药动学药学课件

1、药动学药学第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学药物的体内过程药物的体内过程 和药物代谢动力学和药物代谢动力学药动学药学药物体内过程：药物体内过程：n吸收（吸收（absorption）n分布（分布（distribution）n代谢（代谢（metabolism）n排泄（排泄（excretion）药物的跨膜转运药物的跨膜转运(Transmembrane transport) 药动学药学药动学药学药物的跨膜转运方式药物的跨膜转运方式n被动转运（被动转运（passive transport）- 指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的跨膜转运。进行的跨膜转运。n主

2、动转运（主动转运（active transport）- 指药物以载体及需要能量的跨膜运动，指药物以载体及需要能量的跨膜运动，并不依赖两侧的药物浓度差。并不依赖两侧的药物浓度差。 药动学药学被动转运特点：被动转运特点：n无选择性无选择性n不需要载体；不需要载体；n不消耗能量；不消耗能量；n转运时无饱和现象；转运时无饱和现象；n不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；n当膜两侧浓度达到平衡时转运停止。当膜两侧浓度达到平衡时转运停止。 药动学药学影响被动转运的因素影响被动转运的因素n分子量分子量（滤过（滤过 100100；简单扩散；简单扩散 200200）n脂溶性脂溶

3、性（油水分配系数大）（油水分配系数大）n离子化程度和极性离子化程度和极性（离子状态药物极性高）（离子状态药物极性高） 解离度解离度（非解离型）（非解离型） - 药物的解离常数药物的解离常数pKa - 药物所在体液的药物所在体液的pHpKa 既既弱酸或弱酸或弱碱性药物在弱碱性药物在50%解离时溶解离时溶液的液的pH值值药动学药学体液体液pH对对药物药物解离度与跨膜转运的解离度与跨膜转运的影响影响n弱酸性药物弱酸性药物在在pH值低的体液中值低的体液中解离度解离度小小容易跨膜转运，如容易跨膜转运，如 - 在胃液中可被吸收在胃液中可被吸收 - 在酸化的尿液中也容易被肾小管重吸收在酸化的尿液中也容易被肾

4、小管重吸收弱酸性药物弱酸性药物在在pH值高的体液中值高的体液中解离度解离度大大不容易跨膜转运。不容易跨膜转运。弱碱性药物弱碱性药物在在pH值高的体液中值高的体液中解离度解离度小小容易跨膜转运；容易跨膜转运；弱碱性药物弱碱性药物在在pH值低的体液中值低的体液中解离度解离度大大不容易跨膜转运。不容易跨膜转运。 药动学药学药动学药学n定义定义 药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收n不同给药途径吸收快慢顺序依次不同给药途径吸收快慢顺序依次 腹腔注射吸入舌下直肠肌内注射皮腹腔注射吸入舌下直肠肌内注射皮下注射口服皮肤。下注射口服皮肤。n影响药物吸收因素影响药物吸

5、收因素 - 剂型剂型 - 理化性质理化性质 - 给药部位血流量等给药部位血流量等药动学药学首过消除（首过消除（first-pass elimination）n有些药物在进入体循环之前首先在胃肠有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠粘膜细胞和肝脏被灭活代谢一部道、肠粘膜细胞和肝脏被灭活代谢一部分（主要是在肝脏），导致进入体循环分（主要是在肝脏），导致进入体循环的实际药量减少，这种现象称首过消除的实际药量减少，这种现象称首过消除 。 药动学药学药物的存在方式药物的存在方式与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 游离型游离型 结合型结合型n游离型药物可以被转运并发挥药理活性游离型药物可以被转运并发挥药理活性

6、n结合型药物不能被转运并失去药理活性，它是结合型药物不能被转运并失去药理活性，它是药物储存的形式药物储存的形式 n药物的结合程度以结合率（药物的结合程度以结合率（%）表示）表示 n药物与血浆蛋白结合情况对药物作用的影响药物与血浆蛋白结合情况对药物作用的影响 药动学药学。药动学药学药动学药学肝药酶特性：n选择性低选择性低 它能催化多种药物它能催化多种药物n基因多态性基因多态性(gene polymorphisms)：在种：在种属，种族，种群间出现缺失、有无、突变、变属，种族，种群间出现缺失、有无、突变、变异等现象。异等现象。n个体差异个体差异(individual variation)：在种族、

7、：在种族、种群间出现酶活性差异，如弱代谢者种群间出现酶活性差异，如弱代谢者(poor,slow metabolizer)和强代谢者和强代谢者(extensive,rapid metabolizer)。n变异性变异性(variability)：受外界因素影响酶量或：受外界因素影响酶量或活性出现增强或减弱现象。如酶诱导剂活性出现增强或减弱现象。如酶诱导剂(inducer)和酶抑制剂和酶抑制剂(inhibitor)。药动学药学n排泄排泄 是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程器官排出体外的过程 。n机体的排泄器官机体的排泄器官 主要是肾脏，

8、其次是胆道、肠道、唾液腺、乳主要是肾脏，其次是胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等腺、汗腺、肺等 药动学药学药物的药物的肾脏排泄肾脏排泄n药物经肾脏排泄过程：药物经肾脏排泄过程：n被动转运被动转运 肾小球滤过肾小球滤过肾小管重吸收肾小管重吸收n主动转运主动转运 肾小管主动分泌肾小管主动分泌 有机酸和有机碱转运系统有机酸和有机碱转运系统n影响药物肾脏排泄因素：影响药物肾脏排泄因素：n分子量、脂溶性、极性、分子量、脂溶性、极性、解离度解离度n竞争性抑制竞争性抑制药动学药学药物的药物的胆汁排泄胆汁排泄n药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢物，药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢物，而后从胆汁排泄

9、而后从胆汁排泄 n肝肠循环（肝肠循环（hepato-enteral circulation） 药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁中，随后排泄到小肠中被水解，游离型药物汁中，随后排泄到小肠中被水解，游离型药物可经肠粘膜上皮细胞吸收可经肠粘膜上皮细胞吸收,由肝门静脉重新进入由肝门静脉重新进入全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称为肝肠循环。为肝肠循环。药动学药学药物代谢动力学药物代谢动力学n基本概念建立基本概念建立- 房室模型房室模型- 药物转运的动力学类型药物转运的动力学类型- 时量曲线时量曲线n药动学参数

10、及意义药动学参数及意义- 生物利用度生物利用度- 半衰期半衰期- 表观分布容积表观分布容积n多次给药多次给药 药动学药学房室模型（房室模型（compartment model） n是药代动力学研究中广泛采用的模型是药代动力学研究中广泛采用的模型 n一室模型一室模型n二室模型二室模型药动学药学时量曲线时量曲线 T Time-C-Concentration curve 给药后药物随时间迁移发生变化，以药物浓度（或给药后药物随时间迁移发生变化，以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出的曲线图，对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出的曲线图，称为药物浓度称为药物浓度-时间曲线，简称时量曲线

11、时间曲线，简称时量曲线 图图3-2 单次血管外给药后时间药物浓度曲线单次血管外给药后时间药物浓度曲线 药动学药学药物转运的动力学类型药物转运的动力学类型n一级消除动力学一级消除动力学（first-order elimination kinetics） - 指单位时间内体内药物浓度按指单位时间内体内药物浓度按恒定比例恒定比例转运。转运。 - 特点：特点： 曲线的下降部分在半对数坐标系上呈曲线的下降部分在半对数坐标系上呈直线直线，大多数药，大多数药物在体内按一级速率转运。物在体内按一级速率转运。n零级动力学零级动力学（zero-order elimination kinetics） - 指单位时间

12、内体内药物浓度按指单位时间内体内药物浓度按恒定恒定量量转运。转运。 - 特点：特点： 曲线的下降部分在半对数坐标系上呈曲线的下降部分在半对数坐标系上呈曲线曲线，仅少数药，仅少数药物在体内按零级速率转运。物在体内按零级速率转运。n混合混合动力学动力学（mixed-order kinetics）药动学药学药动学药学药动学参数及意义（药动学参数及意义（1）n 转运速率常数（转运速率常数（K K）： - - 单位时间内药物转运的分数。单位时间内药物转运的分数。 - K- K大小反映药物在体内转运的快慢。大小反映药物在体内转运的快慢。曲线下面积（曲线下面积（AUCAUC）：）： - - 代表一段时间内药

13、物吸收的相对累积量。代表一段时间内药物吸收的相对累积量。 - - 是计算生物利用度评价生物等效性的重要依据。是计算生物利用度评价生物等效性的重要依据。药动学药学药动学参数及意义（药动学参数及意义（2）n生物利用度（生物利用度（bioavailability , F） - 指指给药后能进入体循环的给药后能进入体循环的药物分量及速度。即进入血药物分量及速度。即进入血液的药量与给药量之比。液的药量与给药量之比。 - 公式公式： 绝对生物利用度绝对生物利用度 相对生物利用度相对生物利用度%100AUCAUCF)()(血管内给药血管外给药%100AUCAUCF)()(对照药供试药药动学药学药动学参数及意

14、义（药动学参数及意义（3）n表观分布容积表观分布容积（apparent volume of distribution , Vapparent volume of distribution , Vd d ） - - 指理论上药物均匀分布应占有的体液容积（指理论上药物均匀分布应占有的体液容积（L L或或L/kgL/kg） - - 表示药物进入体内的深度和范围。值大则排泄慢表示药物进入体内的深度和范围。值大则排泄慢。 - - 计算：计算： - - 意义：意义：(1)(1)根据根据Vd计算产生期望药物浓度所需要的给药量计算产生期望药物浓度所需要的给药量 (2)(2)了解药物在体内分布情况了解药物在体内

15、分布情况, ,值大则分布广。值大则分布广。 Vd= = 5L 药物主要分布于血浆；药物主要分布于血浆； Vd=1020L 分布于细胞外液中；分布于细胞外液中； Vd40 分布于全身体液中；分布于全身体液中； Vd100 分布至某器官或大范围组织内分布至某器官或大范围组织内 CFDVd药动学药学药动学参数及意义（药动学参数及意义（4）n半衰期（半衰期（half-life, 1/2） -指血浆中药物浓度下降一半所需的时间指血浆中药物浓度下降一半所需的时间半衰期计算半衰期计算 t1/2的意义：的意义：-一次用药后经过一次用药后经过46个个t1/2后体内药量消除后体内药量消除93.5%98.4%。-每

16、隔个每隔个t1/2用药一次，则经过用药一次，则经过46个个t1/2后体内药量可后体内药量可达稳态水平达稳态水平-参照参照t1/2确定给药间隔确定给药间隔-按按t1/2的长短不同对药物分类的长短不同对药物分类 eKt693. 02/1KCt02/15 . 0药动学药学药动学参数及意义（药动学参数及意义（5）n清除率(clearance, CL )- 指机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。n计算- n意义 了解药物从体内的清除情况药动学药学多次给药多次给药n稳态浓度（稳态浓度（Css）：）： - 指多次给药后血，当指多次给药后血，当给药速率与消除速率达到给药速率与消除速率达到平衡时，其血药浓度稳定在一定水平，称为稳平衡时，其血药浓度稳定在一定水平，称为稳态浓度（态浓度（steady state concentration, Css ），又），又称坪值。称坪值。n当间隔当间隔1个半衰期给药一次，经个半衰期给药一次，经46个半衰期个半衰期后可达后