SGA 哮喘医学+ 儿科呼吸科耳鼻喉科

1、顺尔宁疾病 + 产品策略培训Dec 2017 章节哮喘和白三烯受体拮抗剂的治疗作用哮喘是慢性炎症疾病白三烯是重要的炎症介质激素难以有效抑制白三烯，而顺尔宁 (孟鲁司特钠)可以有效抑制激素影响儿童生长指南对于白三烯受体拮抗剂的推荐顺尔宁 (孟鲁司特钠)产品简介顺尔宁成人哮喘推广策略和销售故事顺尔宁儿科哮喘推广策略和销售故事顺尔宁在过敏性鼻炎市场的推广策略和销售故事哮喘的定义哮喘的定义 哮喘是一种异质性疾病，以慢性气道炎症为典型特征 定义：有呼吸道症状史如喘息、气促、胸闷和咳嗽，在病程中这些症状和症状的严重程度会发生变化，伴随可变异的呼气气流受限1. From the Global Strateg

2、y for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2014. Available from: /逐渐认识到：炎症是哮喘的根源，逐渐认识到：炎症是哮喘的根源，半半胱氨酰白三烯是重要的炎性介质胱氨酰白三烯是重要的炎性介质2. Makino S, et al. Allergy Asthma Immunol Res. 2010;2(3):172-176.3. Okunishi K, et al. Biochimica et Biophysica Acta.

3、 2011;1810:1096-1102.治疗药物治疗药物 白三烯调节剂 白三烯受体拮抗剂 5-脂氧化酶抑制剂 皮质激素、抗过敏药、茶碱等抗炎药物抑制气道中嗜酸性粒细胞，并被证实有效。2 肾上腺素、异丙肾上腺素和茶碱等支气管扩张剂。2 目前广泛认为半胱氨酰白三烯除致支气管收缩外，还参与哮喘发病的各个环节，可激活几乎所有参与哮喘发病过程的细胞类型。3 人们发现气道炎症与气道高反应性和哮喘症状有关。 哮喘患者的气道中嗜酸性粒细胞的影响最为突出。嗜酸性粒细胞可引起或导致哮喘患者气道组织学和功能上的改变，其中包括支气管上皮细胞脱落和气道高反应性。2 人们把哮喘定义为一种气道高反应性疾病。2 人们把哮喘

4、称为表现出阵发性呼吸困难伴可逆支气管收缩的疾病或综合征。 支气管平滑肌痉挛被认为是气道狭窄的主要病理机制。220世纪中期世纪中期20世纪世纪60年代年代20世纪世纪80年代年代至今至今哮喘患者气道慢性炎症持续存在哮喘患者气道慢性炎症持续存在 即便在哮喘缓解期和病程早期慢性炎症也持续存在4 慢性炎症是不可逆的，可逆的仅仅是气道炎症的程度54. 王好义等. 中国实用医刊 2011,38(1):116-117.5. Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.急性发作急性发作气气道重塑道重塑慢性慢性持续炎症持续炎症否是哮喘初始诊断流程哮喘初始诊断流程患者

5、存在呼吸道症状患者存在呼吸道症状这些症状是典型的哮喘症状吗？这些症状是典型的哮喘症状吗？详细的病史详细的病史/哮喘相关检查哮喘相关检查病史病史/相关检查相关检查支持哮喘诊断吗？支持哮喘诊断吗？是否临床紧急情况，不像其他诊断哮喘控制剂哮喘控制剂 (如如ICS)和按需和按需SABA经验性治疗经验性治疗评价评价治疗反应治疗反应1-3个月内进行诊断性检查个月内进行诊断性检查进一步了解病史和检查以改变诊断进一步了解病史和检查以改变诊断确定其他诊断结果吗？确定其他诊断结果吗？检查肺功能检查肺功能/PEF结果支持哮喘诊断吗？结果支持哮喘诊断吗？按照其他诊断结果治疗按照其他诊断结果治疗治疗哮喘治疗哮喘重复上述

6、流程或重复上述流程或开展开展其他检查其他检查确定哮喘诊断吗？确定哮喘诊断吗？否考虑对最有可能的诊断进行试考虑对最有可能的诊断进行试验性治疗，或开展进一步验性治疗，或开展进一步检查检查是否是是否1. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2014. Available from: /学龄前儿童哮喘的诊断性治疗和长期治疗学龄前儿童哮喘的诊断性治疗和长期治疗61. From the Global

7、Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2014. Available from: /6. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2008,46:745-753. 急性发作2次/年 或满足其他指标诊断确诊临床症状体征鉴别诊断诊断性治疗?+抗喘治疗有效间歇性哮喘1- 按需SABA2- 急性发作时，可短期加用控制药物1长期治疗持续性哮喘治疗哮喘控制哮喘控制剂：需要每日使用，治疗慢性炎症剂：需要每日使用，治疗慢性炎症症状症

8、状气道炎症气道炎症缓解剂缓解剂缓解哮喘症状缓解哮喘症状舒张支气管，让气流容易通过，以此缓解症状控制剂控制剂治疗哮喘慢性炎症治疗哮喘慢性炎症抑制气道炎症，降低敏感性，控制症状并预防哮喘发作主要包括白三烯受体拮抗剂、吸入性糖皮质激素等需要每日使用6. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2008,46:745-753.哮喘控制剂分类哮喘控制剂分类吸入性糖皮质激素糖皮质激素能够减轻呼吸道炎症，降低气道敏感性。常用药物常用药物：丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松白三烯受体拮抗剂白三烯是造成呼吸道慢性炎症的重要物质，阻断白三烯，能够扩张支气管并抗炎。常用药物常用药物：孟鲁司特钠控制哮喘症状，

9、改善肺功能，减少哮喘发作激素类抗炎药激素类抗炎药非激素类抗炎药非激素类抗炎药6. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2008,46:745-753.白三烯在哮喘气道炎症中的作用白三烯在哮喘气道炎症中的作用减少粘液减少粘液运输运输气道气道上皮细胞上皮细胞增加增加粘液分泌粘液分泌阳离子蛋白阳离子蛋白( (上皮细胞损伤上皮细胞损伤) )增加速激肽增加速激肽释放释放感觉神经感觉神经C纤维纤维平滑肌平滑肌支气管收缩和增殖支气管收缩和增殖血管血管水肿水肿白三烯白三烯嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞聚集聚集炎症细胞炎症细胞(如肥大细胞，嗜酸性粒细胞如肥大细胞，嗜酸性粒细胞)7. Hay DW, et a

10、l. Trends Pharmacol Sci. 1995;16(9):304-309.白三烯的合成白三烯的合成胞膜磷脂胞膜磷脂磷脂酶磷脂酶A2花生四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶前列腺素前列腺素血栓素血栓素PGE2PGD2PGF2PGI2血栓合成酶血栓合成酶刺激物刺激物LTA4LTB4LTC4合成酶合成酶LTC4LTA4 水解酶水解酶5-LO FLAPLTD4LTE4*LTC4被特异的跨膜转移蛋白移到细胞外，再被-谷氨酰转肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分别代谢为LTD4和LTE4。5-LO = 5-脂氧合酶，FLAP = 5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯8. Spector S

11、L. Ann Allergy Asthma Immunol. 1995;75(6 Pt 1):463-470, 473; quiz 473-474.15. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015: Online Appendix. Available from: /半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯是哮喘的关键炎症介质之一，主要由肥大细胞与嗜酸性粒细胞产生，是强效的致支气管收缩和促炎因子，

12、也是唯一唯一的一类被抑制后与肺与肺功能和哮喘症状改善相关功能和哮喘症状改善相关的炎症介质15平滑肌细胞嗜酸性粒细胞Th2细胞白三烯的生理效应白三烯的生理效应16,1716. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854.17. Nagata M, Saito K. Int Arch Allergy Immunol. 2003;131 Suppl 1:7-10.白三烯IL-13收缩与增殖16募集、活化和存活17气道状态收缩白三烯与细胞因子相互作用，上调生物合成和受体表达16进一步收缩舒张平滑肌细胞嗜酸

13、性粒细胞Th2细胞孟鲁司特有效抑制白三烯的生理效应孟鲁司特有效抑制白三烯的生理效应10，改善哮喘症状和肺功能改善哮喘症状和肺功能1510. Data on file, MSD LPC (CT)15. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015: Online Appendix. Available from: /白三烯IL-13气道状态孟鲁司特可选择性阻断白三烯与受体的结合10有效抑制白

14、三烯的生理效应10孟鲁司特起效快速，有效控制哮喘孟鲁司特起效快速，有效控制哮喘16六项在哮喘患者中开展的研究分别显示18-23：16. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854. 18. Reiss TF, et al. Arch Intern Med. 1998;158(11):1213-1220. 19. Knorr B, et al. JAMA. 1998;279(15):1181-6118. 20. Sandrini A, et al. Chest. 2003;124(4):1334-1

15、340. 21. Dempsey OJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(1):68-74. 22. Israel E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(6):847-854. 23. Ilowite J, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;92(6):641-648.主要终点结果：18. 与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善FEV1（P0.001）和日间哮喘症状（P0.001）。19. 与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善清晨FEV1（P0.001）。22. 孟鲁

16、司特组、倍氯米松组和安慰剂组的哮喘控制天数百分比分别为41.4%、41.1%和26.8%，孟鲁司特组与倍氯米松组没有显著差异（P=0.929），均高于安慰剂组（均为P0.001）。23. 治疗期间孟鲁司特组80%和沙美特罗组83.3%的患者没有出现哮喘急性发作，两组比较的相对风险为1.20，达到非劣效标准。研究设计：a. 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在15岁及以上哮喘患者中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入681名慢性哮喘患者，在2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特10mg qd（n=408）或安慰剂（n=273）治疗12周，最后在3周双盲洗脱期时，部分接受孟鲁司特的患

17、者以盲法的方式转为安慰剂治疗。研究期间，23%的患者同时使用ICS。主要终点为第一秒用力呼气量（FEV1）和日间哮喘症状。b. 一项多中心、随机、双盲研究，在6-14岁的哮喘儿童中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入336名6-14岁的哮喘儿童，在2周安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特5mg qd（n=201）或安慰剂（n=135）治疗8周。研究期间，孟鲁司特组39%和安慰剂组33%的儿童同时使用ICS。主要终点为清晨第一秒用力呼气量（FEV1）较基线的变化。c. 一项随机、双盲、交叉研究，在轻度哮喘患者中，评估孟鲁司特对呼出气一氧化氮和呼出气冷凝液中过氧化氢、半胱氨酰白三烯的作用。研究共纳入20名1

18、8-65岁的轻度哮喘患者，在1周导入期后，随机接受孟鲁司特10mg qd或安慰剂治疗2周，在1周洗脱期后，交换治疗方案治疗2周，最后进入1周洗脱期。研究终点包括呼出气一氧化氮水平、呼出气冷凝液中过氧化氢、半胱氨酰白三烯水平。d. 一项随机、单盲、安慰剂对照的交叉研究，在轻度持续性哮喘患者中，比较白三烯受体拮抗剂与吸入性糖皮质激素的临床疗效和抗炎效果。研究共纳入21名18-65岁的轻度持续性哮喘患者，在1-2周安慰剂导入期后，随机接受氢氟烷曲安奈德450g qd或孟鲁司特10mg qd治疗4周，在洗脱期后，交换治疗方案治疗4周。主要终点为乙酰甲胆碱PD20，即乙酰甲胆碱激发试验以第一秒用力呼气量

19、（FEV1）降低20%时所吸入的乙酰甲胆碱的剂量来评价气道高反应性。e. 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，比较白三烯受体拮抗剂和吸入性糖皮质激素的疗效。研究共纳入782名哮喘患者，在2周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特10mg qd（n=339）、倍氯米松200g bid（n=332）或安慰剂（n=111）治疗6周。主要终点为治疗期间哮喘控制天数的百分比。f. 一项多中心、随机、双盲、双模拟研究，比较孟鲁司特联合氟替卡松与沙美特罗联合氟替卡松的疗效。研究共纳入1473名14-73岁的中-重度持续性哮喘患者，在4周氟替卡松导入期后，随机加用沙美特罗84g/d（n=730）

20、或孟鲁司特10mg qd（n=743）治疗48周。主要终点为治疗期间出现哮喘急性发作的患者百分比，哮喘急性发作定义为哮喘症状加重或恶化，而需要就诊、急诊、住院或使用激素（口服、静注或肌注）。1d1w2w1天内可见症状改善，急救用药需求降低天内可见症状改善，急救用药需求降低18a,19b1周内炎症指标呼出气一氧化氮（周内炎症指标呼出气一氧化氮（FeNO）水平降低）水平降低20c2周内气道高反应性降低周内气道高反应性降低21d治疗持续数周或数月时，有效改善肺功能和哮喘症状治疗持续数周或数月时，有效改善肺功能和哮喘症状22e,23f激素是否能够有效抑制白三烯的形成？激素是否能够有效抑制白三烯的形成？

21、胞膜磷脂胞膜磷脂磷脂酶磷脂酶A2花生四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶前列腺素前列腺素血栓素血栓素PGE2PGD2PGF2PGI2血栓合成酶血栓合成酶刺激物刺激物LTA4LTB4LTC4合成酶合成酶LTC4LTA4 水解酶水解酶5-LO FLAPLTD4LTE4*LTC4被特异的跨膜转移蛋白移到细胞外，再被-谷氨酰转肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分别代谢为LTD4和LTE4。5-LO = 5-脂氧合酶，FLAP = 5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯糖皮质激素糖皮质激素?8. Spector SL. Ann Allergy Asthma Immunol. 1995;75(6 Pt 1

22、):463-470, 473; quiz 473-474.口服激素治疗难以有效抑制哮喘患者气道口服激素治疗难以有效抑制哮喘患者气道中的白三烯中的白三烯一项在14名过敏性哮喘患者中开展的研究显示10：研究设计：一项研究共纳入14名过敏性哮喘患者，患者在入组前2个月内未接受类固醇或色甘酸钠治疗，仅在需要时使用受体激动剂。患者接受过敏原干预至少2周后，接受口服强的松9天减量治疗（60mg治疗3天，40mg治疗3天，20mg治疗3天）或口服强的松60mg/天的7天治疗，在基线和激素治疗后，搜集1个肺的支气管肺泡灌洗液，过敏原支气管镜灌注5分钟后，搜集另一个肺的支气管肺泡灌洗液，比较基线以及接受治疗后过

23、敏原支气管肺泡灌洗液中白三烯的含量。研究旨在评估激素对花生四烯酸通路的影响。10. Dworski R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149(4 Pt 1):953-959.支气管肺泡灌洗液中白三烯含量 (pg/ml)0LTC41020304050607080(n=14)LTE4治疗前强的松治疗后治疗前强的松治疗后强的松的剂量为20-60mg/日口服激素治疗难以有效抑制哮喘患者尿白口服激素治疗难以有效抑制哮喘患者尿白三烯三烯一项在14名过敏性哮喘患者中开展的研究显示10：过敏原灌注前 过敏原灌注后对照组强的松(20-60mg/日)组*与过敏原灌

24、注前相比，P0.4mg/日或丙酸氟替卡松0.2mg/日），部分患者的激素剂量布地奈德1mg/日或丙酸氟替卡松0.5mg/日。患者没有接受白三烯受体拮抗剂治疗。测量参数包括肺功能、呼出气中NO水平、呼出气冷凝液中白三烯水平。12. Csoma Z, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(10):1345-1349.一项在48名7-14岁的儿童中开展的研究显示12：01020304050607080呼出气冷凝液中白三烯含量 (pg/ml)不使用ICS(n=11)不使用ICS(n=11)低剂量ICS(n=13)高剂量ICS(n=13)正常正常哮喘哮喘轻

25、度间歇轻度持续中重度持续P0.05P0.01P=0.01LTRA通过抑制通过抑制LTC4、LTD4和和LTE4与与CysLT1受体结合而发挥作用受体结合而发挥作用胞膜磷脂胞膜磷脂磷脂酶磷脂酶A2花生四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶前列腺素前列腺素血栓素血栓素PGE2PGD2PGF2PGI2血栓合成酶血栓合成酶刺激物刺激物LTA4LTB4LTC4合成酶合成酶LTC4LTA4 水解酶水解酶5-LO FLAPLTD4LTE4*LTC4被特异的跨膜转移蛋白移到细胞外，再被-谷氨酰转肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分别代谢为LTD4和LTE4。5-LO = 5-脂氧合酶，FLAP = 5-脂氧合酶激活蛋白，P

26、G=前列腺素，LT=白三烯孟鲁司特孟鲁司特8. Spector SL. Ann Allergy Asthma Immunol. 1995;75(6 Pt 1):463-470, 473; quiz 473-474.顺尔宁顺尔宁能阻断抗炎治疗中重要的白三烯能阻断抗炎治疗中重要的白三烯通道，而通道，而ICS难以有效阻断此通道难以有效阻断此通道哮喘抗炎治疗：激素敏感型介质通道、白三烯通道13白三烯是哮喘和过敏性鼻炎的重要炎症介质14,15糖皮质激素难以有效阻断哮喘炎症的白三烯通道10,1110. Dworski R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;14

27、9(4 Pt 1):953-959. 11. OShaughnessy KM, et al. Am Rev Respir Dis. 1993;147(6 Pt 1):1472-1476.13. Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154(2 Pt 2):S21-S26; discussion S26-S27.14. Holgate ST, et al. J Allergy Clin Immunol. 1996;98(1):1-13. 15. Howarth PH, et al. Allergy. 2000;55 Suppl 64:7-16.阻断

28、半胱氨酰白三烯的作用抑制激素敏感型介质生成和作用 (如细胞因子)，但不能抑制白三烯的生成和作用儿童期吸入糖皮质激素对成年身高的影响儿童期吸入糖皮质激素对成年身高的影响研究设计： CAMP研究共纳入1041例5-13岁轻至中度哮喘患者，随机接受400g/d布地奈德(n=311)，16mg/d奈多罗米(n=312)或安慰剂(n=418)治疗，且均使用沙丁胺醇控制哮喘症状，治疗持续4至6年 治疗结束时，患者进入观察性队列，平均随访4.3年 随访最初的4.5年，患者每隔6个月测量1次身高和体重；以后8年每年测量1至2次 成年身高定义为24.92.7岁时的身高 CAMP =儿童哮喘治疗计划16. Kel

29、ly HW, et al; CAMP Research Group. N Engl J Med. 2012;367(10):904-912.ICS影响儿童身高，影响到成年期身高影响儿童身高，影响到成年期身高布地奈德对比安慰剂的身高差异(cm)平均年龄 (岁) 9 11 13 25受试者数布地奈德组 311 296 281 281安慰剂组 418 396 383 377时间 (年)一项针对CAMP研究人群的回顾性队列研究显示16：最初2年内，布地奈德减缓身高增长速度主要发生于青春期前儿童；与安慰剂相比，布地奈德对成年身高的减少程度与治疗2年后的结果相似(1.3cm；95% CI，1.7至0.9)

30、，显示ICS影响青春期前儿童身高，成年期没有进展。16. Kelly HW, et al; CAMP Research Group. N Engl J Med. 2012;367(10):904-912.指南对指南对ICS可能延缓哮喘患儿的生长速率可能延缓哮喘患儿的生长速率表示顾虑表示顾虑2014 GINA1ICON17PRACTALL5哮喘儿童接受ICS治疗，生长速率可能降低降低的生长速率持续至青少年中期，并可能延迟青春期这种青春期前生长速率降低可能引起骨骼成熟延迟，影响儿童的骨龄哮喘患儿的生长问题是ICS治疗的主要顾虑，在大龄儿童中开展的多项研究均一致显示，ICS会对生长速率产生显著影响(

31、第1年减少1cm)CAMP研究则证实儿童期接受ICS长期治疗，成年最终身高受到影响研究方法严谨的随机、对照研究证实，即使使用低剂量激素，也可能在最初几周或几个月内影响儿童身高1. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2014. Available from: /5. Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.17. Papadopoulos

32、NG, et al. Allergy. 2012;67(8):976-997GINA 2015推荐推荐白三烯白三烯受体拮抗剂受体拮抗剂适用于哮喘适用于哮喘各级各级治疗治疗A1. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2014. Available from: /第5级第4级第3级加用抗IgE治疗等第1级第2级中/高剂量ICS /LABA首选药物低剂量ICS低剂量ICS /LABA其他药物考虑

33、低剂量ICS LTRA 低剂量缓释茶碱 中/高剂量ICS 低剂量ICS +LTRA (或+缓释茶碱) 高剂量ICS +LTRA (或+缓释茶碱) 加用低剂量OCS缓解药物按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗*6岁以上患者的阶梯治疗方案注：A：不包括第1级治疗。截至目前，第1级治疗仅包括按需使用的SABA。但是因为慢性气道炎症仍然存在于偶发和新发症状的患者中，所以迫切需要针对此类病人使用ICS的临床研究。*低剂量ICS/福莫特罗是已接受低剂量布地奈德/福莫特罗或低剂量倍氯米松/福莫特罗维持缓解治疗的患者的可选择的缓解药物。GINA 2015对对LTRA的推荐的推荐 半胱氨酰白

34、三烯是哮喘的一种关键炎症介质：(1) 主要由肥大细胞与嗜酸性粒细胞产生的强效的致支气管收缩和促炎因子，(2) 唯一的一类被抑制后与肺功能和哮喘症状改善相关的炎症介质13 对于5岁及以下间歇性喘息或持续性哮喘儿童，LTRA可改善部分的哮喘评价指标 (证据级别A)13 5岁及以下儿童的哮喘急性发作管理的家庭初始治疗1 对于6-11岁不同严重程度的哮喘儿童，LTRA均可带来临床益处13 对于青少年与成人，白三烯调节剂是可单独应用的长期控制药，可作为轻度持续性哮喘的替代治疗药物131. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevent

35、ion, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015. Available from: /13. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015: Online Appendix.儿童支气管哮喘诊断与防治指南儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2008)推荐推荐LTRA用于哮喘长期治疗用于哮喘长期治疗新的非激素类抗炎药，可单独应用于轻度持续性哮喘的治疗，尤其适

36、用于无法应用或不愿使用ICS、或伴过敏性鼻炎的患儿可减少2-5岁间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作可部分预防运动诱发性支气管痉挛与ICS联合治疗中重度持续性哮喘患儿，可减少糖皮质激素的剂量，并提高ICS的疗效耐受性好，副作用少，服用方便6. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2008,46:745-753.EAACI/AAAAI-PRACTALL儿科共识报告儿科共识报告(2008)对对LTRA的推荐的推荐持续性哮喘的一线控制剂有证据支持LTRA用于儿童轻度哮喘的初始治疗，年龄10岁以下和高尿白三烯水平均提示治疗反应较好适用于不能或不愿使用ICS的儿童，如果患者合并鼻炎，尤其有益与I

37、CS作用机制不同，具有互补作用，因此联合治疗同样有效建议病毒诱发性喘息的低龄儿童使用6个月龄*患儿使用也有获益*顺尔宁 (孟鲁司特钠)中国说明书适应症：最小可用于1岁哮喘患儿。5. Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾病病120余年来我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.2. 全国儿科哮喘防治协作组. 中华结核和呼吸杂志 1993,16(哮喘增刊):64-68.3. 全国儿童哮喘防治协作组.

38、中华儿科杂志 2003,41(2):123-127.4. 全国儿科哮喘协作组, 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所. 中华儿科杂志 2013,51(10):729-735.1.09%1.97%3.02%1990年2000年2010年234我国城市儿童哮喘漏诊率达我国城市儿童哮喘漏诊率达30%4. 全国儿科哮喘协作组, 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所. 中华儿科杂志 2013,51(10):729-735.第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查显示4：CVA=咳嗽变异性哮喘；a31.4%=4387/13992；b69.9%=8834/12634；c56.8%=771/1358

39、；d21.0%=285/1358研究设计：第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查，旨在了解我国城市儿童哮喘的患病率、发病规律及诊治情况。研究于2009年9月至2010年8月在全国27个省或自治区，4个直辖市等共43座城市，开展0-14岁城区儿童哮喘流行病学调查。本次调查采用分层随机整群抽样的方法，计算并确定各城市所需调查样本量，共完成463982名儿童的初筛。在4387名漏诊儿童中： 46.2%曾被怀疑哮喘或诊断喘息性支气管炎 41.6%曾被诊断为肺炎或支气管炎哮喘的正确诊断率仍有待提高既往未明确诊断哮喘的儿童达31.4%a确定为典型哮喘的儿童中，既往正确诊断率（哮喘或CVA）为69.9%b确定为

40、CVA的儿童中，既往正确诊断率仅为56.8%c，21.0%d被诊断为支气管炎儿童哮喘的临床儿童哮喘的临床特点特点典型典型哮喘哮喘的呼吸道症状特征的呼吸道症状特征 常有上呼吸道感染、变应原暴露、剧烈运动、大笑、哭闹、气候变化等诱因诱因多样性诱因多样性 当遇到诱因时突然发作或呈发作性加重反复发作性反复发作性 常在夜间及凌晨发作或加重时间节律性时间节律性 常在秋冬季节或换季时发作或加重季节性季节性 平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期可逆性可逆性1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.哮喘诊断标准哮喘诊断标准 哮喘的诊断主要依据呼吸道症状、体征及

41、肺功能检查，证实存在可变的呼气气流受限，并排除可引起相关症状的其他疾病FEV1=第一秒用力呼气量；PEF=最大呼气峰流量1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.临床表现典型者1. 反复喘息、咳嗽、气促、胸闷，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、呼吸道感染、运动以及过度通气（如大笑和哭闹）等有关，常在夜间和（或）凌晨发作或加剧2. 发作时双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长3. 上述症状和体征经抗哮喘治疗有效，或自行缓解4. 除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷临床表现不不典型者1. 除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽

42、、气促和胸闷2. 应至少具备以下1项：(1) 证实存在可逆性气流受限：支气管舒张试验阳性：吸入速效2受体激动剂后15min FEV1增加12%；抗炎治疗后肺通气功能改善：给予ICS和（或）抗白三烯药物治疗4-8周，FEV1增加12%(2) 支气管激发试验阳性(3) PEF日间变异率（连续监测2周）13%4周，常在运动、夜间和（或）凌晨发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息2.临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效3.抗哮喘药物诊断性治疗有效4.排除其他原因引起的慢性咳嗽5.支气管激发试验阳性和（或）PEF日间变异率（连续监测2周）13%6.个人或一、二级亲属过敏性疾病史，或变应原检测阳性诊断

43、基本条件1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.哮喘诊断和病情监测评估的相关检查哮喘诊断和病情监测评估的相关检查一一肺通气功能肺通气功能检测检测诊断哮喘的重要手段评估哮喘病情严重程度和控制水平的重要依据二二过敏状态检测过敏状态检测三三气道炎症指标检测气道炎症指标检测诱导痰嗜酸性粒细胞分类计数FeNO检测：不推荐单纯以FeNO水平高低作为决定哮喘患儿是否使用ICS治疗，或ICS升/降级治疗的依据四四胸部影像学胸部影像学检查检查五五支气管镜检查支气管镜检查六六哮喘临床评估工具哮喘临床评估工具1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 201

44、6,54(3):167-181.治疗目标治疗目标 达到并维持症状的控制 维持正常活动水平，包括运动能力 维持肺功能水平尽量接近正常 预防哮喘急性发作 避免因哮喘药物治疗导致的不良反应 预防哮喘导致的死亡1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.防治原则防治原则防治原则尽早开始长期、持续、规范、个体化1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.治疗包括急性发作期：快速缓解症状慢性持续期和临床缓解期：防止症状加重和预防复发，并做好自我管理新版指南强调基于新版指南强调基于症状控制的哮喘管症状控制的哮喘管理模

45、式理模式 治疗过程中遵循“评估-调整治疗-监测”的管理循环，直至停药观察疾病评估预干预或间歇使用抗炎药物适级（强化）选用长期控制药（ICS、LTRA、联合治疗）评估控制状况良好控制部分控制未控制升级治疗强化升级治疗降级治疗直至最低维持剂量停药观察定期随访3个月1-3个月未控制控制改善控制改善1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.哮喘控制水平分级哮喘控制水平分级6岁儿童哮喘症状控制水平分级评估项目a良好控制部分控制未控制日间症状2次/周无存在1-2项存在3-4项夜间因哮喘憋醒应急缓解药使用2次/周因哮喘而出现活动受限1次/周无存在1-2项存在3

46、-4项夜间因哮喘憋醒或咳嗽应急缓解药使用1次/周因哮喘而出现活动受限c1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.a评估近4周（1个月）的哮喘症状b持续至少数分钟c较其他儿童跑步/玩耍减少，步行/玩耍时容易疲劳哮喘严重程度分级哮喘严重程度分级 哮喘病情严重程度应依据达到哮喘控制所需的治疗级别进行回顾性评估分级，因此通常在控制药物规范治疗数月后进行评估 哮喘严重程度不是固定不变的，会随着治疗时间而变化轻度持续哮喘中度持续哮喘重度持续哮喘第1、2级阶梯治疗方案治疗能达到良好控制的哮喘第3级阶梯治疗方案治疗能达到良好控制的哮喘需要第4、5级阶梯治疗方案治

47、疗的哮喘1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.6岁岁儿童哮喘的长期治疗方案儿童哮喘的长期治疗方案中高剂量ICS/LABA低剂量ICS低剂量ICS/LABA中高剂量ICS/LABA+LTRA和（或）缓释茶碱+口服最低剂量糖皮质激素一般不需要第1级第2级第3级第4级第5级哮喘防治教育、环境控制按需使用速效2受体激动剂降级升级治疗级别干预措施非药物干预缓解药物控制药物优选方案其他方案LTRA间歇（高）剂量ICS中高剂量ICS+ LTRA中高剂量ICS+缓释茶碱中高剂量ICS/LABA+LTRA或缓释茶碱低剂量ICS+LTRA中高剂量ICS低剂量IC

48、S+缓释茶碱中高剂量ICS/LABA+LTRA和（或）缓释茶碱+抗IgE治疗ICS=吸入性糖皮质激素；LTRA=白三烯受体拮抗剂；LABA=长效2受体激动剂1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.6岁岁儿童哮喘的长期治疗方案儿童哮喘的长期治疗方案低剂量ICS中剂量ICS一般不需要第1级第2级第3级哮喘防治教育、环境控制按需使用速效2受体激动剂降级升级治疗级别干预措施非药物干预缓解药物控制药物优选方案其他方案 LTRA 间歇（高）剂量ICS 中高剂量ICS/LABA 中高剂量ICS+缓释茶碱 中高剂量ICS+LTRA（或LABA）与口服最低剂量糖

49、皮质激素 低剂量ICS+LTRAICS=吸入性糖皮质激素；LTRA=白三烯受体拮抗剂；LABA=长效2受体激动剂1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181.第4级LTRA地位提升临床缓解期的处理：剂量与疗程调整临床缓解期的处理：剂量与疗程调整控制治疗的剂量调整和疗程有相当比例的10%或 支气管舒张试验阳性就诊特征诊断依据患者肖像患者肖像- CVA- CVA患者患者和/或和/或成人成人顺尔宁能阻断气道炎症中重要的白三烯通道，而ICS难以有效阻断此通道联合ICS/FDC，更有效控制炎症和哮喘持续联用，显著减少ICS用量，有效维持哮喘控制市场定位市场定位

50、 - -成人哮喘成人哮喘 58治疗哮喘的呼吸科医生、变态反应科医生、内科医生指南推荐白三烯受体拮抗剂治疗CVA，减轻咳嗽症状，改善生活质量顺尔宁显著缓解咳嗽变异性哮喘患者的症状，改善气道炎症口号：强效阻断 顺感舒畅！CVA哮喘目标医生顺尔宁是治疗成人哮喘的重要药物新诊断的中至重度及未控制哮喘患者的早期联用药CVA患者的一线选择成人成人销售故事CVA1/3 慢咳患者为CVA患者顺尔宁被指南推荐可以降低气道炎症，减轻咳嗽症状，提高生活质量显著缓解CVA患者咳嗽症状，与FDC疗效相当（TBD）与典型哮喘相比 CVA患者气道炎症类似 气道反应性和气道重塑较轻 肺功能与正常对照组无大差异如何识别正确的患

51、者？慢咳患者存在普遍的误诊误治的现象患者描述抗炎治疗是根本CVA是一种特殊类型的哮喘抗哮喘治疗有效作为诊断的依据诊断性治疗适用于CVA白三烯与CVA .白三烯是重要炎症介质 白三烯水平在CVA患者中显著增高成人成人FAQFAQ 2018 2018 推广推广资料资料一一览（按览（按策略策略用途）用途）2套联用策略核心幻灯更新2017.5客客户户拜拜访访讲讲者者幻幻灯灯新增 NEW疾疾病病教教育育CVACVA科室会幻灯科室会幻灯2017.42017.4咳嗽指南抽印本咳嗽指南抽印本2017.52017.5CVACVA拜访视频：治疗篇拜访视频：治疗篇2017.112017.11MIMS哮喘及慢咳疾病用

52、药手册2017.8纸质纸质CVACVA患者形象患者形象辨辨识卡识卡 2017.82017.82份CVA疾病单页2017.122017.12CVACVA拜访拜访视频：疾病视频：疾病篇篇2017.122017.12现有IPAD EDAIPAD EDA2018.2018.支气管哮喘及慢咳专辑CVA及LTRA疗效2017.6成人成人哮喘及白三烯二十年2018.2http:/ 顺尔宁-儿童哮喘 产品策略一览图产品定位&关键信息目标客户目标患者主要市场活动及项目KPI设定业务目标 KPI: 儿童品规同比增长率策略目标 KPI: VOC 跟踪客户观念改变执行 KPI: 讲者培养-SPM讲者库参会率及区域讲课

53、数量 微调研代表执行率100%产品定位：哮喘患儿的一线控制剂关键信息：急性发作期：与SABA联用快速缓解急性期症状维持治疗期：显著降低哮喘急性发作达31.9%；与布地奈德疗效相当 安 心 成 长 ：一天一次口服，依从性更好，不影响身高目标客户：治疗哮喘患儿的儿科呼吸科医生和内科医生目标患者：1-14岁哮喘患儿强化顺尔宁在儿童哮喘的一线控制剂地位 强调顺尔宁作为长期控制治疗的优越性：与ICS相比，疗效相当，安全性更好强调顺尔宁在急性期治疗的必要性：急性期/出现急性发作征兆时，开启抗白三烯治疗有助缓解急性症状，并尽快长期控制哮喘。2018 “文正言顺”指南文献解读项目MSD 第九届呼吸高峰论坛区域

54、讲者论坛+超级演播室+ 精英论坛巡讲呼吸达人平台微调研 顺尔宁在儿童哮喘的市场细分目标医生：治疗哮喘患儿的儿科呼吸科医生和内科医生杠杆点：治疗选择 T1：急性发作期的轻度和中度哮喘患儿 (咳嗽和/或喘息)T2：慢性持续期的轻度和中度哮喘患儿哮喘哮喘 (100 %)轻度轻度 & 中度中度 (92%)重度重度(8%)急性发作期急性发作期（喘息和/或咳嗽）慢性持续期慢性持续期儿科儿科医生医生三级医院儿科呼吸科医生儿科呼吸科医生#6,180T1(32%)T2(21%)SO-2（8%）普儿科医生普儿科医生#2,648NT(11%)二级和其它高潜医院普儿科医生普儿科医生#2,207其它医院90，00020

55、%儿科儿科64每日雾化ICS作为控制治疗雾化ICS作为缓解+控制治疗儿童哮喘-行为目标GINA指南推荐顺尔宁作为急性发作家庭初始治疗，而非雾化激素证据显示，顺尔宁（与SABA联用），快速减轻哮喘严重程度20分钟起效疗效与雾化布地奈德相当医生习惯ICS与SABA联合雾化，认为ICS快速缓解症状中国指南推荐雾化ICS为“部分替代口服激素的缓解药物”从急性期开始，将顺尔宁作为一线控制剂进行处方驱动因素障碍因素T1:急性发作期T2:慢性持续期GINA指南不推荐雾化作为长期吸入治疗的首选装置证据显示，顺尔宁控制哮喘，疗效与ICS相当ICS影响儿童生长，而SGA不影响依从性更佳，适合长期使用认为ICS有广

56、泛抗炎作用； 指南推荐ICS为优选控制药物使用7-20天，或者更长 作为控制治疗3个月以上当前行为行为目标市场定位 (儿科) 65口号：真自在 真童年！目标医生顺尔宁治疗哮喘患儿的儿科呼吸科医生和内科医生1-14岁哮喘患儿的一线控制剂，疗效确切，不影响身高急性期长期维持治疗安全性与SABA联用快速缓解急性期症状显著降低哮喘急性发作达31.9%； 与布地奈德疗效相当 。一天一次口服，依从性更好，不影响身高儿科儿科销售故事急性发作期急性发作期尿白三烯水平显著增加孟鲁司特90分钟起效，与SABA联用进一步减轻哮喘严重程度2012年BTS英国哮喘管理指南推荐维持治疗期孟鲁司特显著减少间歇性哮喘患儿急性发作频率达32%孟鲁司特显著降低间歇性哮喘患儿全年内急性发作风险孟鲁司特控制哮喘的疗效与布地奈德相当安心成长一天一次，口服更方便孟鲁司特不影响儿童生长速率国内外指南一致推荐白三烯受体拮抗剂为儿童哮喘一线控制剂发作早期最新中国指南和GINA推荐白三烯受体拮抗剂可作为5岁及以下儿童出现哮喘急性发作征兆时的家庭初始治疗间