新修订药品GMP实施解答1-38

1、新修订药品GMP实施解答1-38摘自中国医药报94新修订药品GMP实施解答（三十八）1.问：变更控制一定要把变更分成主要、次要变更吗？能不能不分类或分成2类以上？能否在SOP中规定所有变更都按照同样的审批程序进行管理？答：通常情况下，变更会进行分类。对变更进行分类有利于提高变更管理的效率。因此，药品生产质量管理规范（2010年修订）第二百四十二条规定：企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。如果企业结合自己的组织机构和管理防护，对变更分为更多的类别，是完全可以的。但是，分类越多，相对应的变

2、更管理的流程可能就越多，哪一种变更应当按照哪一个流程执行，需要事先严格定义，并严格执行。相反，如果企业对变更不进行分类，则意味着所有的变更都需要按照最严格的流程进行管理。对变更的分类，需要企业结合自己的实际情况进行设计。通常情况下，分成主要和次要两类进行管理效率比较高，但无论是分成两类，还是多个类别，或者不分类，企业都应当建立相应的变更管理操作规程，规定变更的申请、评估、审核、批准和实施进而评估其对产品质量的潜在影响。2.问：口服制剂（如软胶囊）、软膏（外用）改变辅料供应商，除做三批小样评估，三批验证外，是否还需要进行长期稳定性试验和加速稳定性试验？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第

3、二百四十四条规定，改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。应当说，改变辅料供应商这个问题过于笼统。不同的辅料在制剂中所起到的作用是不同的，有些辅料直接影响到药效和释放速度，如：胶囊剂中有改变流动性的辅料、有控制释放度的辅料；软膏中部分辅料会使油相和水相的互溶度影响到乳化效果，而有些辅料则可能对产品质量基本没有什么影响。所以，对于影响产品质量程度不同的辅料变更供应商后，企业所需做的确保产品质量的工作也不

4、尽相同。这也是为什么药品GMP规定，改变主要物料供应商的，需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。问题中，企业对于所有辅料供应商变更都进行了工艺验证，但在是否进行稳定性考察时却产生了疑问。最初至少三个批次的药品质量进行评估是基本要求，企业对于产品处方和工艺的理解，以及变更前的充分评估和风险控制决定了企业在变更实施后是否需要对变更后的药品进行稳定性考察。3.问：化学原料药生产工艺变更，经过三个生产批次完成了工艺验证并进行了持续稳定性考察，表明不影响产品质量，是否需要经药监部门批准或备案？答：企业应当根据“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”的要求评估变更的级别，并按要求完成相关研究，无论最终判断

5、是否影响产品质量，均应按照药品注册管理办法等相关法律法规来判断并执行相应变更是否需要经药品监管部门批准或备案后方可实施。4.问：我公司作为原料药生产企业，有些原料药质量标准中的性状项有溶解性方面的描述，公司还必须每批检查溶解性吗？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第二百二十三条规定：企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。原料药（产品）质量标准中的性状项有溶解性方面的描述，说明该原料药的溶解性可能受到工艺或所用辅料的影响，并且，产品的溶解度可能直接影响到制剂的生产进而可能影响制剂的生物利用度。所以，作为原料药生产企业，所生产的每批原料药产品均应当按照注册标准的方法进行全项检验。

6、新修订药品GMP 实施解答（三十七）1、问：我公司原料药精制间使用高浓度乙醇，送风方式为顶送，原排风采用的是余压阀形式，现按新修订药品GMP要求拟进行改造，请问采取何种排风方式为好，譬如顶送顶排、顶送侧排或其他方式？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）并未规定空调系统的送排风口布置方式，企业应根据原料药车间的工艺平面布局及设备的布局具体情况来决定。同时，厂房的设计还必须符合相关消防安全的要求。2、问：原料药的留样，其目检观察是否需要检查每个批次？是否需要拆开包装检查（尤其是批次很多的产品）？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第二百二十五条规定，每批药品均应当有留样；如果一批药品分

7、成数次包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；如果不影响留样的包装完整性，保存期间至少应当每年对留样进行一次目检观察。如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施。因此，对于原料药而言，每批产品均应留样并进行留样观察。但是，如果包装为不透明包装形式，若无特殊情况，则无需破坏包装进行观察。3、 问：自制工作对照品或标准品的标化方法是采用药典方法吗？能采用除高效液相色谱法外的其他检验方法吗？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第二百二十七条规定，企业如需自制工作标准品或对照品，应当建

8、立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化。企业标化工作对照品的方法应能够保证工作标准品的准确性。除此之外，还应确保标准的有效传递，具有溯源性。标化方法可以采用法定药典的方法，也可以采用非药典的方法，但无论采用何种方法，均应满足对专属性、准确性等的基础要求。现在，很多标准品的标化方法均采用高效液相色谱法，但是，也并不排除液相色谱法的标化方法。无论如何，企业应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，保证工作标准品的准确性和溯源性。新修订药品GMP实施解答（三十六）1.问：我

9、公司生产非最终灭菌的生物制品，半成品经历配制和除菌、超滤工艺，成品又经历配制和除菌过滤工艺。那么，半成品和成品的配制和除菌工序可否在C级区进行？答：该问题与产品生产工艺有直接关系。虽然半成品和成品均有除菌工序，但是企业应知晓两者对过滤前的工艺控制和过滤后的工艺控制对洁净级别有无区别，是否有可能造成交叉污染。这一点必须结合工艺工序和控制参数来确定。除此之外，在什么样的级别进行操作，还须综合考虑企业的设备、设施、生产操作和清洗、灭菌以及过滤器安装的方式。2.问：生产非最终灭菌的小容量注射剂（西林瓶灌装），是否可以使用灌封轧盖一体机？如果不采用灌封轧盖一体机，单独轧盖机使用捕尘设备能被认可吗？因为我

10、们做过实验，使用捕尘设备可能会对气流组织形式有影响。答：药品生产质量管理规范（2010年修订）没有规定企业必须使用什么样的设备。通常轧盖会产生颗粒，所以灌封和轧盖不宜采用简单的灌封轧盖一体机，要根据灌封轧盖一体机的具体结构来定是否可以使用，但必须确保轧盖工序的金属细屑不影响到产品的灌封工序。并且，还应进行动态和静态的确认，尤其应该关注动态生产时，轧盖操作是否会对灌封区域的气流组织和尘埃粒子等造成的影响。如果已确保已压塞产品的密封性，单独的轧盖操作可以在C级或D级背景下的A级送风环境中进行，一般不需使用额外的捕尘设备。如果采用捕尘设备，需保证操作层面的气流组织形式为单向流。3.问：公司建立了短时

11、间停电空调系统处置相关SOP，停电30秒后空调系统恢复，经过验证，洁净室内洁净度仍能符合规定。那么，洁净区在空调系统停机后，空调系统在已验证时间内（30秒）再次开启是否还必须要进行洁净度测试后才能使用。答：通常而言，如果已经验证该系统停机30秒以内再次开启，实际工作中可以不进行洁净度测试而直接使用洁净室。但是，企业还是应当根据洁净区域是否为高风险操作区，是否为重要程度较低操作步骤的洁净区而采取不同的方式，例如，对于进行非最终灭菌产品灌装的高风险操作区，可能至少需要同步进行环境监测。而对于器具清洗等区域，可能根本无需进行洁净度测试。企业应根据自身生产工艺和厂房设施设备的情况自行决定。4.问：炭疽

12、杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。相应专用设施是否认可在同一建筑物内不相邻的不同空调控制系统？如果在同一建筑物内相邻是否被认可呢？答：为降低污染和交叉污染的风险，药品生产质量管理规范（2010年修订）附录3生物制品第十八条从设施的角度提出了要求：致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。该三产类品使用专用设施（而并非要求厂房严格分开）后，污染和交叉污染的风险即可降低至可接受水平。三类产品可采用在同一建筑物内相邻的不同空调控制系统，但应注意空调系统的排风出口和新风进口处可能的交

13、叉污染，并在设计时采取相应的有效处理措施。新修订药品GMP实施解答（三十五）1.问：每批注射剂产品的留样至少确保两次全检（无菌、热原等除外），请问装量差异、可见异物微粒等检查项目也要计算在内吗？答：产品留样的目的是按照法规要求留取样品，以备进行质量追溯和调查用。因此，留样应当能够代表被取样批次的物料或产品。两次全检的量主要考虑是一些项目可能因为检验原因产生误差需进行复试，或市场出现问题时的质量追溯和调查。对于注射剂而言，无菌检查和热原检查往往不具有代表性，一旦出现问题，检测留样也无法说明问题，因此不要求留样。而装量差异和可见异物这些不随时间和环境变化而变化的项目，如果在放行之前产品检验均合格，

14、留样也应当合格，所以，药品GMP不强制对该类项目进行留样。但是，考虑到如果市场上的产品相关项目出现问题，对留样进行检验在一定程度上也能说明一些问题，因此企业可根据自身情况自行确定是否对这些检验项目留样。2.问：生产时，我公司在车间进行配料，同批同种原辅料、物料可集中存放，但无法将用于同一批药品生产的所有配料集中存放。是否必须将用于同一批药品生产的所有配料集中存放，并作好标识？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百一十七条规定：用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。药品GMP的目的是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，这里所有配料集中存放应该

15、指称量配料结束后的物料，集中存放，并要求做好标识，是为了降低混淆和差错的风险。如果企业在车间进行配料，无法将用于同一批药品生产的所有配料集中存放，则应当采取等同效果的措施，以避免混淆和差错风险，例如每次配料只配一批产品所用的物料，配好的物料单独存放等措施。3.问：制剂生产用每批原辅料均应留样，是否指高风险剂型（如大输液和小容量注射剂）？片剂等一些低风险制剂也需要每批留样吗？这样留样量实在太大了。另外如果原辅料供应商没有发生变更，且质量审计很好，是否可留代表性样品三批即可？答：无论高风险制剂还是低风险制剂，生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶

16、），如成品已有留样，可不必单独留样。物料的留样量应当至少满足鉴别的需要。除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。4.问：试验室所用容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基均须进行质量检查，那么周期是什么样的？培养基的检查是每批检查还是配制后每个灭菌批次均须进行检查？应当做到什么样？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第二百二十三条规定，物料和不同生产阶段产品的检验应当

17、至少符合以下要求：（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查。药品生产质量管理规范（2010年修订）第二百二十六条规定，试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；企业应当分析哪些因素会影响检验工作质量，并根据科学知识和经验采取相应的控制方法进行控制。通常而言，企业应根据储存条件、使用环境、效期以及对其自身性质的了解等情况科学确定容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基的质量检查周期。通常情况下配制后每个灭菌批次的

18、培养基均应当进行培养基的适用性检查，因为配制和灭菌过程可能会影响培养基的培养效果。企业应当分析自己所提出的这两种控制方式对于培养基培养性能的影响并可采用相应的检查方式，例如，如果购进的是无菌液体培养基，则可在购进时按批进行检查。新修订药品GMP实施解答（三十四）1.问：检验方法确认和检验方法验证的区别是什么？哪些检验方法或在何种情况下，要做“检验方法确认”？我公司常年生产成品的检验均采用药典方法，是需要做检验方法验证，还是需要做检验方法确认？答：药品生产质量管理规范没有明确检验方法确认和检验方法验证的区别，但无论是方法确认还是验证，其目的都是为了确保检验数据准确、可靠。一般说来，检验方法的验证

19、是证明所采用的方法适合于相应物料或产品检验要求。制定质量标准、采用新的检验方法、或已有检验方法进行方法学变更之时需要验证该检验方法对该物料或产品的适用性。检验方法的确认是证明通过已验证的方法进行产品测试的实验室条件适合于该物料或产品检验的过程。经验证的检验方法或药典等法定标准收载的检验方法，在实验室批准使用该方法前或当实验人员或实验仪器发生变化后需要进行检验方法的确认，确保该测试条件下与原先的检验结果一致。采取药典方法，企业在第一次使用时应当进行检验方法确认。但如果这个法定检验方法已经在实验室成功实施了较长时间，且实施过程中未发现该检验方法不适用，则企业不再需要进行方法的确认。应当注意，并非所

20、有检验都需要进行确认，一些通用的检验方法如：pH值测定、干燥失重、炽灼残渣等可根据情况无需确认。2.问：原辅料和内包装材料的留样时间不超过有效期吗？如果产品放行后二年已超过有效期，是不是只需留样到有效期？答：关于物料的留样，药品生产质量管理规范（2010年修订）规定：制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。原辅料

21、留样的目的是为了能够有追溯性，一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。问题中的留样如果超出了有效期，由于时间的原因物料性质可能发生了变化，难以达到留样的目的。此时，留样的期限可以相应进行调整，即可只留样到有效期。新修订药品GMP实施解答（三十三）1.问：成品的某项项目检验结果可以引用其中间产品的检验数据和结果吗？例如，片剂在压片后进行内包装，压片结束后检测鉴别、含量均匀度等理化项目，而内包装之后仅取样检测微生物限度，最后成品放行的检验报告数据采用压片之后的理化项目数据和内包装之后的微生物限度数据，这样做是否可行？ 答：放行，系指对一批物料或产品进行质量评价，作出

22、批准使用或投放市场或其他决定的操作。一般情况下，如果企业对成品进行质量评价，能够确认中间产品的关键质量属性到成品时未发生变化，中间产品的检验结果能够代表成品放行前的检验结果，则可以引用中间产品的检验数据和结果。企业如果采用这种方式，则必须对中间产品的关键质量属性到成品状态时的变化情形进行科学研究或评价，确保中间产品的检验数据能够代表最终包装完成的成品。应当注意，并非所有中间体的关键质量属性到最终放行时都不会产生变化。2.问：原料药生产所用原料是否也必须每批留样？其留样时间如何确定？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）明确要求制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样，并对

23、留样作出了详细要求，而对于原料药则没有详细规定，但在第十二条（七）中明确规定：物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验。原辅料留样的目的是为了能够有追溯性，一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。因此，企业还是应当根据其对成品质量影响的情形进行分析，从而决定是否留样、如何留样并形成操作规程。一般而言，原料药生产所用的起始物料、对原料药质量有直接或关键影响的那些关键物料均应当留样。3.问：我们生产最终灭菌的大容量注射剂，从配制到灭菌的时限，工艺规程描述为不超过12小时，但实际工作中最多也超不过8小时，那么，12小时的时限是否必须要通过验证？8小时

24、的时限也是否必须要通过验证？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第五十七条规定：应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。灭菌工艺的有效性不仅与灭菌参数有关，还与待灭菌物品的微生物负荷量有关。建立间隔时间控制标准的目的是为了控制待灭菌产品的微生物负荷量，使灭菌工艺能够达到相应的效果。药液的微生物负荷量会随着时间的延长而增加。企业根据灭菌工艺能力确定可接受的最大微生物负荷量之后，应根据产品特性和贮存条件考察、建立并控制药液从配制至灭菌的时间，以控制微生物负荷量在可接受的最大范围之内。问题中工艺规程规定的时限应当是经过

25、验证的。如果最长的12小时时限已经过验证，根据实际工作情况，在其他条件不变的情形下，将时限缩短至8小时可不再验证。4.问：检验人员须经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。是不是药企的QC只要经过公司内部的岗位培训并考核合格就能上岗，不再需要经过药检或药品监管部门认可的机构培训后发证上岗？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）对检验人员提出了要求：质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。该规范没有强制规定企业的检验人员需经过药检或药监部门认可的机构培训后发证上岗，其注重的是培训的有效性，企业应确保培训后检验人

26、员检验的准确性。企业可采取理论培训、实践培训、或者师傅带徒弟等多种方式，也可以采取委托第三方机构进行培训的方式对检验人员进行培训，但必须注意，培训和考核仅仅是确保检验结果准确性的手段。 新修订药品GMP实施解答（三十二）1.问：我们生产的是小容量注射剂。由于配液罐较大而灭菌柜容量有限，因此一批药液灌封后要分两柜灭菌，灭菌和热原检查均按柜次取样检查，如保证产品生产的追溯性，我们对产品的批号制定为同一配液罐一次配制的药液为大批号，每一灭菌柜次为亚批号，产品出厂批号是大批号加亚批号的形式，配液之前是大批号，从灭菌开始到灯检再到包装按亚批号分开记录，这样做妥否？答：批号是用于识别一个特定批的具有唯一性

27、的数字和（或）字母的组合。如何分批，如何编制批号，如何对批和批号进行管理，企业需要根据自身情况进行分析并自行确定。问题中，企业形成了自己的批号管理系统，能够确保每一个产品批次的生产过程均可追溯，这样做是完全可以的。但企业应当注意结合自身对批的管理，完善好包括取样、检验和成品放行等药品生产活动在内的相关标准操作规程。2.问：公司溶配间中有两个液体罐，一个用于溶解原料，另一个用于中间产品贮存，有可能溶解的与中间贮存的是不同批次的（同时生产两批），这被允许吗？答：两个液体罐同时生产，可能存在的风险是混淆和交叉污染。企业应当结合自身情形对该风险进行评价，如：设备的密闭情况、物料的转运情况、是否同时开盖

28、操作等等，并根据这些情形决定是否采取控制措施从而使风险降低至可接受水平。3.问：为了节约时间，有时我公司生产过程中在中间体检验结果未出之时就开始进行下一步工序。是否可以不等中间产品、待包装产品的检验结果就进行下一步操作？答：企业在产品生产过程中设置相应的中间体检验项目并进行中间体检验，这是基于企业对产品和工艺的理解并结合对产品和工艺的控制情况而最终确定的，说明中间体的检验对下一步的生产有指导作用，能够确保或维持工艺的稳定性。既然设置了中间体检验项目并进行了中间体检验，企业就应当等待中间体的检验结果，否则，下一步操作就可能存在质量风险。但是，生产过程中，有时确实出现时间紧任务重的情况，此时，企业

29、可能会考虑承担下一步可能的质量风险，不等检验结果即进行下一步生产。GMP不推荐采用这种方式。但是，如果这种情形只是偶发，企业能够进行相应科学的质量风险方面的评价，并按照相应的偏差程序进行批准，也并非被禁止。但如果多次出现这种情形，则企业需要考虑生产质量管理资源和管理方式能否满足生产和质量管理的要求。4.问：口服固体制剂生产过程中，由于总混设备体积有限，从而导致批量较小。如果采取验证的方法，证明产品是均一的，操作步骤：先总混两锅，再分别从两锅中各取一半再次总混，验证产品是均一的，可以吗？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）规定了批的定义：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的

30、一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。均一性是批的一个关键属性。问题中，企业已经注意到了这个关键属性。但是，采用问题中所述的解决方式来证明批的均一性则是几乎不可能的。口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批。如果不是同一台设备一次混合，很难保证物料的均一性。另外值得注意的是，并非一台设备一次混合所生产的产品就一定是均一的，尤其是那些混合之后还需要经历

31、某些工艺步骤才能得到的最终成品。新修订药品GMP实施解答（三十一）1.问：药品GMP要求在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。那么，高活性物料和产品指什么样的产品和物料？答：高活性物料和产品，就是具有较高活性的物质，可参考其药物研究资料中的相应指标来进行评价。企业对产品或物料进行评估之后，应根据评估结果采取相应的控制措施，以期达到可接受的水平。2.问：我公司有一条生产线生产多个固体制剂品种。每次生产结束后进行清场，由质量管理部门来最终确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，由生产人员对

32、前次清场情况进行确认。这样做是否可以？还是必须由质量管理部门进行确认？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）仅规定了需要在生产结束后进行清场，并在下次生产前对前次清场情况确认，但没有强制要求必须由质量管理部门进行确认。药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百九十四条规定：“每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认”；第二百零一条规定：“每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复

33、核人签名。清场记录应当纳入批生产记录”。实际工作中，企业由于产品和生产质量管理方式不同而对清场工作的风险划分等级不同。有些企业赋予质量管理部门对生产后的清场情况监督或复核以及生产前对前次清场情况进行确认的职责，有些企业的这些职责则全部由生产管理部门负责，还有一部分企业将生产前、生产后的清场确认或复核分别交给生产管理部门和质量管理部门。企业可根据自身产品和生产质量管理方式，确定由哪个部门进行清场情况的确认。但是，无论由哪个部门执行这些职责，企业均应保证清场的效果。新修订药品GMP实施解答（三十）www.PharmN2013-05-14中国医药报1.问：制剂使用的原料有专家建议一般是按照100%投

34、料，如果特殊情况也可适当提高投料量，但不要超过标示量的上限。如果一种药品的主药标示量很低，是微克级的，在生产中易被活性炭吸附和过滤耗损，在实际生产过程中投料量可达到标示量的1.2倍，这样是否合理？有些灭菌降解幅度数大的原料，我们投料量也达115%，这是否允许？答：企业应当确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。产品的生产处方应当与注册申报的相一致。本问题中，微克级的主药成分在生产中易被活性炭吸附和过滤耗损，从而在生产过程中增加生产处方中的主药投料量，以这种方式来控制产品的标识量很不科学。企业应针对活性炭和过滤器对该药品的吸附情形进行研究，也可考虑重新研究生产工艺，但最终必须按法规要求

35、进行相关注册申报（补充申请）更改药品生产处方或生产工艺。对于灭菌降解幅度数大的药品，说明该药品的热稳定性较差，应考虑其降解物质是否会对药品的安全性产生影响，并进行研究，不可以简单增加其生产处方的投料量解决产品的含量问题。总之，企业应在产品前期研究过程中确定大生产的生产处方，如：工艺中是否被吸附，或者是否需要折干折纯投料等等。一般来说，在生产处方和工艺不变的情况下，应严格按照注册批准的工艺进行生产，如处方工艺有变化，应按要求进行相应的研究、审批或备案工作。有些企业，为满足市场需求，生产计划部门会将小幅提高计划批量的投料量，来确保成品批量满足市场需求。例如，计划生产1万片，投料时按照1.02万片的

36、生产处方投料，这是可以的。2.问：我公司生产多种口服固体制剂，现在车间内有一个操作间放置了多台热风循环干燥炉，为提高生产效率同时又避免交叉污染，我们在同一天分不同时段对不同产品分别上料和收料生产，这样做是否可行？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百八十八条规定：“不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。”第一百九十七条又列举了多种防止污染和交叉污染的措施。问题中，一个操作间放置了多台热风循环干燥炉，通常情况下干燥工艺的上料和收料过程尘埃扩散较大，为避免对其他干燥设备（非密闭）的污染或交叉污染，企业采取在同一天分不同时段对不同产品分

37、别上料和收料生产的控制措施。从一般经验判断，这种控制措施是不够的，产品存在混淆或交叉污染的风险较高。所以不推荐一个操作间内同时生产不同产品。如果企业坚持采用这种控制方式，应当检查该方式防止混淆、污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性，例如，是否会与其他产品混淆，其他产品是否被污染，被污染的水平是否可接受等等。新修订药品GMP实施解答（二十九）1.问：我公司生产中药注射剂（非最终灭菌小容量注射剂），其浓配工序可否放在D级区？因为制剂所用原料药为非无菌原料（原料药生产级别为D级），考虑原料药来源级别和浓配污染风险大，我们拟将浓配布到D级区，是否可行？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附

38、录一无菌药品中第十三条给出了无菌药品的生产操作环境示例。C级和D级均为无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。非最终灭菌产品的无菌生产操作示例中，C级可进行：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；产品的过滤。D级可进行：直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。从物料角度来看，如果品种为富营养性的品种，容易长菌，并易形成污染。从微生物控制角度考虑，企业应该将生产的主要工序至少放在C级区。从工艺和设备角度来看，如果企业采用密闭程度较高的生产设备，且工艺中有浓配和稀配，浓配的工艺目的是降低所用原料的微生物、微粒、热原（细菌内毒素）等负荷负，则可将浓配操作放在D级，但稀配操作应

39、至少放在C级。总之，企业应当根据产品特性、工艺和设备等因素，综合分析，最终确定无菌药品生产用洁净区的级别。2.问：我公司仅有一个地址，但生产品种较多，受权人可以转受权给其他人吗（长期或短期）？如果是委托生产，受权人可以转受权给受托方质量人员吗？答：受权人可以转受权给其他人。但是企业必须对转受权人进行相应的培训、考核和确认工作，以确保其知识和能力，并能有效履行产品放行职责。在委托生产中，委托方质量受权人不可以转授权给受托方质量人员。产品质量由委托方负责，委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督，并确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。3.问：有些包装材料没有有效期，如何进行操作？有

40、些原辅料也没有有效期，只注明复验期是否可以？答：有效期和复验期的确定均依据稳定性试验考察数据而制定。原辅料应当按照有效期或复验期贮存。对直接接触药品的内包装材料没有有效期的情形，企业应在供应商审计过程中关注内包材生产商的稳定性考察、留样数据及其历史经验知识，为制定内包材的复验期提供支持。必要时，可要求内包材生产商对内包材进行相关考察，结合考察数据制定有效期或复验期。对于外包材，药品生产企业关心的往往是包装的牢固程度，以及颜色、字迹等信息，包材生产商往往没有更多的技术数据，企业可根据历史经验，自行设定相应的有效期或复验期。对于没有有效期的原辅料，企业应根据物料性质、储存条件、用途、使用的历史情况

41、来决定该物料的复验期。原辅料复验期原则上应该有稳定性数据支持，也可以根据企业对物料的使用历史经验和相关知识来确定。新修订药品GMP实施解答（二十八）1.问：对于有电子签名日期的自动打印记录、图谱，是否还需要手工签注姓名和日期？例如HPLC系统，其系统进入、图谱打印均有权限控制，并经过了确认，该HPLC图谱还必须手签名吗？答：如果企业的电子记录和电子签名系统均经过了相关验证，能够保证电子记录及电子签名的合法性和唯一性，并有每次修改的记录及安全措施。同时，企业将以上这些内容形成了文件化的标准操作规程和相应记录，可以不需要操作人员再用手工签注姓名和日期。但是，复核人员进行复核时，仍应进行手工签名，并

42、签署日期。如果企业无法完成以上工作，无法达到电子签名的控制要求，不能确保电子签名的安全性和唯一性，则必须要采取手工签名等相应的措施。2.问：自动打印的记录纸为光感性材料，过一段时间后打印内容会变淡，甚至消失，此类原始记录是否可复印后再一同附在批记录中？答：药品生产企业的记录应当有一定的保存时限。药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百六十二条规定：每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保

43、存。如果由于记录形式的原因而导致不易保存，企业应采取相应措施达到保存期限的要求。本问题中打印内容变淡，甚至消失，很多时候是油墨的问题，有机材质的油墨不稳定，其本身易氧化导致字迹发生变化，可以改变使用的油墨进行打印记录。问题中所提出的“原始记录复印后再一同附在批记录中”的方式也是记录保存的一种有效控制措施。3.问：我公司批准的供应商，印刷包材实样/稿样、取样、有效期，均有独立的文件或清单，如独立的经批准供应商清单，独立的印刷包材实样、样稿管理，独立的取样管理文件等。这些内容是否还必须在质量标准中体现？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百六十五条规定：物料的质量标准一般应当包括：（一）

44、物料的基本信息：企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；质量标准的依据；经批准的供应商；印刷包装材料的实样或样稿。（二）取样、检验方法或相关操作规程编号；（三）定性和定量的限度要求；（四）贮存条件和注意事项；（五）有效期或复验期。药品GMP对物料质量标准的内容进行要求是为了确保质量标准的可应用性。如果这些信息均有独立的文件或清单，形成了相应的书面文件，并经过了批准，则企业可以在相应的质量标准中参引这些文件或清单，而不必再将这些文件或清单的内容重新编写到质量标准之中。新修订药品GMP实施解答（二十七）1.问：清洁验证过程中，如果清洁方法、使用的清洁剂、清洁周期等所有条件均未改变，还需要做再验

45、证吗？答：清洁验证的目的是证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。确认和验证不是一次性的行为。关键的操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。如果影响清洁效果的任何因素都没有发生变化，清洁验证能够持续证明清洁效果得到保证，可以不需进行再验证。但是，随着生产批次的增加、生产设备的损耗、人员或物料的更替等等的变化，生产条件可能会发生迁移，因此原有的清洁方法是否持续有效需要进行重新确认。企业应当采取措施定期确认清洁的有效性，确认清洁验证是否保持了持续的验证状态，最大限度地降低污染和交叉污染的风险。2.问：我公司每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，结果表明工艺和产品都很稳定，

46、是否还需要进行产品工艺的再验证？答：产品质量回顾分析是用来确认工艺是否稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准是否适用的。做好产品质量回顾分析，能够使企业及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。验证是证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。工艺验证是证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百四十四条规定：“确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。”验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。产品是

47、否需要进行再验证，以及再验证的周期确定为多少，均应当根据产品质量回顾分析情况进行。企业应当对产品质量回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，由此确定再验证工作计划进行的时间。总之，无论产品质量回顾分析的结果如何，关键的生产工艺和操作规程均应当定期进行再验证，以确保其能够达到预期结果。3.问：我公司生产口服固体制剂，由于市场需求不同，经常出现同一批产品不同包装规格的情形，我们采用的方式是在内包装时分成不同包装规格，不同批号。例如：“XX胶囊”投料100万粒，批号为110506，铝塑包装时将其中40万粒作10粒/板，批号定位1105061，其余6

48、0万粒作12粒/板，批号定位1105062，这是否允许？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）规定了“批”的定义：“经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品”。问题中所述情形，属于产品经过同一生产过程，仅在包装规格中进行了区分，每一包装规格均具有预期均一质量和特性，因此可以划分为不同批号。但是，在企业生产管理过程中存在多个管理难点，如：两种待包装半成品易发生混淆，物料平衡不易进行计算，批生产记录和包装记录不易追溯等等。企业应采取相应控制措施，避免由此产生的问题，并将这些措施文件化，确保所有的操作和产品具有可追溯性。 新修订药品GMP实施解答（二十

49、六）1.问：原料药专用生产设备（单一品种）在进行清洁验证时，是否还需要检测活性成分的残留量？按目测残留无可见物料为标准是否可行？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百四十三条规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。单一品种原料药生产过程中专用设备的清洁验证，从风险的角度看，专用设备上的活性成分残留对后续生产产品质量影响不大。清洁验证的重点在于确认是否存在相关杂质（降解产物、反应物）的残留，该残留是否能够确保药品

50、的安全性和有效性。如果为生产单一品种的专用设备，应综合评估原料药（或中间体）在相关设备上的性质，是否有高活性的杂质产生、该杂质在本清洁方式下残留的标准能否达到等。通常情况下，清洁验证需要通过取样检测的方式来证明，不能仅以目测无可见残留为指标。目测残留无可见物料通常作为每次清洁行为之后的检测标准。2.问：物料平衡计算必须是每道工序吗？如输液的流水生产线，在灌装时，机器读取的灌装数并不十分精确，我们可否在生产结束后，即包装成品后进行本批次产品的最终物料平衡，一批次只计算一次可以吗？答：物料平衡计算考查的就是生产工序的物料平衡。工艺规程应包括生产操作预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产

51、量限度，以及物料平衡的计算方法和限度。工艺规程还应当包括待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。计算物料平衡的目的是确认每道工序没有发生混淆、差错。物料平衡是否合理，能够反映企业的生产是否正常，如有偏差能及早发现，并及时处理。尽管新修订GMP没有强制要求每步工序都应进行物料平衡，但企业应根据自身生产管理情况，确定哪些步骤应当计算物料平衡，以及物料平衡的限度。以问题中的大输液为例，如果仅在生产结束后，即包装成品后进行本批次产品的最终物料平衡，不计算灌装工序的物料平衡，则很可能无法发现灌装过程中可能出现的偏差，后续的标签等包装材料的物料平衡也难以计算，最终可能无法确保产品质量。对于该问题

52、的情形，企业应当对灌装机的计数设备进行维修调试并进行确认，使其可以帮助该工序完成物料平衡。 2013/04/10/375143.html新修订药品GMP实施解答（二十五）1.问：我公司生产注射剂，所用辅料系国外企业生产，已经使用多年，但因辅料用量较小，生产商一直不接受现场审计。现在是否必须进行现场审计，经过回顾分析及风险评估后，能否免除现场审计的环节？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第二百五十五条规定：质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权，主要物料的确定应

53、当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素；第二百五十六条还规定：应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。供应商采用何种方式审计，企业应针对物料对产品的影响程度进行判断，一般情况下，应对主要物料供应商的质量体系进行现场质量审计。但在实际工作中，很多供应商不接受现场检查，此时，应至少对供应商的非现场质量审计方式进行评估

54、，并结合该物料历史使用情况，广泛搜集该供应商的相关信息，综合判断该供应商是否能够持续确保所供应物料的质量。同时，企业还应加强质量回顾分析调查，严格控制质量波动的离散性，建立严格的警戒线。总之，企业应确保所使用物料的质量稳定性。如果主要物料供应商不接受现场质量审计，对于药品生产企业属于高风险事件，企业应采取各种可能措施来降低该风险。2.问：在最终灭菌小容量注射剂生产过程中，我公司所用除菌过滤的滤芯重复使用。为确认重复使用次数，需进行相关验证，这类验证需要涵盖哪些项目，哪些内容？答：作为最终灭菌的小容量注射剂生产所使用过滤器与非最终灭菌的无菌产品使用过滤器的目的有所区别，风险级别也不相同。相对而言，最终灭菌产品的过滤风险要小于非最终灭菌产品的过滤风险。最终灭菌小容量注射剂使用除菌过滤，其目的主要在于降低灭菌前的生物负荷量，所以在使用方面的要求也可以降低。药品生产质量管理规范（2010年修订）附录1无菌产品规定同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，主要是针对非最终灭菌产品的过滤除菌作出的要求。除菌过滤的过滤器使用清洗后，在其组织结构里都会有一些沉积物，影响下次的使用效果，其完整性测试的标准可能也会发生变化，并且，过滤器重复使用还可能出现非预期的溶出