有疾病

10、加长期用药时突然停药出现的原有疾病加 剧剧 又称反跳现象又称反跳现象(rebound reaction) 少数病人对药物少数病人对药物特别敏感特别敏感，反应性质与反，反应性质与反 应强度异常应强度异常 -反应与药物反应与药物固有药理作用固有药理作用及毒性作用及毒性作用一致一致 -反应严重程度反应严重程度与剂量有关与剂量有关 -拮抗药拮抗药救治救治有效有效 -与与遗传异常遗传异常有关有关 继发于药物治疗之后的有害反应 二重感染 精神依赖性 躯体（生理）依赖性 戒断综合症 因用药引起的新的疾病 大多需要医疗处理 side reaction toxic reaction after effect w

11、ithdrawal reaction allergic reaction idiosyncrasy withdrawal MECMEC MTCMTC drug concentration time -研究药物对机体的作用及作用机制 药物的基本作用 量效关系与构效关系量效关系与构效关系 作用机制 药物的药理效应随剂量或血药浓度变化药物的药理效应随剂量或血药浓度变化 的关系的关系 量效曲线 量反应与质反应 效能与效价强度 安全性评价 最小有效量(阈剂量) 最大效应(效能 efficacy) 半最大效应量(ED50、EC50） 效价强度(potency) 个体差异 斜率 E(%)E(%) 10010

12、0 5050 EmaxEmax A 1020300 C A：横坐标为药物浓度；：横坐标为药物浓度；B：横坐标为药物对数浓度横坐标为药物对数浓度； E：效应：效应 Emax pD2pD2 Emax 效应为群体反应阳性率 半数有效量(ED50)与半数致死量(LD50) a. 频数分布 曲线 b. 累加量效 曲线 治疗指数治疗指数(therapeutic index, TI) LD50/ED50 安全范围(margin of safety) LD5/ED95 LD1/ED99 效价强度效价强度 -研究药物对机体的作用及作用机制 药物的基本作用 量效关系与构效关系 作用机制作用机制 药物有哪些靶点？药

13、物有哪些靶点？ 如何与靶点相互作用？如何与靶点相互作用？ 对酶的影响对酶的影响 作用于离子通道作用于离子通道 影响基因表达影响基因表达 影响免疫机制影响免疫机制 理化反应理化反应 参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢 影响生理物质转运影响生理物质转运 非特异性作用非特异性作用 作用于受体作用于受体 受体是存在于细胞膜或细胞内的大分子 蛋白质，能识别周围环境中的微量生物活 性物质,并与之结合，通过激活中介的信息 放大系统,触发后续的生理反应或药理效应 具内源性配体(ligand) 如自身活性物质、神 经递质、激素等，受体与配体有亲和力 与配体的结合有高度灵敏性、特异性、选 择性、可逆性、竞争性

14、饱和性 最大、合容量、竞争性结合 多样性（亚型） 配体结合区（受点） 占领学说 速率学说 二态模型学说 药物（外源性配体）与受体的相互作用符 合质量作用定律 亲和力（affinity） 内在活性（intrinsic activity） 亲和力：药物与受体结合的能力 KD 平衡解离常数，与亲和力成反比 pD2 亲和力指数，与亲和力成正比 内在活性（）：药物与受体结合后产生 效应的能力， 01 根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵 从质量作用定律从质量作用定律 D DR R 达到平衡时，解离常数达到平衡时，解离常数KD为：为： = K1 K2 = 受体与

15、药物反应动力学受体与药物反应动力学 设受体总数为设受体总数为RT，则，则RT=R+DR，代入上式，代入上式 KD + D KD KD + D DR D DR RT D (RT - DR) 整理得：整理得： = DR = AR=E, 则则RT=Emax RT D E Emax = KD反映反映 D与与R的的亲和力亲和力，与亲和力成反比，与亲和力成反比 令令pD2= -logKD pD2值：产生值：产生50%最大效应时激动剂摩尔最大效应时激动剂摩尔 浓度的浓度的 负对数（负对数（EC50的负对数），的负对数）， 其其大小与亲和力成正大小与亲和力成正 比比 Emax DR RTKD + D D =

16、当当D=0 时，时，E=0； 当当DKD时，时， 趋近于趋近于100%，E=Emax 当当 =50%时，即时，即EC50时，时，KD=D DR RT DR RT 激动药激动药 有亲和力，有内在活性有亲和力，有内在活性 完全激动药完全激动药 部分激动药部分激动药 反向激动药反向激动药 拮抗药拮抗药 有亲和力，无内在活性有亲和力，无内在活性 竞争性拮抗竞争性拮抗 非竞争性拮抗非竞争性拮抗 完全激动药：完全激动药：既有亲和力又有内在活性既有亲和力又有内在活性 （=1） 部分激动药：部分激动药： 有亲和力，内在活性不高（有亲和力，内在活性不高（1） 具有激动药和拮抗药的具有激动药和拮抗药的双重特性双重

17、特性 反向激动药反向激动药 引起与激动药相反的效应引起与激动药相反的效应 有亲和力，无内在活性（有亲和力，无内在活性（=0） 竞争性拮抗竞争性拮抗 非竞争性拮抗非竞争性拮抗 降低激动药与受体的亲和力，降低激动药与受体的亲和力， 不影响激动药内在活性不影响激动药内在活性，使使 激动药量效曲线平行右移，激动药量效曲线平行右移， 最大效应不变最大效应不变 与激动药竞争相同受体，效与激动药竞争相同受体，效 应取决于两者的浓度与亲和应取决于两者的浓度与亲和 力力 可逆性可逆性 拮抗参数拮抗参数pA2，与拮抗作用，与拮抗作用 强度成正比强度成正比 -使激动药浓度增加到原来浓度2倍时才能 引起原浓度反应水平

18、的拮抗药摩尔浓度 的负对数值 使激动药亲和力及内在活使激动药亲和力及内在活 性均降低；使激动药量效性均降低；使激动药量效 曲线右移，最大效应压低曲线右移，最大效应压低 与受体结合牢固，分解慢与受体结合牢固，分解慢 或不可逆；或不可逆； 或改变受体构型；或改变受体构型； 或从不同环节影响受体的或从不同环节影响受体的 效应效应 减活指数减活指数pA2 Comparison of drugs affinity and intrinsic activity in dose-response curves.For fig. (A): drugs affinity: XYZ, and intrinsic

19、activity：X=Y=Z.For fig. (B): drugs affinity: A=B=C, and intrinsic activity：ABC. 100 50 0 -LogC pD2y X Y Z pD2xpD2z 100 50 0 -LogC % maximal responses A B C pD2 % maximal responses (A) (B) 100 50 0 -LogC pD2y X Y Z pD2xpD2z 100 50 0 -LogC % maximal responses A B C pD2 % maximal responses (A) (B) 100 50 0 100 50 0 -LogC pD2y X Y Z pD2xpD2z 100 50 0 1