刘子美-线粒体疾病汇编

1、一一.概概 述述 线粒体病病变发生在细胞线粒体内，是线粒体基因组线粒体病病变发生在细胞线粒体内，是线粒体基因组（mtDNA）和）和/或核基因组（或核基因组（nDNA）编码线粒体蛋白的）编码线粒体蛋白的基因变异引起的线粒体结构和功能基因变异引起的线粒体结构和功能异常异常,而引起的疾病。而引起的疾病。 母系遗传，发病母系遗传，发病率和死亡率高（流行率达率和死亡率高（流行率达1/8500），是），是常见遗传常见遗传代谢疾病代谢疾病。 有有ATP生成生成减少、氧自由基（减少、氧自由基（ROS）增多和乳酸中毒等。）增多和乳酸中毒等。 可可累及累及一一个个或多或多个个部位，部位，症状症状复杂多样复杂多样，

2、呈现，呈现多系统病多系统病症症表现表现的的临床临床综合症。综合症。 常常表现肌无力表现肌无力，运动不耐受、听力运动不耐受、听力丧丧失、共济失调、症失、共济失调、症状突发（中风）、学习障碍、白内障、心衰、糖尿病和状突发（中风）、学习障碍、白内障、心衰、糖尿病和生长缓慢等生长缓慢等。 目前尚缺乏统一目前尚缺乏统一诊断标准，诊断标准，和和有效治疗手段有效治疗手段。 二二.线粒体结构与功能特点线粒体结构与功能特点1894年首次发现年首次发现mitochondrion(线粒体线粒体)线粒体结构图线粒体结构图环状双链：环状双链：链链H、L链链16569bp；H链链H、L链均链均有编码功能；有编码功能；D环

3、：非编码环：非编码区；区；共有共有37个基个基因。因。细胞线粒体数量细胞线粒体数量 不同体细胞线粒体数量不同不同体细胞线粒体数量不同 成熟成熟RBC无线粒体无线粒体 精子细胞：精子细胞：25个个 肝细胞：肝细胞：1300个个 卵母细胞：卵母细胞：30万个万个线粒体化学组成线粒体化学组成 水：线粒体含量最多的成分。水：线粒体含量最多的成分。 蛋白质：分布在内膜和基质中，分为（可蛋白质：分布在内膜和基质中，分为（可溶性和非可溶性）蛋白。溶性和非可溶性）蛋白。 脂类：占脂类：占2530%，主要是磷脂。，主要是磷脂。 酶类：含酶类：含120多种酶，是细胞中含酶最多的多种酶，是细胞中含酶最多的细胞器。细

4、胞器。 其他含有：其他含有：DNA、辅酶、维生素、矿物质。、辅酶、维生素、矿物质。线粒体功能线粒体功能 氧化磷酸化系统，产生能量。氧化磷酸化系统，产生能量。 细胞细胞90%能量来自线粒体氧化磷酸化。能量来自线粒体氧化磷酸化。 能生成氧自由基。能生成氧自由基。 调节程序化细胞死亡（凋亡）。调节程序化细胞死亡（凋亡）。线粒体基因组线粒体基因组 线粒体的线粒体的DNA： 除核以外唯一含有除核以外唯一含有DNA的细胞器。的细胞器。 有独立的遗传系统有独立的遗传系统,复制、转录、翻译均不依复制、转录、翻译均不依赖细胞核的赖细胞核的DNA，但细胞核和线粒体在功能上，但细胞核和线粒体在功能上相互依赖。相互依

5、赖。 81年剑桥大学年剑桥大学Anderson小组完成小组完成mtDNA测序，测序，命名为剑桥序列。含命名为剑桥序列。含37个基因。个基因。 线粒体的线粒体的DNA是人类基因组的组成部分，是人类基因组的组成部分，号号称第称第25号染色体。号染色体。 线粒体突变率高线粒体突变率高 易受外界环境影响，突变率比易受外界环境影响，突变率比nDNA高高1020倍。倍。 mtDNA的基因排列紧凑，任何突变都可能的基因排列紧凑，任何突变都可能影响基因组的某一重要功能区。影响基因组的某一重要功能区。 mtDNA为裸露分子，没有组蛋白保护。为裸露分子，没有组蛋白保护。 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露呼位

6、于线粒体内膜附近，直接暴露呼吸链代谢产生的超氧离子和自由基中，极吸链代谢产生的超氧离子和自由基中，极易受氧化损伤。易受氧化损伤。 缺乏有效缺乏有效mtDNA损伤修复能力。损伤修复能力。mtDNA遗传特点遗传特点 精卵结合时：精卵结合时： 精子主要提供核精子主要提供核DNA，精细胞发育为精，精细胞发育为精子时，大部分细胞质丢失，中段虽然含线子时，大部分细胞质丢失，中段虽然含线粒体，但几乎不可能进入卵细胞。粒体，但几乎不可能进入卵细胞。 受精卵的胞质大部分来自卵子，即受精卵的胞质大部分来自卵子，即受精卵受精卵的线粒体和的线粒体和mtDNA几乎全来自母亲。几乎全来自母亲。 母亲将其母亲将其mtDNA

7、遗传给所有子女，而她遗传给所有子女，而她的女儿又将其的女儿又将其mtDNA遗传给下一代。呈现遗传给下一代。呈现母系遗传特点。母系遗传特点。母系遗传的特点母系遗传的特点 细胞内有上千个细胞内有上千个mtDNA拷贝，突变体和正常拷贝，突变体和正常mtDNA共存，共存，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种可导致子细胞出现三种基因型基因型： 纯合的突变体纯合的突变体mtDNA 纯合的正常纯合的正常mtDNA 突变体和正常的突变体和正常的mtDNA的杂合的杂合 mtDNA的遗传不遵循孟德尔定律，被随机分配到子细胞的遗传不遵循孟德尔定律

8、，被随机分配到子细胞中所致。只有当异常的中所致。只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。超过阈值时才发病。 女性携带者的细胞内突变的女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值不发病，未达到阈值不发病，但可通过但可通过mtDNA突变体向下代传递。女性患者细胞里突变体向下代传递。女性患者细胞里mtDNA同样可能存在杂合性，子女中得到较多突变同样可能存在杂合性，子女中得到较多突变mtDNA的个体发病，得到较少的病情较轻或不发病。的个体发病，得到较少的病情较轻或不发病。mtDNA为母系遗传为母系遗传遗传瓶颈遗传瓶颈 卵母细胞约有卵母细胞约有10万个线粒体，卵子形成时万个线粒体，卵子形成时只有只有10

9、100个线粒体。从个线粒体。从10万锐减到万锐减到100个个的过程称为遗传瓶颈。的过程称为遗传瓶颈。 通过遗传瓶颈保留下来的线粒体完全是随通过遗传瓶颈保留下来的线粒体完全是随机的，因此，不同的卵母细胞含有不同比机的，因此，不同的卵母细胞含有不同比例突变型例突变型mtDNA，如果含高比例突变型，如果含高比例突变型mtDNA的卵母细胞受精发育的个体就会发的卵母细胞受精发育的个体就会发病。相反，不发病。病。相反，不发病。阈值效应阈值效应 能引起特定组织器官功能障碍的突变型能引起特定组织器官功能障碍的突变型mtDNA最小量称阈值。最小量称阈值。 线粒体病发病有一阈值，只有异常线粒体病发病有一阈值，只有

10、异常mtDNA超过阈值时才发病。超过阈值时才发病。 当突变型当突变型mtDNA累积到一定程度，超过阈累积到一定程度，超过阈值，能量产生急剧下降到组织、器官、和值，能量产生急剧下降到组织、器官、和细胞功能最低需求量以下，即出现临床症细胞功能最低需求量以下，即出现临床症状。状。三三.线粒体疾病线粒体疾病 线粒体结构或功能异常导致的一组疾病。线粒体结构或功能异常导致的一组疾病。 由由 mtDNA突变、缺失引起遗传病。突变、缺失引起遗传病。 目前已确认目前已确认100种种mtDNA致病点突变和致病点突变和200多种缺失、插入、核重排。多种缺失、插入、核重排。线粒体疾病线粒体疾病 线粒体病分：线粒体病分

11、： nDNA缺陷缺陷 mtDNA缺陷缺陷 nDNA和和mtDNA缺陷缺陷病病 因因 线粒体结构和功能异常，线粒体结构和功能异常， ATP生成减少。生成减少。 能量短缺。能量短缺。病理机制病理机制 mtDNA缺失或点突变使编码线粒体氧化代谢缺失或点突变使编码线粒体氧化代谢过程必需的酶或载体发生障碍。过程必需的酶或载体发生障碍。 当细胞内充满病变线粒体后，无法合成当细胞内充满病变线粒体后，无法合成ATP。 ATP为肌细胞收缩和神经元兴奋提供能量，因为肌细胞收缩和神经元兴奋提供能量，因此，肌肉和神经组织对线粒体缺陷尤其敏感。此，肌肉和神经组织对线粒体缺陷尤其敏感。 能量短缺、原料分子和氧不断堆积，最

12、终造能量短缺、原料分子和氧不断堆积，最终造成神经肌肉损伤。出现临床症状。成神经肌肉损伤。出现临床症状。 线粒体疾病涉及的器官线粒体疾病涉及的器官线粒体疾病分类线粒体疾病分类 依据线粒体病变部位不同分：依据线粒体病变部位不同分： 线粒体肌病：骨骼肌侵犯为主线粒体肌病：骨骼肌侵犯为主 线粒体脑病：病变侵犯中枢线粒体脑病：病变侵犯中枢N经系统为经系统为主主 线粒体脑肌病：同时侵犯骨骼肌和中线粒体脑肌病：同时侵犯骨骼肌和中枢枢N经系统。经系统。 线粒体心肌病线粒体心肌病:同时累及骨骼肌和心脏，同时累及骨骼肌和心脏，扩张性和肥厚性心肌病扩张性和肥厚性心肌病mtDNA可出现多种可出现多种缺失缺失.临床表现

13、临床表现 线粒体疾病，累及脏器多、症状复杂、综合征多，线粒体疾病，累及脏器多、症状复杂、综合征多，主要影主要影响大脑，心脏和肌肉。症状包括：响大脑，心脏和肌肉。症状包括： 生长发育缓慢生长发育缓慢 学习障碍，精神发育迟滞学习障碍，精神发育迟滞 视觉和视觉和/或听觉问题或听觉问题 肌肉无力，协调性差肌肉无力，协调性差 心脏，肝脏或肾脏疾病心脏，肝脏或肾脏疾病 胃肠功能紊乱胃肠功能紊乱 呼吸系统疾病呼吸系统疾病 糖尿病，甲状腺功能异常糖尿病，甲状腺功能异常 易感染易感染 神经系统的问题，癫痫发作，痴呆等。神经系统的问题，癫痫发作，痴呆等。线粒体病临床表现线粒体病临床表现N系统系统 健忘健忘 血管性

14、头痛血管性头痛 脑血管意外样症状脑血管意外样症状 肌病肌病 脊髓疾病脊髓疾病 肌阵挛肌阵挛 感觉性神经耳聋感觉性神经耳聋 眼肌眼肌麻痹麻痹 癫痫发作癫痫发作 共济失调等。共济失调等。线粒体病临床表现线粒体病临床表现其他系统其他系统 心肌病心肌病 传导系统缺陷传导系统缺陷 糖尿病糖尿病 乳酸中毒乳酸中毒 全血减少全血减少 肾脏疾病肾脏疾病 肝病肝病 视网膜变性。视网膜变性。线粒体肌病线粒体肌病 进行性肌病进行性肌病,以肢带或面肩分布型以肢带或面肩分布型,见于儿童见于儿童 进行性眼外肌麻痹伴有或不伴有肢体肌病进行性眼外肌麻痹伴有或不伴有肢体肌病 软婴儿伴有或不伴有眼肌麻痹软婴儿伴有或不伴有眼肌麻痹

15、 运动锻练不耐受伴有或不伴有肌球蛋白尿症运动锻练不耐受伴有或不伴有肌球蛋白尿症 颈肌无力或近端肢体肌病颈肌无力或近端肢体肌病 线粒体肌病并发脂质代谢异常线粒体肌病并发脂质代谢异常 线粒体肌病并发糖原异常。线粒体肌病并发糖原异常。线粒体脑肌病临床分型线粒体脑肌病临床分型根据临床不同症候群分为根据临床不同症候群分为11型。型。 （1）MELAS综合征（为线粒体脑肌病、乳酸血症和卒中样发作）临床特点为母综合征（为线粒体脑肌病、乳酸血症和卒中样发作）临床特点为母系遗传，也可散发。系遗传，也可散发。（2）MERRF综合征（肌阵挛性癫痫发作、小脑共济失调、乳酸血症和综合征（肌阵挛性癫痫发作、小脑共济失调、

16、乳酸血症和RRF）。）。（3）KSS综合征（视网膜色素变性、心脏传导阻滞和眼外肌麻痹）。综合征（视网膜色素变性、心脏传导阻滞和眼外肌麻痹）。 （4）CPEO综合征，各年龄均可发病，以儿童或成年早期发病为多。综合征，各年龄均可发病，以儿童或成年早期发病为多。 （5）Leigh病（亚急性坏死性脑脊髓病）。病（亚急性坏死性脑脊髓病）。（6）Alpers病（家族性原发性进行性灰质萎缩症）。病（家族性原发性进行性灰质萎缩症）。 （7）Menke病（卷毛型灰质营养不良）。病（卷毛型灰质营养不良）。（8）LHON综合征（综合征（Leber遗传性视神经病）。遗传性视神经病）。 （9）NARP综合征（视网膜色素

17、变性共济失调性周围神经病）。综合征（视网膜色素变性共济失调性周围神经病）。（10）Wolfram综合征，主要表现为隐性遗传综合征，主要表现为隐性遗传10岁起病，视神经萎缩，耳聋和早岁起病，视神经萎缩，耳聋和早期发病的糖尿病，成年失明。期发病的糖尿病，成年失明。（11）MNGIE综合征（线粒体周围神经病并胃肠型脑病）。综合征（线粒体周围神经病并胃肠型脑病）。线粒体脑肌病合并乳酸血症线粒体脑肌病合并乳酸血症（ MELAS综合征）综合征） 儿童期发病较多。儿童期发病较多。 表现表现:突发卒中样发作，如偏瘫、偏盲或突发卒中样发作，如偏瘫、偏盲或皮质盲、癫痫发作、偏头痛和呕吐皮质盲、癫痫发作、偏头痛和呕

18、吐. 病情逐渐加重。病情逐渐加重。 影像学：可有脑室扩大、基底节钙化等。影像学：可有脑室扩大、基底节钙化等。伴有破碎红纤维肌阵挛癫痫伴有破碎红纤维肌阵挛癫痫（MERRF综合征）综合征） 为线粒体脑病的一种，母系遗传病为线粒体脑病的一种，母系遗传病，儿童期发病。，儿童期发病。 表现肌阵挛性癫痫，痴呆。表现肌阵挛性癫痫，痴呆。 小脑性共济失调，耳聋。小脑性共济失调，耳聋。 四肢近端无力，肌细胞减少。四肢近端无力，肌细胞减少。 肌细胞中可见大量团块状线粒体。肌细胞中可见大量团块状线粒体。 影像学：基底节钙化，脑室扩大。影像学：基底节钙化，脑室扩大。KSS综合征综合征 Kearns-Sayre综合征（

19、综合征（KSS） 起病早，进起病早，进展快。展快。 表现三联征：慢性进行性外眼肌麻痹表现三联征：慢性进行性外眼肌麻痹（CPEO）和视网膜色素变性、心脏传导阻）和视网膜色素变性、心脏传导阻滞。滞。 神经系统：小脑性共济失调、脑脊液神经系统：小脑性共济失调、脑脊液（CSF）蛋白增高、神经性耳聋和智能减退、）蛋白增高、神经性耳聋和智能减退、糖尿病，甲减等。糖尿病，甲减等。Alpers病病 家族性原发性进行性灰质萎缩症。家族性原发性进行性灰质萎缩症。 一岁内发病，多有家族史。肝功能异常。一岁内发病，多有家族史。肝功能异常。 首发症状癫痫，视力、听力减退及皮质盲首发症状癫痫，视力、听力减退及皮质盲和皮质

20、聋，偏瘫、失语、智力低下和痴呆。和皮质聋，偏瘫、失语、智力低下和痴呆。 病理：皮质灰质神经细胞变性脱失，小血病理：皮质灰质神经细胞变性脱失，小血管和星形细胞增生，呈层性坏变，管和星形细胞增生，呈层性坏变， MRI：特征性层状异常信号。肌活检可见：特征性层状异常信号。肌活检可见RRF和异常线粒体。和异常线粒体。亚急性坏死性脑脊髓病亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh，病）病） 婴儿期出现肌力下降、运动倒退、济失调、婴儿期出现肌力下降、运动倒退、济失调、眼睑下垂、吞咽困难、色素性视网膜炎等眼睑下垂、吞咽困难、色素性视网膜炎等. 病理：中脑、基底节、小脑齿状核出现囊病理：中脑、基底节、小脑齿状核出现囊样

21、空泡样空泡. MRI：苍白球、丘脑：苍白球、丘脑 、尾状核出现对称性、尾状核出现对称性多灶性长多灶性长T1和和T2 信号，可有脑白质异常信号，可有脑白质异常和脑萎缩和脑萎缩.4个月患儿，个月患儿，因抽搐、反因抽搐、反应迟钝来就应迟钝来就诊，出生时诊，出生时顺产，无窒顺产，无窒息史、中毒息史、中毒史、家族史史、家族史不祥，不祥，CT平平扫发现双侧扫发现双侧基底节区变基底节区变性性 （Leigh，病）病）Menke病病 铜吸收障碍，血铜低。铜吸收障碍，血铜低。 一岁内发病，多一岁内发病，多3岁死亡。岁死亡。 表现：卷发、颜色变浅、关节活动过度、表现：卷发、颜色变浅、关节活动过度、骨骼畸形、先天多发

22、性骨折；癫痫发作、骨骼畸形、先天多发性骨折；癫痫发作、共济失调、锥体外系或锥体束征、智能低共济失调、锥体外系或锥体束征、智能低下、发育迟缓。下、发育迟缓。 病理：脑萎缩神经细胞脱失伴白质病变。病理：脑萎缩神经细胞脱失伴白质病变。 肌活检偶见肌活检偶见RRF和异常线粒体。和异常线粒体。Menkes病病视网膜色素变性共济失调视网膜色素变性共济失调NARP 母系遗传，母系遗传，3岁前后发病岁前后发病 视网膜色素变性视网膜色素变性 共济失调共济失调 发育迟滞、痴呆、抽搐、近端四肢发育迟滞、痴呆、抽搐、近端四肢无力伴感觉性周围神经病等不同症状无力伴感觉性周围神经病等不同症状的组合。的组合。线粒体心肌病线

23、粒体心肌病 mtDNA的缺失、突变可引起各种心脏损害的缺失、突变可引起各种心脏损害和骨骼肌损害。和骨骼肌损害。 扩张性性和肥厚性心肌病可见扩张性性和肥厚性心肌病可见mtDNA的多的多种缺失，但均含有种缺失，但均含有mtDNA7436缺失，此片缺失，此片段缺失可造成氧化磷酸化障碍，段缺失可造成氧化磷酸化障碍，ATP生成明生成明显减少。显减少。 表现：心脏增大、心动过速、心衰、全身水表现：心脏增大、心动过速、心衰、全身水肿和全身肌无力等。肿和全身肌无力等。Mitochondrial cardiomyopathyLeber遗产性视神经病遗产性视神经病 母系遗传。母系遗传。 发病率男：女为发病率男：女

24、为5：1。 表现：表现： 视神经和视网膜神经元退化，视力减退视神经和视网膜神经元退化，视力减退或失明，共济失调，脑肌病，心电图异常，或失明，共济失调，脑肌病，心电图异常，视网膜微血管病。视网膜微血管病。双胎兄弟同患双胎兄弟同患Leber神经萎缩神经萎缩Leber神经萎缩神经萎缩链霉素耳毒性耳聋链霉素耳毒性耳聋 家族倾向，耳聋与抗生素有关。家族倾向，耳聋与抗生素有关。 耳蜗核糖体是氨基糖甙耳毒性的靶标。耳蜗核糖体是氨基糖甙耳毒性的靶标。 分子基础是分子基础是12SrRNA基因核苷酸基因核苷酸1555A-G突变突变 有此突变基因存在的患者，一旦使用链、有此突变基因存在的患者，一旦使用链、卡那、庆大

25、和新霉素等即可发生耳聋。卡那、庆大和新霉素等即可发生耳聋。 Streptomycin ototoxicityMDS（Mitochondrial DNA deletion syndrome）线粒体线粒体DNA缺失综合症。缺失综合症。 mtDNA耗竭，耗竭，mtDNA完全缺失，是完全缺失，是mtDNA量异常而不是质的异常。患者往往早年夭量异常而不是质的异常。患者往往早年夭折，依据临床症状分为：折，依据临床症状分为： 致命性婴儿肝病致命性婴儿肝病 先天性婴儿肌病先天性婴儿肌病 婴儿或儿童肌病，这类疾病呈常染色体婴儿或儿童肌病，这类疾病呈常染色体隐性遗传，可能是控制隐性遗传，可能是控制mtDNA复制的

26、核基复制的核基因发生突变所致。因发生突变所致。其他与线粒体有关的疾病其他与线粒体有关的疾病 衰老：线粒体功能随年龄增加而退化。衰衰老：线粒体功能随年龄增加而退化。衰老与异常老与异常mtDNA累积有关。累积有关。 糖尿病：细胞中糖尿病：细胞中mtDNA突变使细胞分泌胰突变使细胞分泌胰岛素降低。岛素降低。 冠心病冠心病 肿瘤等。肿瘤等。线粒体与细胞死亡线粒体与细胞死亡 线粒体通透性改变是预测细胞死亡有价值线粒体通透性改变是预测细胞死亡有价值的指标。的指标。 无论死亡细胞的类型、死亡原因，共同特无论死亡细胞的类型、死亡原因，共同特征是死亡前都有线粒体膜通透性改变。征是死亡前都有线粒体膜通透性改变。

27、以前认为细胞核控制细胞凋亡，目前认为以前认为细胞核控制细胞凋亡，目前认为线粒体是决定细胞死亡的又一战场。线粒体是决定细胞死亡的又一战场。诊诊 断断 患者常有：智障、惊厥、学习障碍、共济失患者常有：智障、惊厥、学习障碍、共济失调、肌无力、运动不耐受、听力障碍、白内障、调、肌无力、运动不耐受、听力障碍、白内障、心脏缺陷和体格发育弛缓等症状。心脏缺陷和体格发育弛缓等症状。 或有上述不同症状组合的临床综合症。或有上述不同症状组合的临床综合症。 上述症状都不是线粒体病所特有，如患者表上述症状都不是线粒体病所特有，如患者表现出其中现出其中3项项多项病症应该考虑线粒体病可能。多项病症应该考虑线粒体病可能。

28、总之，线粒体病累及的脏器多总之，线粒体病累及的脏器多，症状症状复杂多样复杂多样，常呈现常呈现多系统病症多系统病症表现表现的的临床临床综合症。综合症。目前尚目前尚缺乏统一诊断标准。缺乏统一诊断标准。鉴别诊断鉴别诊断 线粒体肌病应与线粒体肌病应与 多发性肌炎多发性肌炎 重症肌无力重症肌无力 周期性瘫痪周期性瘫痪 眼咽型进行性肌营养不良等鉴别。眼咽型进行性肌营养不良等鉴别。骨骼肌极度不耐受疲劳骨骼肌极度不耐受疲劳实验室检查实验室检查1.血生化血生化（1）血乳酸、丙酮酸最小运动量试验：约）血乳酸、丙酮酸最小运动量试验：约80%的病人的病人运动后运动后10分钟血乳酸和丙酮酸仍不能恢复正常，为分钟血乳酸和

29、丙酮酸仍不能恢复正常，为阳性；线粒体脑肌病患者阳性；线粒体脑肌病患者CSF乳酸含量也增高乳酸含量也增高（2）线粒体呼吸链复合酶活性降低。）线粒体呼吸链复合酶活性降低。2.mtDNA分析分析（1）CPEO和和KSS为为mtDNA片段缺失，可能发生在卵子片段缺失，可能发生在卵子或胚胎形成期或胚胎形成期（2）80%的的MELAS病人为病人为mtDNA、tRNA基因基因3243点突点突变；变；MERRF综合征是综合征是tRNA基因位点基因位点8344点突变。点突变。血清乳酸检查血清乳酸检查 线粒体疾病血清乳酸值的升高是重要诊断筛查指标。线粒体疾病血清乳酸值的升高是重要诊断筛查指标。 安静状态乳酸值安静

30、状态乳酸值 1.82.0 nm,即为异常。即为异常。 运动后乳酸值升高更有意义。运动后乳酸值升高更有意义。 血清乳酸血清乳酸/丙酮酸的比值异常是细胞内氧化还原代丙酮酸的比值异常是细胞内氧化还原代谢的指标。谢的指标。 20为正常。为正常。 脑脊液乳酸值血清值脑脊液乳酸值血清值, MELAS等脑组织损害明显时等脑组织损害明显时会升高。会升高。 血清乳酸运动试验血清乳酸运动试验:安静状态取血后安静状态取血后,令病人作运动令病人作运动试验试验(可上楼梯运动可上楼梯运动5分钟或两级台阶上下运动分钟或两级台阶上下运动5分钟分钟),取取血血, 运动前后明显升高为异常。运动前后明显升高为异常。 幼儿或瘫痪病人

31、可用葡萄糖刺激试验。方法：实验幼儿或瘫痪病人可用葡萄糖刺激试验。方法：实验前取血测乳酸前取血测乳酸,口服葡萄糖口服葡萄糖2 g/kg之后之后90分钟分钟,乳酸升高乳酸升高2倍以上为异常。倍以上为异常。肌电图肌电图 肌电图肌电图 可表现：可表现： 肌源性损害肌源性损害 神经源性损害。神经源性损害。肌肉病理特点肌肉病理特点 肌肉活检：肌肉活检： MGT染色肌膜下和肌纤维之间呈不规则红染染色肌膜下和肌纤维之间呈不规则红染颗粒状改变。颗粒状改变。 分子生物学研究表明分子生物学研究表明RRF是是mt DNA大量重排大量重排或线粒体或线粒体tRNA基因点突变的相应产物。基因点突变的相应产物。 电镜：肌膜下

32、线粒体异常增多、形态不一、电镜：肌膜下线粒体异常增多、形态不一、巨大线粒体，并可见晶格状结构形态异常的线巨大线粒体，并可见晶格状结构形态异常的线粒体包涵体粒体包涵体,更具诊断意义。更具诊断意义。 外周血或骨骼肌组织外周血或骨骼肌组织mtDNA分析可发现基因分析可发现基因缺陷。缺陷。脑病理特点脑病理特点 脑病理脑病理: 归纳为归纳为4型型: 脑广泛受累脑广泛受累,小头畸形和脑室扩大、先天性胼胝体发育小头畸形和脑室扩大、先天性胼胝体发育不良、橄榄核异位和基底节囊性变。不良、橄榄核异位和基底节囊性变。 皮层灰质损害皮层灰质损害,多累及半球后部颞顶枕叶多累及半球后部颞顶枕叶, 多灶性损害。多灶性损害。神经细胞减少脱失神经细胞减少脱失,星形细胞增生和微血管增多。白质星形细胞增生和微血管增多。白质神经纤维稀疏神经纤维稀疏,轴索髓鞘坏变。轴索髓鞘坏变。 脑深部灰质核团对称性损害脑深部灰质核团对称性损害,见于见于Leigh病病,基底节、丘脑、基底节、丘脑、脑干和小脑顶核神经细胞减少脱失脑干和小脑顶核神经细胞减少脱失,星形细胞增生和微星形细胞增生和微血管增多血管增多, 苍白球、壳核