糖尿病肾病DiabeticNephropathyP

1、who report 1997. world health organisation. geneva 1997estimated prevalence (millions)19952000202501020304050607080africaamericaeuropesoutheast asiaestimates of diabetes prevalence in world regions50100world150200250300350 糖尿病肾病约占糖尿病的糖尿病肾病约占糖尿病的 1/3 1/3 新诊断的新诊断的esrdesrd中糖尿病肾病接近一半中糖尿病肾病接近一半 usrds 200

2、0 annual data report 在在 2001 2001年年, 41,312 , 41,312 位糖尿病患者因合位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗并终末期肾病开始接受治疗 20012001年用于治疗肾衰的花费是年用于治疗肾衰的花费是$228 $228 亿亿040801201601989199019911992199319941995199619971998incidence per million populationglomerulonephritishypertensiondiabetesunited states renal data system (usrds) 200

3、0 annual data report www.usrds.orgdiabetes50%hypertension27%glomerulonephritis13%other10%primary diagnoses for patients who start dialysisunited states renal data system (usrds) 2000 annual data report www.usrds.org致致esrdesrd病因中糖尿病所占比例病因中糖尿病所占比例 中国中国 5% 5% 台湾台湾 26% 26% 日本日本 28% 28% 既往既往t2dmt2dm使用胰岛素

4、治疗的部分患者被使用胰岛素治疗的部分患者被归为归为t1dm t1dm 接受了肾移植治疗的接受了肾移植治疗的t2dmt2dm患者患者中中25%25%患其患其他慢性肾病他慢性肾病 （原有肾病基础者，原有肾病基础者，dmdm加快其加快其肾病进程）肾病进程） t2dmt2dm患病率高（部分原因是由于人口年龄）患病率高（部分原因是由于人口年龄） 糖尿病诊断延迟糖尿病诊断延迟 高血糖、高血压控制不理想高血糖、高血压控制不理想 心血管死亡率减低，病人生存时间延长心血管死亡率减低，病人生存时间延长 转诊至肾专科医生的比例增高转诊至肾专科医生的比例增高 多因素综合作用多因素综合作用 糖代谢异常糖代谢异常 血流动

5、力学改变血流动力学改变 细胞因子的作用细胞因子的作用 基因背景基因背景 致病基因致病基因 易感基因易感基因 aceace基因基因dddd型和型和glut1glut1基因基因xbaxba-i-i（- -）等位等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关 不同基因背景导致的钠不同基因背景导致的钠- -锂反转运体活性锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关异常与糖尿病肾病的发生有关 多元醇（山梨醇）代谢通路的激活多元醇（山梨醇）代谢通路的激活 蛋白激酶蛋白激酶c c（pkcpkc） 糖基化终末产物（糖基化终末产物（agesages） 葡萄糖转运蛋白（葡萄糖转运蛋白（g

6、lut1glut1） 全身高血压影响全身高血压影响 肾内血流动力学改变肾内血流动力学改变 肾小球血流动力学肾小球血流动力学 胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（igf-1igf-1）、）、血小板来源生长血小板来源生长因子（因子（pdgfpdgf） 细胞肥大细胞肥大 转化生长因子（转化生长因子（tgf-tgf-）、）、igf-1igf-1 细胞外基质代谢细胞外基质代谢 tgf-tgf-、igf-1igf-1、pdgfpdgf 细胞增殖细胞增殖 pdgfpdgf、成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（fgffgf） 胰岛素信号传递胰岛素信号传递 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tnf-tnf-）、）

7、、igf-1igf-1 细胞凋亡细胞凋亡 tnf-tnf-、tgf-1tgf-1tgf-1tgf-1为细胞因子网络中的核心因子为细胞因子网络中的核心因子 促使肾脏细胞肥大促使肾脏细胞肥大 增加系膜细胞胞外基质产生；增加基质增加系膜细胞胞外基质产生；增加基质降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解成而减少细胞外基质的降解糖尿病糖尿病肾脏局部活性因子肾脏局部活性因子血管紧张素血管紧张素血栓素血栓素内皮素内皮素pdgfpkctgf-tgf-ecm合成合成肾小球高滤过肾小球高滤过高血糖高血糖ageecm降解降解肾小球硬化肾小球硬化肾小球肥大肾小球肥大

8、 adhesion molecules chemotactic factors cell growth apoptosis tgf-, ctgf pai-1 glomerular capillarypressure single nephron gfrmacrophageinfiltrationangiotensin iimechanical stressmesangial changesoxidative stressproteinurianf-b activationglomerulosclerosis& tubulo-interstitial fibrosisrenaldiseasene

9、phronlossadapted from berk b. 2001.angiotensin iiat1rat2rnf- btnfr1tnfr2angiotensinogenfibroblastsproliferation and differentiationmatrixfibrosisinflammationcellular adhesion moleculestubule cellstnf- +profibrotic 血流动力学效应血流动力学效应非血流动力学效应非血流

10、动力学效应* * 系统性高血压系统性高血压* * 系统和肾内血管收缩系统和肾内血管收缩* * 肾小球毛细血管压和渗透肾小球毛细血管压和渗透性增加性增加* * 系膜细胞收缩导致滤过表系膜细胞收缩导致滤过表面积减少面积减少* * 致肾脏肥大和细胞增殖致肾脏肥大和细胞增殖* * 刺激细胞外基质合成刺激细胞外基质合成* * 抑制细胞外基质降解抑制细胞外基质降解* * 刺激细胞因子（如：刺激细胞因子（如：tgf-tgf-，vegfvegf，内皮素）内皮素）产生产生* * 刺激过氧化物产生刺激过氧化物产生 dn病程中的主要特点是尿白蛋白排泄率病程中的主要特点是尿白蛋白排泄率（aer）和肾小球滤过率和肾小球

11、滤过率（gfr）改变改变 mogensen曾根据曾根据t1dm的病理生理过程的病理生理过程将将dn分为分为5期，它在一定程度上也适用于期，它在一定程度上也适用于t2dm 肾脏肥大，肾脏肥大，rbfrbf、gfrgfr增加增加 1 1型型 gfrgfr增加增加20%20%40%40% 2 2型型 gfrgfr增加增加15%15%（pima indianpima indian），），可能与年龄有关可能与年龄有关 尿蛋白排泄率正常，应激时（尿蛋白排泄率正常，应激时（运动、血糖控制不良、发运动、血糖控制不良、发热、高血压）热、高血压）增加增加 血压正常血压正常 胰岛素治疗后，肾脏肥大、高灌注、高胰岛素

12、治疗后，肾脏肥大、高灌注、高gfrgfr可逆转可逆转 1 1型糖尿病型糖尿病gfrgfr150150170ml/min170ml/min者易发生糖尿病肾病者易发生糖尿病肾病 gfrgfr正常或增高正常或增高 尿蛋白排泄率（尿蛋白排泄率（uaeuae）正常，剧烈运动后可增高正常，剧烈运动后可增高 病程大于病程大于2 2年者运动后年者运动后uaeuae可明显增加可明显增加 病程小于病程小于2 2年者年者uaeuae无明显增加无明显增加 血压正常血压正常 基底膜增厚，系膜基质增加基底膜增厚，系膜基质增加 糖尿病糖尿病1010年以上进入早期糖尿病肾病年以上进入早期糖尿病肾病 固定的微量白蛋白尿（尿固定

13、的微量白蛋白尿（尿aeraer30mg/24h30mg/24h或或20g/min20g/min） 肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球和肾小管上皮细胞肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球和肾小管上皮细胞肥大，系膜基质增宽（最有意义）肥大，系膜基质增宽（最有意义）, ,小动脉壁玻璃样变小动脉壁玻璃样变 gfrgfr升高或正常升高或正常 血压可升高但仍在正常范围（血压可升高但仍在正常范围（140/90140/90mmhgmmhg），），夜间血夜间血压不降压不降 5 57 7年后进入第年后进入第期期 糖尿病糖尿病1515年后年后 大量白蛋白尿，尿大量白蛋白尿，尿aeraer300mg/24h300mg/24

14、h或蛋白尿或蛋白尿500500mg/24hmg/24h 血压升高血压升高 肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，小管间质纤维化和肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，小管间质纤维化和早期动脉粥样硬化早期动脉粥样硬化 gfrgfr降低降低，血肌酐仍正常，肾功能进行性减退血肌酐仍正常，肾功能进行性减退 经经4-64-6年后发展至晚期糖尿病肾病（年后发展至晚期糖尿病肾病（期）期） 肾综水平的蛋白尿肾综水平的蛋白尿 明显高血压明显高血压 肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响 ? 未经治疗者，未经治疗者，gfrgfr下降速度约下降速度约10-1210-12ml/min/y

15、earml/min/year ? 纠正代谢紊乱和降压治疗后，纠正代谢紊乱和降压治疗后，gfrgfr下降速度约下降速度约5.3- 5.3- 5.75.7ml/min/yearml/min/year 再经再经1 13 3年发展至年发展至esrdesrd 由于肾小球闭锁，尿蛋白可减少由于肾小球闭锁，尿蛋白可减少 肾动脉狭窄（加速型动脉粥样硬化）恶肾动脉狭窄（加速型动脉粥样硬化）恶性高血压，应用性高血压，应用aceiacei后发生后发生arfarf 泌尿系反复细菌和真菌感染，可并发肾泌尿系反复细菌和真菌感染，可并发肾乳头坏死、肾内或肾周围脓肿乳头坏死、肾内或肾周围脓肿 尿潴留（梗阻性肾病、糖尿病性膀胱

16、病尿潴留（梗阻性肾病、糖尿病性膀胱病变、前列腺肥大）变、前列腺肥大） 高钾血症高钾血症* 型肾小管酸中毒：易发生于原有高血压和肾型肾小管酸中毒：易发生于原有高血压和肾功能不全病人，由于低肾素、低醛固醛血症或功能不全病人，由于低肾素、低醛固醛血症或酮固酮对远端肾小管泌钾部位的作用障碍酮固酮对远端肾小管泌钾部位的作用障碍* 容量缺失、容量缺失、aceiacei、肝素、肝素、nsaidnsaid、-b-b、储钾储钾利尿剂可导致严重高钾血症利尿剂可导致严重高钾血症 并发急性肾衰并发急性肾衰 尿路感染、肾乳头坏死尿路感染、肾乳头坏死 梗阻性肾病梗阻性肾病 造影剂肾病：造影剂肾病： 伴高血压和肾功能不全者

17、发生伴高血压和肾功能不全者发生率为率为100%100% acei acei ，nsaidnsaid 血容量、滥用利尿剂、胃肠麻痹致呕吐、自主血容量、滥用利尿剂、胃肠麻痹致呕吐、自主神经障碍致腹泻、高血压、心力衰竭神经障碍致腹泻、高血压、心力衰竭02511-2313-2515-27开始出现开始出现糖尿病糖尿病开始出现开始出现蛋白尿蛋白尿血肌酐血肌酐升高升高esrd早期肾病早期肾病微量白蛋白尿微量白蛋白尿血压升高血压升高高血压高血压功能改变功能改变 gfrgfr 可逆性白蛋白尿可逆性白蛋白尿 肾体积肾体积结构改变结构改变 肾小球基底膜厚度肾小球基底膜厚度 系膜扩张系膜扩张 dndn的自然病程的自然

18、病程dn早期（早期（、期，临床静止期）期，临床静止期） 期期 gfrgfr、不伴或极少有肾结构改变不伴或极少有肾结构改变 期期 肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张dn临床期临床期 （ 期）期） 肾结构和功能改变可能被逆转肾结构和功能改变可能被逆转 系膜基质扩张进展、毛细血管腔闭塞形成结节系膜基质扩张进展、毛细血管腔闭塞形成结节（kimmelstielkimmelstiel-wilson-wilson）和弥散性肾小球硬化和弥散性肾小球硬化dn临床晚期（临床晚期（、期）期） 肾结构和功能改变不可被逆转？肾结构和功能改变不可被逆转？ 入、出球动脉受累和细胞外蛋白及入、出球动

19、脉受累和细胞外蛋白及iggigg沉积沉积增多增多gbm thickeningmesangial sclerois- diffuse- nodular(kwl)fibrin cap/capular droparteriolar hyalinosisinterstitial fibrosisisheamic changespyelonephritic changes. dn期期 99 99tc-dtpatc-dtpa（9999锝锝- -二乙三胺五乙酸）一次性静脉注二乙三胺五乙酸）一次性静脉注射法测定射法测定gfrgfr dn期期 肾活检是最可靠的方法肾活检是最可靠的方法（肾小球基底膜增厚、系膜扩（

20、肾小球基底膜增厚、系膜扩张）张） dn期期 微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（2424小时尿小时尿mg/24hmg/24h、阶段尿阶段尿g/ming/min、随机尿随机尿g/g/ mgmg肌酐肌酐） 晨尿白蛋白晨尿白蛋白/ /肌酐比值肌酐比值3030mg/gmg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选作为检测微量白蛋白尿的筛选方法方法 微量白蛋白尿可以是高血压的表现微量白蛋白尿可以是高血压的表现 30%30%的的2 2型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变 20%20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病 ? 糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变

21、者应作肾活检糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检 ? 、期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、hivhiv相关性肾病，亦相关性肾病，亦需肾活检需肾活检 病史小于病史小于5 5年年 肾炎性沉积物（异型红细胞、棘红细胞、各种管型、肾炎性沉积物（异型红细胞、棘红细胞、各种管型、部分为红细胞成分）部分为红细胞成分） 无糖尿病肾病史无糖尿病肾病史 蛋白尿快速增加（数周内）蛋白尿快速增加（数周内） 蛋白尿蛋白尿5 5g/24hg/24h 有蛋白尿但无视网膜或周围神经病变有蛋白尿但

22、无视网膜或周围神经病变 不伴蛋白尿但肾功能下降不伴蛋白尿但肾功能下降 不明原因的肾功能快速减退不明原因的肾功能快速减退 年龄、性别年龄、性别 糖尿病病程糖尿病病程 基因（家族和种族）基因（家族和种族） 代谢紊乱的控制代谢紊乱的控制 血压血压 吸烟吸烟 蛋白质摄入量蛋白质摄入量 血脂异常血脂异常 蛋白尿蛋白尿 dn防治措施防治措施 控制高血糖控制高血糖 治疗高血压治疗高血压 饮食疗法饮食疗法 保护肾功能保护肾功能（包括减肥、戒烟、纠正血脂（包括减肥、戒烟、纠正血脂紊乱等）紊乱等） dcct 强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低生率降低3

23、4%34%，但仍有，但仍有16%16%的病人发生微量白蛋白尿，这的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（些病人血糖控制仍不理想（1501503030mg/dlmg/dl），），未达到未达到126126mg/dlmg/dl，也与遗传因素有关也与遗传因素有关 ukpds 严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%33%，降低降低2 2型糖尿病患者型糖尿病患者dndn的发生的发生-33-33-25-25-21-21-16-16-12-12-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0microalbuminuria at 12

24、 yrsmicrovascular complicationsretinopathymyocardial infarctionany dm endpoint% relative risk reductionp=0.03p0.01p1 1 yr)yr) 总量总量 减少减少 减少减少 下降下降* *ravidravid et al et al ann ann int int medmed 1993 1993 94 94 有有 有有 没有没有lebovitzlebovitz et al et al kid kid intint 1994 1994 121 121 有有 有有 没有没有 bakrisb

25、akris et al et al kid kid intint 1996 1996 52 52 有有 有有 没有没有ahmad et al ahmad et al diabdiab care care 1996 1996 103 103 有有 有有 没有没有nielsen et alnielsen et al diabetes diabetes 1997 1997 43 43 有有 有有 没有没有ukpds et al ukpds et al br med jbr med j 1998 1998 758 758 有有 有有 没有没有fogari fogari et al et al j hu

26、m j hum hypertenshypertens 1999 1071999 107 有有 有有 没有没有 abcd abcd diabdiab care care 2000 2000 470 470 有有 有有 没有没有ruggenentiruggenenti et al (rein) et al (rein) 352(27) 352(27)* * * 没有没有 有有 有有* * *am j kid am j kid disdis 20002000 micro-hopemicro-hope* * * lancetlancet 2000 2000 3577 3577 有有 没有没有 有有*

27、* * *saipri maschiosaipri maschio et al et al n n englengl j med 1996 j med 1996 504504 有有 有有 有有* 终末期肾病的危险性下降终末期肾病的危险性下降 (肾移植或透析肾移植或透析)* 352名患者中只有名患者中只有27位位 (8%)是是 2型糖尿病患者型糖尿病患者* 研究中雷米普利与安慰剂相比肾透析的危险性没有减少研究中雷米普利与安慰剂相比肾透析的危险性没有减少 (p = 0.70)acei对对2型糖尿病是否可明显降低型糖尿病是否可明显降低esrd的危险？的危险？* aht = 其他其他抗高血压治疗抗高血

28、压治疗(除外除外 aceis, arbs, 和和ccbs). aht = 其他其他抗高血压治疗抗高血压治疗 (除外除外 aceis, arbs, 和和 dhp ccbs). aht = 其他其他抗高血压治疗抗高血压治疗 (除外除外 aceis 和和arbs).临床试验临床试验例数例数诊断诊断随机随机分组分组主要主要终点终点idnt17152型型糖尿病糖尿病伴伴肾病肾病伊贝沙坦伊贝沙坦/氨氯地平氨氯地平/安慰剂安慰剂 + aht*终末期终末期肾病肾病2x 肌酐肌酐死亡率死亡率irma 25902型型糖尿病糖尿病伴微量白蛋白尿伴微量白蛋白尿伊贝沙坦伊贝沙坦 (150 mg)/伊贝沙坦伊贝沙坦 (3

29、00 mg)/ 安慰剂安慰剂 + aht进展至进展至蛋白尿蛋白尿renaal15132型型糖尿病糖尿病伴伴肾病肾病氯沙坦氯沙坦/安慰剂安慰剂 + aht终末期终末期肾病肾病2x 肌酐肌酐死亡率死亡率marval3322型型糖尿病糖尿病伴伴微量白蛋白尿微量白蛋白尿代文代文/氨氯地平氨氯地平uaerarbs在在糖尿病肾病中的临床研究糖尿病肾病中的临床研究 (ash 2001) 1. 1. aceace抑制剂和抑制剂和arbsarbs可用于治疗白蛋白尿可用于治疗白蛋白尿/ /肾病：肾病： l l 对有高血压的对有高血压的1 1型糖尿病伴不同程度白蛋白尿患者，型糖尿病伴不同程度白蛋白尿患者，aceac

30、e抑制剂能延缓肾病进程。抑制剂能延缓肾病进程。（a a） l l 对有高血压的对有高血压的2 2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者，型糖尿病伴微量白蛋白尿患者，aceace抑抑制剂和制剂和arbsarbs均显示能延缓进展至大量白蛋白尿。均显示能延缓进展至大量白蛋白尿。（a a） l l 2 2型糖尿病有高血压、大量白蛋白尿、肾功能不全者型糖尿病有高血压、大量白蛋白尿、肾功能不全者（scrscr1.5mg/dl1.5mg/dl），），arbsarbs能延缓肾病进程。能延缓肾病进程。（a a）2. 如其中一类药物不能耐受，可换用另一类药物。如其中一类药物不能耐受，可换用另一类药物。（e e） 3. 有关减

31、缓肾病进展方面，二氢吡啶类钙通道抑制剂有关减缓肾病进展方面，二氢吡啶类钙通道抑制剂用于初始治疗与安慰剂相比无明显效果；在肾病中用于初始治疗与安慰剂相比无明显效果；在肾病中使用应限于已用使用应限于已用aceace抑制剂或抑制剂或arbsarbs治疗而需要进一步治疗而需要进一步降低血压时。降低血压时。（b b） 4. 涉及白蛋白尿或肾病，当患者不能耐受涉及白蛋白尿或肾病，当患者不能耐受aceace抑制剂抑制剂和和/ /或或arbsarbs，可使用非二氢吡啶类钙通道抑制剂、可使用非二氢吡啶类钙通道抑制剂、- -受体阻滞剂或利尿剂。受体阻滞剂或利尿剂。（e e） 5. 一旦发展至临床肾病期，应限制蛋白质摄入至一旦发展至临床肾病期，应限制蛋白质摄入至0.80.8克克/ /公斤体重公斤体重/ /天（占每日热卡的天（占每日热卡的10%10%），即目），即目前的成人推荐每日蛋白允许量。对选择性病人进一前的成人推荐每日蛋白允许量。对选择性病人进一步限制蛋白质摄入量可能有