DPP-4抑制剂概述

1、血液透析的监护和护理 血液透析病人护理血液透析病人护理 血液透析的并发症血液透析的并发症 动静脉内瘘护理动静脉内瘘护理 血液透析血液透析 A B C D Contents 目 录 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 细胞细胞 功能失调功能失调 胃肠道吸收胃肠道吸收 葡萄糖葡萄糖 慢性慢性细胞细胞 功能衰竭功能衰竭 胰岛素胰岛素 分泌不足分泌不足 细胞细胞 功能异常功能异常 二甲双胍二甲双胍 格列酮类格列酮类 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类 胰岛素胰岛素 -糖苷酶糖苷酶 抑制剂抑制剂 待解决待解决待解决待解决 一、传统的2型糖尿病治疗药物的局限性 A 双胍类 胃肠道反应 (恶心、腹泻), 乳酸酸中毒 (罕见)

2、 B 磺脲类及格列奈类 低血糖、体重增加 C 噻唑烷二酮 体重增加、水肿、肝脏毒性、充血性心力衰竭 D -糖苷酶抑制剂 胃肠道反应 (腹胀、腹泻) 一、传统的2型糖尿病治疗药物的局限性 二、DPP-4抑制剂的作用机制 胃肠道胃肠道 胰腺胰腺 DPP-4酶酶 DPP-4抑制剂抑制剂 肝糖入血减少肝糖入血减少 无活性的无活性的 GLP-1和和GIP 肠促胰素释放肠促胰素释放 GLP-1/GIP 细胞 细胞 血糖控制血糖控制 更稳定更稳定 细胞葡萄糖依赖性细胞葡萄糖依赖性 胰岛素释放增加胰岛素释放增加 (GLP-1和和GIP) 细胞葡萄糖依细胞葡萄糖依 赖性胰高血糖赖性胰高血糖 素释放减少素释放减少

3、 肌肉和脂肪组织葡萄肌肉和脂肪组织葡萄 糖摄取和储存增加糖摄取和储存增加 进食进食 DPP 4抑制剂抑制剂 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰高糖素胰高糖素 抑制不足抑制不足 细胞细胞 功能失调功能失调 胃肠道吸收胃肠道吸收 葡萄糖葡萄糖 慢性慢性细胞细胞 功能衰竭功能衰竭 胰岛素胰岛素 分泌不足分泌不足 细胞细胞 功能异常功能异常 二甲双胍二甲双胍 格列酮类格列酮类 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类 -糖苷酶糖苷酶 抑制剂抑制剂 二、DPP-4抑制剂的作用机制 DPP-4抑制剂可增加胰岛素的生长和分泌，同时还可抑制胰高糖素，减少肝糖输出，并抑制剂可增加胰岛素的生长和分泌，同时还可抑制胰高糖素，减少肝糖输

4、出，并 且具有潜在的改变疾病进程的作用。且具有潜在的改变疾病进程的作用。 一线用药 二甲双胍；其他替 代方案包括磺脲类 或格列奈类或糖苷 酶抑制剂 二线用药 二甲双胍+磺脲类； 替代方案包括DPP-4 抑制剂、噻唑烷二 酮或速效胰岛素类 似物 1 2 3 三线用药 启动胰岛素治疗或 加用第三种口服药 物（糖苷酶抑制剂、 DPP-4抑制剂、噻唑 烷二酮或GLP-1类似 物）。 三、DDP-4抑制剂在指南中的地位 来源：2012年IDF全球2型糖尿病指南 三、DDP-4抑制剂在指南中的地位 来源：2013年中国2型糖尿病防治指南 生 活 方 式 干 预 一线药物治疗 二线药物治疗 三线药物治疗 四

5、线药物治疗 二甲双胍 -糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂 -糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂 -糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮 类/DPP-4抑制剂/ GLP-1受体激动剂 基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素 基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素 基础胰+餐时胰岛素/ 每日3次预混胰岛素类 似物 主要治疗路径备选治疗路径 三、DDP-4抑制剂在指南中的地位 来源：2013年AACE指南：综合的糖尿病管理步骤 上市概况上市概况 药动学药代学药动学药代学 用法用量用法用量 疗效疗效 相互作用相互作用 安全性评价安全性评价 1 2 3 4 5 6 四、DDP-4抑制剂简

6、介 通用名通用名商品名商品名规格（规格（mg） 原研发公原研发公 司司 首次上市首次上市 时间与国时间与国 家家 中国上市中国上市 时间时间 磷酸西格 列汀 捷诺维 25、50、 100 默克 2006年， 墨西哥 2009年9月， 获批进口 维格列汀佳维乐50诺华 2007年， 欧盟 2011年， 获批进口 沙格列汀安立泽2.5、5 百时美施 贵宝和阿 斯利康 2009年， 欧盟 2011年， 获批进口 苯磺酸阿 格列汀 尼欣那 6.25、12.5、 25 武田 2010年， 日本 2013年 获批进口 利格列汀欧唐宁5 勃林格殷 格翰和礼 来 2011年， 美国 2013年 获批进口 四、

7、DDP-4抑制剂简介国内外上市概况 四、DDP-4抑制剂简介药动学参数 药动学参数药动学参数西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀阿格列汀阿格列汀 利格列利格列 汀汀 吸收 生物利用度/% 8785%757592 Tmax/h1-4h1-2 2 代谢物4h 1-21-3 分布蛋白结合率/% 384-17102080 代谢 代谢酶（途径）16%代谢 69%肾代 谢 CYP3A4/5 （肝脏） 8%代 谢 26%代 谢 t1/2 h8-142-3 2.5 代谢物 3.1h 12.4-21.4113-131 肾脏清除率/% 878575765 排泄 粪便排泄率/% 1315221385 四

8、、DDP-4抑制剂简介药效学参数 参数参数西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀阿格列汀阿格列汀利格列汀利格列汀 治疗剂量100mg qd50mg bid5mg qd25mg qd5mg qd 体外DPP-4抑制活性 IC50（nmol/l） 19625019241 24h血浆DPP-4受抑制程 度 80%80%70%80%80% GLP-1浓度的升高2倍3倍1.5-3倍2-3倍4倍 肽类 非肽 类 肽类 非肽 类 西格列汀 100mg qd 维格列汀 50mg bid 利格列汀 5mg qd 沙格列汀 5mg qd 肽类 阿格列汀 25mg qd 均可与食物或不与食物同服！ 四、D

9、DP-4抑制剂简介用法用量（常规） 四、DDP-4抑制剂简介用法用量（肝肾） 抑制剂 肾功能不全者肝功能不全者 GFR50GFR30-49GFR30轻度中度重度 西格列汀 无需 100mg/d 1/2剂量1/4剂量无需无需不推荐 维格列汀 无需 100mg/d 禁用禁用不推荐不推荐不推荐 沙格列汀 无需 5mg/d 1/2剂量禁用无需 无需 慎用 不推荐 阿格列汀 无需 25mg/d 1/2剂量1/4剂量无需无需不推荐 利格列汀 无需 5mg/d 无需 无需 无需 无需 无需 来源：2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药 原则中国专家共识 四、DDP-4抑制剂简介疗效 二甲双胍2000 m

10、g QD 西格列汀 100 mg QD 单盲 安慰剂 T2DM，18-78岁 ，未经药物治疗 或停止治疗4个 月，HbA1c为6.5- 9.0% visit1 -3周 筛选 R visit2 -2周 单盲开始 visit3 第1天 随机分配 visit4 第6周 visit5 第12周 visit6 第18周 visit7 第24周 （3-5周内为滴定调节剂量期） 来源：来源：Diabetes, Obesity and Metabolism 12, 2010. 四、DDP-4抑制剂疗效 A1c from Baseline - % -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 西格列

11、汀100 mg，456例 二甲双胍2000 mg，443例 -0.43% -0.57% 基线A1c=7.2% 自基线的A1c改变-% 完成方案人群（第24周） 根据试验设计非劣效性检验界值上限=0.4%，非劣效性成立 与安慰剂相比，DPP-4 抑制剂均可有效降低 HbA1c。（荟萃分析） 各种DPP-4抑制剂降低 HbA1c水平相似。（荟 萃分析） 四、DDP-4抑制剂简介疗效 四、DDP-4抑制剂简介药物相互作用 DPP-4抑制剂抑制剂代谢酶代谢酶代谢产物代谢产物 西格列汀CYP3A4，CYP2C8无活性 沙格列汀CYP3A4/55-羟沙格列汀，有活性 维格列汀非酶的水解代谢LAY151，无

12、活性 阿格列汀极少被代谢无活性 利格列汀极少被代谢无活性 来源：中国新药杂志. 2014,23(3) : 302-307, 332. 西格列汀西格列汀 体内研究表明西格 列汀不会对CYP3A4、 CYP2C8产生抑制作 用 当与强效CYP3A4/5 抑制剂 (如酮康唑、 克拉霉素、伊曲康 唑 、 泰 利 霉 素 等 ) 合用时，应将本品 的剂量限制为2.5 mg/天。 沙格列汀沙格列汀 四、DDP-4抑制剂简介药物相互作用 DPP-4抑制剂抑制剂 DPP-2DPP-8DPP-9 西格列汀5 5502 6602 660 维格列汀100 00027032 沙格列汀50 00039077 阿格列汀1

13、4 00014 00014 000 利格列汀100 00040 00010 000 四、DDP-4抑制剂简介安全性评价 来源：天津药学, 2014, 26(2): 75-78 临床实践中，并未 发现DPP-4抑制剂治 疗与DPP-8和DPP-9 活性抑制相关的不 良反应。 安全 性 四、DDP-4抑制剂简介安全性评价 ADR 低血糖 头痛 心血管病 急性胰腺炎 引起低血糖的风险 非常低 均存在轻微增加头 痛的副作用 最近研究表明有保 护心血管作用 目前结论不一，有 待进一步研究 四、DDP-4抑制剂简介安全性评价 降低血糖 降低体重 改善心血管危险标记物 抑制心肌细胞凋亡 保护内皮功能 降低血

14、脂 改善血压 四、DPP-4抑制剂简介安全性评价 来源：临床药物治疗杂志来源：临床药物治疗杂志, 2013, 11(4):42-46 DPP-4抑制剂作用机制 独特，不仅可增加胰 岛素的生成和分泌， 还可抑制胰高血糖素 的分泌，并且具有潜 在改变疾病进程的作 用。 作用 机制 指南 地位 合理 选择 DDP-4抑制剂因其全面 有效控制血糖，较低 的低血糖发生率和体 重增加的发生率，在 指南中的地位不断提 升。 DDP-4抑制剂疗效确切， 相互作用少，不良反 应轻微，将成为2型糖 尿病治疗的新选择。 小结 参考文献： 1Aschner P, Katzeff HL, Guo H, et al. E

15、fficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetesJ. Diabetes Obes Metab 2010 Mar 1; 12(3): 252261. 2张雪松, 秦明照. GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂对心血管系统的保 护作用J. 临床药物治疗杂志, 2013, 11(4): 42-46. 3王欣, 崔立迁. 市售DPP-4抑制剂类抗糖尿病药物的比较研究J. 天津 药学, 2014, 26(2): 75-78. 4王汝龙, 母义明, 胡欣. 2型糖尿病治疗的新选择-DPP-4抑制剂J. 中 国药学杂志, 2014, 49(8): 702-704. 5 Esposito K. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and HbA1c target of 7% in type 2 diabetes: me