心力衰竭药物治疗进展完整版

1、人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精左西孟旦的作用机制左西孟旦的作用机制 Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性敏感性K+通道开放作用通道开放作用-血管扩张血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用轻度抑制磷酸二酯酶作用中国心力衰竭诊断和治疗指南2014. 中华心血管病杂志，2014，42（2）:98人格品德 至诚至信专业技术 精益求精正常心肌收缩和舒张的分子基础 收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白：原肌球蛋白调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（和肌钙蛋白（ Tnc：与钙离子：与钙离子结合；结合； TnI：抑制肌动：抑制肌动-

2、肌球蛋白；肌球蛋白；TnT：起链接作用：起链接作用)肌球蛋白肌动蛋白原肌球蛋白横桥肌钙蛋白肌球蛋白肌动蛋白肌钙蛋白正常心肌兴奋正常心肌兴奋-收缩偶联收缩偶联人格品德 至诚至信专业技术 精益求精钙离子内流的结局钙离子内流的结局Ca2+内流增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张人格品德 至诚至信专业技术 精益求精左西孟旦机制左西孟旦机制-Ca2+增敏作用增敏作用左西孟旦属型钙增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力人格品德 至诚至信专业技术 精益求精左西孟旦左西孟旦Ca2+增

3、敏作用为增敏作用为Ca2+ 浓浓度依赖性度依赖性 当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合,而当 舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓 “选择性收缩期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心肌 收缩力的同时不影响舒张功能 增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此， 左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常 不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活人格品德 至诚至信专业技术 精益求精 ATP敏感性钾通道分类敏感性钾通道分类 细胞膜上的细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKA

4、TP ) 线粒体膜上的线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )人格品德 至诚至信专业技术 精益求精 血管平滑肌细胞膜血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，通道开放，K+外流外流，使膜电位低于，使膜电位低于90mv，静，静息膜电位加大，呈超极化状态息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外型）难以激活，细胞外Ca2+ 内内流减少流减少 同时又通过同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内交换机制促进细胞内Ca2+ 外流，增加细胞膜内侧外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的面储池中膜结

5、合的Ca2+ 增加增加 最终使细胞内最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛浓度降低，致使血管平滑肌松弛细胞膜上的细胞膜上的 KATPControlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5人格品德 至诚至信专业技术 精益求精细胞膜上的细胞膜上的 KATPKATP其对微血管的扩张作用逐级增强，其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是这是KATP左独特的作用左独特的作用硝酸酯类：小

6、血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶钙拮抗剂：微血管上缺乏钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为型钙通道，主要为T型钙通道型钙通道人格品德 至诚至信专业技术 精益求精心肌缺血预处理样的保护作用心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡抑制心肌细胞凋亡线粒体线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用通道开放具有心肌保护作用左西孟旦的作用左西孟旦的作用European Heart Journal (2006) 27, 19081920 双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状不影响细胞内Ca2+浓度不影响心脏舒张功能不激

7、活交感神经系统不增加心肌耗氧量开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌Ca2+浓度依赖性结合TnC 增强心肌收缩激活ATP敏感性K+通道 人格品德 至诚至信专业技术 精益求精Int J Cardiol. 2011 Jul 23. Epub ahead of print通过Ca2+增敏作用增加心肌收缩力不增加胞内Ca2+浓度不易诱发恶性心律失常可开放平滑肌细胞上KATP通道：扩张冠脉增加冠脉血流扩张周围血管，降低外周阻力扩张肺动脉降低肺动脉压力可开放心肌细胞和线粒体上KATP通道，具有明显

8、的心肌保护作用左西孟旦临床应用左西孟旦临床应用 急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭 右心功能不全和肺动脉高压右心功能不全和肺动脉高压 改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能心脏手术围术期心脏手术围术期心肌顿抑心肌顿抑人格品德 至诚至信专业技术 精益求精左西孟旦：不良反应和禁忌症左西孟旦：不良反应和禁忌症 常见不良反应常见不良反应 头痛、低血压、低血钾、心动过速头痛、低血压、低血钾、心动过速 主要禁忌主要禁忌 显著影响心室充盈或显著影响心室充盈或/和射血功能的严重阻塞性心脏疾病；和射血功能的严重阻塞性心脏疾病； 严重的肝、肾（肌酐清除率严重的肝、肾（肌酐清除率30ml

9、/min）功能损伤的患者；）功能损伤的患者； 严重低血压和心动过速患者；严重低血压和心动过速患者； 有尖端扭转型室速病史的患者。有尖端扭转型室速病史的患者。人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精DNA基因重组技术大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制32个氨基酸分子量：3464 Da人格品德 至诚至信专业技术 精益求精cGMP 新活素中性肽链内

10、切酶GCRARCcGMPGTPPKG-1抗心脏重塑心肌细胞保护选择性的扩张血管、利尿排钠抑制RAAS过度激活，拮抗神经内分泌RA = 特异性A型利钠肽受体；GC = 鸟苷酸环化酶；RCC型利钠肽受体；cGMP = 环一磷酸鸟苷；GTP三磷酸鸟苷；PKG-1 = cGMP依赖蛋白激酶人格品德 至诚至信专业技术 精益求精代谢途径起效时间起效时间 2-15MIN最大药效时间 30 min生理半衰期t1/2 18 min独特的代谢/排泄途径：C型受体分解失活(血管内皮细胞)中性肽链内切酶肾脏过滤清除(2%)人格品德 至诚至信专业技术 精益求精迅速纠正血流动力学紊乱利尿排钠，对K+及SCr无影响抑制神经

11、内分泌系统过度激活天然抗心脏重塑权威指南推荐rhBNP降低左室充盈压，对心输出量、尿量和尿钠排泄也有一定疗效。有初步研究表明，与单独使用利尿剂相比，联用重组人脑利钠肽，患者的呼吸困难程度改善的更迅速2016ACC/AHA 心衰管理指南rhBNP与心衰常规治疗药物（如：利尿剂）联用，可显著缓解心衰患者呼吸困难症状2016ESC急慢性心衰诊断治疗指南rhBNP降低体循环及肺循环阻力，降低左心及右心后负荷，同时具有利钠排尿作用，增加心排血量，无正性肌力作用不增加心肌耗氧2016低心排血量综合征中国专家共识rhBNP并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的药物，有一定的促进钠排泄和利尿作用；还可抑

12、制RAAS和交感神经系统2017中国心衰诊断和治疗指南新活素：适用于急性心衰，特别是肾功能不好的患者；通常与利尿剂合用，能迅速缓解患者的呼吸困难、显著增加利尿剂的利尿效果，改善因RAAS系统激活引起的利尿剂抵抗；该药可作为血管扩张剂单独使用，也可与其他血管扩张剂（如硝酸酯类）合用，还可与正性肌力药物（如多巴胺、多巴酚丁胺或米力农等）合用。对新活素对新活素过敏过敏的患者的患者禁用禁用对于对于心源性休克心源性休克或或收收缩压缩压90mmHg90mmHg的患的患者纠正以上现象后方者纠正以上现象后方可使用可使用 推荐用法用量： 负荷剂量：1.5g/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注； 维持剂量速率：0.0

13、10-0.015g/kg/min，正常疗程3-7天。给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量（SBP100-120mmHg之间者，可采用半负荷剂量或者不给予负荷剂量）为保证药物稳定性，建议每支新活素单独配制安全性： 外源性补充BNP，安全性高，主要不良反应：低血压（发生率1.9%），处理措施：减量、停用或加用多巴胺。新活素-配制方法新活素换算可向业务员索取新活素剂量速卡以60kg患者，1.5 g/kg负荷剂量，0.015 g/kg/min维持剂量为例1)取新活素1支，溶于50ml稀释液中。2)参照患者体重，查出对应的负荷剂量体积和维持滴注速率3)取负荷体积9ml，3-5min缓慢推注4)剩余药液按

14、照5.4ml /h 持续滴注5)每支药物使用完毕，再单独配置。患者须连续滴注2472h人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精新型利尿剂新型利尿剂托伐普坦：托伐普坦： 托伐普坦是一种新型的利尿剂，它作用于肾集合管AVP的V2受体，抑制肾集合管的水重吸收，排水而不排钠和钾； 适用于等容性或高容性低钠血症（心衰、肝硬化腹水及 ADH分泌异常综合征等）； 它对心衰时神经内分泌的激活不如袢利尿剂，同时可以改善心衰的血流动力学，且对心衰时的肾损伤有一定保护作用。人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格

15、品德 至诚至信专业技术 精益求精适应症适应症: 治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH综合征）导致的低钠血症。不良反应不良反应:口干、渴感、晕眩、恶心、低血压等。人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精成人常用剂量 起始剂量是15mg、每日1次。服药至少24小时以后，可将服用剂量增加到30mg，每日1次。根据血清钠浓度，可增加至60mg，每日1次。特殊人群 不需要根据患者的年龄、性别、种族、心功能情况、轻度或中度肝功能损伤情况调整用量。 肾功能低下 轻度至中毒肾功能低下患者（肌酐清除率 1079ml/min）不需要调整用量。 尚未对肌酐

16、清除率10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的情况进行评估。预期对无尿的患者没有获益。人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精血管紧张素受体血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂（脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI）脑啡肽酶抑制剂(neprilysin inhibitors，NEPI)升高血中ANP、BNP浓度而发挥抗心衰作用的同时也激活了体内的RAAS系统；ACEI/NEP抑制剂发生致命性皮下和粘膜水肿的几率较高，可能与其抑制了3种参与缓激肽降解的酶的活性，大量升高了体内缓激肽水平；血管紧张素受体拮抗剂(ARB)替代ACEI；Entresto(sacubitri

17、l 缬沙坦)， LCZ696 ，沙库巴曲缬沙坦，诺欣妥。人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精PARAMOUNT试验： 沙库巴曲缬沙坦改善HFpEF患者的左心室心肌形变能力耶鲁大学医学院Stephanie L. Thorn博士实验研究专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精促进心肌早期血管生成，并改善心肌灌注，抑制心肌梗死后重构人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精sacubitril 缬沙坦 2次/日 49/51mg（推荐剂量） 24/26mg 从未服过或服用过低剂量ACEI或ARB； 有严重肾功能受损； 有中

18、度肝受损。 97/103mg （目标剂量）患者耐患者耐受时，受时，2-4周周加倍剂加倍剂量至目量至目标剂量。标剂量。人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精伊伐布雷定即是通过选择性特异性的阻断窦房结 P 细胞的 If 通道而抑制 If 电流，导致 4 期自动去极化速度减慢，从而抑制其自律性，达到减慢心率的作用作用机制伊伐布雷定即是通过选择性特异性的阻断窦房结P 细胞的 If 通道而抑制 If 电流，导致 4 期自动去极化速度减慢，从而抑制其自律性，达到减慢心率的作用人格品德 至诚至信专业技术

19、 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精对支气管平滑肌、血脂、血糖、血压无干扰的特点；不影响心肌收缩力和左心室收缩功能； 治疗剂量下不影响 QTc，无尖端扭转性室性心动过速的风险；不影响PR间期和QRS间期；停药后无反跳现象;空腹条件下 1 h 后可达血药浓度峰值。生物学特性：生物学特性：人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精 肾功能不全患者：肾功能不全且肌酐清除率大于15ml/min的患者无需调整剂量。尚无肌酐清除率低于15ml/min的患者使用本品的临床资料，此类人群用药时需谨慎。 肝损害患者：轻度肝损害患者无需调整 剂量，中度肝损害患者使用本品时需

20、谨慎。 重度肝功能不全患者禁用本品。 较常见的不良反应是窦性心动过缓(3.2%) 和一过性视觉症状(16.4%) 。人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精人格品德 至诚至信专业技术 精益求精口服，一日两次，早、晚进餐时服用,。本品起始治疗仅限于稳定性心力衰竭患者。通常推荐的起始剂量为5mg，一日两次。治疗2 周后，如果患者的静息心率持续高于60 次/分钟，将剂量增加至7.5mg，一日两次；如果患者的静息心率持续低于50 次/分钟或出现与心动过缓有关的症状，例如头晕、疲劳或低血压，应将剂量下调至2.5mg （半片5mg 片剂），一日两次；如果患者的心率在50 和60 次/分钟之间，应维持5mg，一日两次。 治疗期间，如果患者的静息心率持续低于 50 次/分钟，或者出现与心动过缓有关的症状，应将7.5mg 或5mg 一日两次的剂量下调至下一个较低的剂量。如