【word】 醛固酮合酶基因多态性与心脑血管疾病和血浆醛固酮水平关系的研究进展

1、醛固酮合酶基因多态性与心脑血管疾病和血浆醛固酮水平关系的研究进展西部医学2011年3月第23卷第3期medjwestchina,march201l,vo1.23,no.3醛固酮合酶基因多态性与心脑血管疾病和血浆醛固酮水平关系的研究进展?589?宋瑞琦综述和姬苓审校(包头医学院,内蒙古包头014010)【摘要】醛固酮是人体内最重要,作用最强的盐皮质激素,不仅可以引起水钠潴留,而且可以促进胶原合成沉积,导致心脏血管以及其他器官纤维化和结构重塑,在高血压,糖尿病,动脉粥样硬化,心脑血管疾病发生发展中起着十分重要的作用.醛固酮合酶是醛固酮合成过程中最后一步生化反应的催化酶,其编码基因为cy尸11b2,

2、其基因-344丁/c多态性与心,脑血管病和血浆醛固酮水平密切相关,为近年来人们研究的热点之一.【关键词】醛固酮合酶;基因多态性;心脑血管疾病;血浆醛固酮水平【中图分类号】r743.2【文献标识码】a【文章编号】d0i:10.3969/j.issn.16723511.2011.03.089肾素一血管紧张素一醛固酮系统(renninangiotensinaldo-steronesystem,raas)作为人体内重要的神经内分泌系统,是一种存在于多种组织中的生物活性物质,调节人体水钠代谢,血管和交感神经活性,在高血压,心肌肥厚,心力衰竭,内皮功能异常,直接血管损害,血栓现象,凝血功能,压力感受器功能

3、障碍及细胞凋亡等多种生理和病理过程中都扮演了重要的角色.因此编码该系统的各个基因成为研究脑血管疾病(cere-brovasculardisease,cvd)遗传基础备受关注的易感基因.醛固酮(aldosterone,ald)是人体内最重要,作用最强的盐皮质激素,raas系统的一个重要影响因子,在体内,胆固醇经碳链裂解酶,3#-羟甾类脱氢酶,21一羟化酶及醛固酮合酶(aldosteronesynthasep450ciias)催化,由孕烯醇酮,黄体酮最后生成醛固酮,其合成的关键酶醛固酮合酶编码基因为cyp11b2,探讨cypiib2基因多态性与心,脑血管病及血浆醛固酮水平的相关性,有助于阐明cvd

4、的分子生物学发病机制.关于这方面的研究日渐增多,并取得了一定进展.现综述如下.i醛固酮及醛固酮合酶基因多态性的生物学特性1982年,caseyml发现醛固酮能在肾上腺多处组织分泌和表达.2o世纪9o年代以来,越来越多的证据表明,心脏,血管以及大脑(海马,丘脑,下丘脑等】),动脉内皮细胞和平滑肌细胞,肠系动脉3,肾脏,肝脏及肺脏|能合成醛固酮而且cyp11b2表达.醛固酮的合成与分泌主要受肾素系统的调节.在血管紧张素的作用下,刺激肾上腺球状带细胞分泌醛固酮.醛固酮分泌后,并不储存于球状带细胞,而是直接分泌到血液中.第二信使系统也刺激醛固酮分泌,促肾上腺皮质激素可能通过camp机制增加醛固酮分泌.

5、还有报道认为,血管紧张素转化酶抑制剂,5一羟色胺,内皮素也刺激醛固酮的合成,而多巴胺,肾上腺髓质素,内源性一氧化氮则抑制醛固酮的分泌醛固酮不仅导致水钠潴留,还可通过刺激胶原蛋白和细胞生长及na通道的合成促进血管重构,而醛固酮的血管平滑肌细胞内酸碱度的终末碱化作用,可改变血管对于刺激物如血管紧张素的反应,导致心脏,脑血管以及其他器官纤维化和结构重塑,在高血压,动脉粥样硬化及心脑血管疾病发生发展中起着十分重要的作用.醛固酮合酶是体内合成醛固酮中最后一步生化反应的催化酶.具有llb一羟化酶,18一羟化酶和18一氧化酶的活性.它属于线粒体细胞色素p450酶超家族.这个家族中编码肾上腺糖皮质激素和盐皮质

6、激素,合成的酶是类固醇11(-羟化酶(p450c110)和醛固酮合酶,它们的基因为cy尸11b1和cyp11b2.人类cyp11b1和cyp11b2基因定位在8q22,其中cyp11b2位于8号染色体长臂远端并靠近端粒,精确定位在8q24.3.cypl1b1和cyp11b2基因都含有约7千个碱基,每个基因均含8个内含子和9个外显子.它们的内含子核苷酸序列9o相同,外显子95相同,编码的蛋白质中93核基酸序列相同.cyp11b2基因启动子区域目前发现两个位点存在基因多态性现象,即一470c/t和-344c/t.有国外学者实验提示,该内含子可能含有cyp11b2基因的调控成分,即该基因启动区域-3

7、44处可发生c与t的突变而形成丁丁,ct和cc三种基因型.这种多态性直接影响到cyp1lb2基因转录过程中与转录因子的结合,进而影响到基因的表达,引起醛固酮对某一靶器官的作用也出现差异.2cypllb2基因多态性与血浆醛固酮浓度血浆醛固酮水平不仅受肾素一血管紧张素系统活力,血容量及血钾水平影响,而且受cy尸1lb2基因一344c/t多态性的影响.在cy尸1lb2基因一344t/c多态性的研究中,发现不同基因型人群的醛固酮浓度不同.有研究显示,一344tt基因型-344cc基因型有较高的尿醛固酮含量.6.paillard等发现t等位基因与高醛固酮浓度密切相关;barbato等i8研究认为cyp1

8、1b2基因一tt型者比cc基因型者血浆醛固酮水平高;但有研究发现cyp11b2344c基因型的患者,其血浆醛固酮水平高于一344t基因型患者9tt;white等1实验研究表明.一344c与类固醇生成转录因子一1(steroidogenictranscrip-tionfaetor-1,sf-1)的结合率比一344t高4倍,含c等位基因者可能有更高的转录效率,从而产生更多的醛固酮合酶,导致体内醛固酮含量及血容量的增加,可能在于该点突变位于醛固酮合酶基因的启动子区域,恰好是sf一1的结合部位,会影响sf一1与醛固酮合成酶基因的结合,其中c等位基因与sf-1因子结?59o?西部医学2011年3月第23

9、卷第3期medjwestchina,march2011,vo1.23,no.3合的能力明显高于t等位基因总之,众多研究已经表明了cyp11b2基因一344t/c多态性与醛固酮浓度具有相关性.3醛固酮,c11b2基因多态性与高血压现已明确醛固酮可通过多方面引起血压异常增高.有研究发现一344c/t基因多态性与血浆醛固酮水平及原发性高血压病相关“川;davies等c研究进一步表明r,等位基因与血浆高醛固酮水平及原发性高血压有关.德国delles等15发现cyp11b2基因cc基因型与高血压患者发生左室肥厚相关联;ramachandranv等发现cyp11b2基因多态性与左室肥厚无关,t丁基因型增加

10、了高血压患者的左室肥厚另有研究显示,一344c/t基因多态性与原发性高血压无关17,18;hlubockdz等”卿则认为cyp11b2-344基因t等位基因较c型增加高血压患病率,与血压的水平无关.总之,cyp11b2基因多态性因为影响醛固酮的合成,分泌,活性,从而可能在高血压及高血压左室肥厚的发生发展中起着重要的作用.4醛固酮,11b2基因多态性与动脉粥样硬化动脉粥样硬化的发生与大动脉内膜中层厚度及小动脉顺应性(c2)密切相关.oberleithner等21研究发现cyp11b2基因tt型可导致c2减退,可能是由于tt型者有较高的醛固酮合成酶活性,直接作用于血管内皮细胞,激活细胞膜上na通道

11、,血浆和组织中醛固酮合成增加,血管平滑肌肥大,纤维增生,动脉内中膜组织增厚,顺应性减退,进而动脉内皮受机械剪应力增加,内皮功能减退.内皮功能障碍导致内皮no生物活性降低,促使血管平滑肌收缩,血管壁和心肌间质纤维化.醛固酮在血管局部的作用是导致细胞膜通透性增强,血管对加压物质反应增强;血管分泌的醛固酮可引起i型,型胶原基因表达增强,i型,型胶原等蛋白合成增多,从而引起心血管重构.醛固酮也可引起自主神经功能失调,参与高血压,心血管重构,心血管炎性反应的发生发展及血管再狭窄和促进血栓形成等.s醛固酮,ctt1ib2基因多态性与脑血管疾病关于cypllb2基因一344t/c多态性与脑血管病的相关性研究

12、,国内外做的相对较少,结论也有争议.高血压,动脉粥样硬化作为脑血管病最主要的危险因素,它们之间的密切关系提示可能拥有共同的遗传易感基因.研究发现脑血管病时存在明显和持续的醛固酮水平增高,并且与病情轻重密切相关,提示醛固酮水平也可作为判断病情轻重与预后的一项指标r2.急性脑卒中血醛固酮浓度呈动态改变,在脑水肿高峰期显着异常,随着脑水肿消退和病情好转逐渐恢复或接近正常,与脑卒中的性质(梗塞或出血)无相关关系.由此说明急性脑卒中引起的血醛固酮改变是一种暂时的非特异反应,似与脑卒中造成的结构破坏,缺血缺氧导致的脑水肿和内分泌改变有关.醛固酮合酶属于线粒体酶,它对组织缺氧也高度敏感.急性缺氧直接影响醛固

13、酮合酶的活性从而减少醛固酮的生成,慢性缺氧则可能通过提高acth,降低血管紧张素ii浓度使cypllb2的表达受到抑制进而降低醛固酮的合成.脑梗死后脑组织缺血,缺氧和应激反应等,可造成血脑屏障破坏和激活肾素一血管紧张索一醛固酮系统,导致脑组织合成ald增多并进入血管,同时脑梗死急性期ald应激性增高,可能与循环血容量减少,交感神经兴奋有关.动物实验也发现阻断醛固酮受体的作用,可预防其对血管及心,脑,肾靶器官的损害.2001年,verpillat等首次对cyp11b2基因多态性与脑核磁共振t2相脑白质高信号的关系进行了研究,结果发现c11b2基因一344t/c多态性唯一与脑白质高信号密切相关,这

14、种关系与高血压无关,tt基因型是脑白质高信号的一个重要的危险因素.该研究同样认为脑自质高信号与醛固酮通过血管壁的醛固酮受体刺激脑血管胶原合成密切相关.另有研究发现,各种体液的变化和一些神经调节能影响血管合成分泌醛固酮的量,而醛固酮量的改变又使血管平滑肌细胞膜对一些电解质的通透性发生变化,从而引起血管平滑肌紧张度的改变,这样对局部血流起到词节作用,而血管壁和血流动力学的改变,在急性脑梗死的发生发展中发挥了重要作用6小结与展望脑血管疾病(cerebralvasculardiseases,cvd)是威胁人类健康的主要疾病,也是致残率,死亡率较高的疾病.随着分子生物学知识在临床医学研究中的应用,目前探

15、讨研究心脑血管疾病的基因遗传机制已经成为一个的新医学科学发展方向,遗传基因多态性被认为是新一代遗传标记,也必然将脑血管疾病的预防及诊治带入一个新纪元.【参考文献】1gomezsanehezep,zhoum,gomezsanchezce.mineralocorti-coldssaltandhighbloodpressurej.steroids,1996.61:184.2rolandbl,kxozowskizs,funderjw.glueoeortieoidreceptor,mineral0eortieoidreceptors,11betahydroxysteroiddehydrogen-ase-

16、1and一2exppressioninratbrainandkidney:insitustudiesj.molcellendoerinol,1995,111:rir7.3takedar,hatakeyamah,takeday,eta1.aldosteronebio-synthesisandactioninascularcellsj.teroids,1995,60:120.4吴平生.组织中肾素一血管紧张素一醛固酮系统的实验研究口.中华内科杂志,1997,9:59l-594.5hautanena,lankinenl_associationsbetweenaldosteronesyn-thasege

17、nepolymorphismandtheadrenoeortiealfunctioninmalesj3.jin-ternmed,1998,244:1卜18.6davievse,hollowaycd,ingrainmc,etal.aldosteroneexcretionrateandbloodpressureinessentialhypertensionarerelatedtopolymorphicdifferencesinthealdosteronesyntbasegenencypllb2j.hypertension,1999,33:703707.7paillardf,chanseld.gen

18、otypephenotypeelationshipsforthereninangiotensinaldosteronesysteminanormalpopulationj.hypertension,1999,34(3):423429.8barbatoa,russop,siania,eta1.aldosteronesynthasegene(cypiib2)c-344tolymorphlsm,lasmaaldosterone,reninac-tivityandbloodpressureinamultiethnicpopulationj.jhy-pertens,2004,22(10):1895190

19、1.9benetosa,poirier0,guyenett,eta1.geneticdeterminationofplasmaaldosteronelevelsj.hypertens.1997,30:a493.10tamakis,1wain,tsujitay,eta1.geneticpolymorphismofcypi1b2geneandhypertensioninjapanesej.hypertension,1999,33(1pt2):266270.(下转第594页)?594?2425263273282933o3西部医学2011年3月第23卷第3期medjwestchina,march201

20、1,vo1.23,no.3blerolesinmyocardialischemiainexperimentalratsj.japplphysiol,2007,102(1):26i-268.zhonggz,liyb,liuxl,eta1.hydrogensulfideopensthekatpchannelonratatrialandventricularmyocytesj3.cardiology,2010,115(2):120126.jinsongb,qjancheny,tingtingp,eta1.roleofhydrogensulfideinthecardioprotecti0ncaused

21、byischemiepreconditioningintheratheartandcardiacmyocytese1.amsocpharmaexperitherajpet,2006,316(2):670678.grossgj.peartjn.katpchannelsandmyocardialpreconditioning:anupdatej.amjphysiolheartcirephysiol,2003,285(3):921-930.李艳兵,钟光珍,杨新春,等.硫化氢对离体大鼠心室肌细胞atp依赖的钾通道外向电流的影响j.中华心血管病杂志,2009,37(s):445-448.huy,chen

22、x,pantt,eta1.cardi0protectioninducedbyhydrogensulfidepreconditioninginvolvesactivationoferkandpi3k/aktpathwaysj.physiologicalchangeofvoiceeurjphysi,2008,455(4):607616.hulf,pantt,neokl,eta1.cyelooxygenase-2mediatesthedelayedcardioprotectioninducedbyhydrogensulfidepreconditioninginisolatedratcardiomyo

23、cytesj.pflugersarch,2008,455(6):971-978.pantt,neokl,hulf,en.h2spreconditioninginducedpkcactivationregulatesintraeellularcalciumhandlinginratcare3133233334336336372diomyocytesj3.amjphysiolcellphysiol,2008,294(1):169.calvertjw,jhas,gundewars,eta1.hydrogensulfidemediatescardioprotectionthroughnrf2signa

24、lingj.circres,2009,105(4):365-374.rossonig,sparatorea,tazzariv,eta1.thehydrogensulphidereleasingderivativeofdielofenaeprotectsagainstischemia-reperfusioninjuryintheisolatedrabbitheartj3.brjpharmacol.2008,153(1):l00一l09.elrodjw,calvertjw,morrisonj,eta1.hydrogensulfideattenuatesmyocardialisehemiareper

25、fusioninjurybypreservationofmitochondrialfunctionj.procnatlacadsciproenatlacadsciusa,2007.104(39):15560-15565.suny,zhangsq,jinhf,eta1.hydrogensulfideinducenegativeinotropieeffectinisolatedheartsviakatpchannelandmitochondriamembranekatpchannelj.zhonghuaxinxueguanbingzazhi,2009,37(2):161164.yongqc,pan

26、tt.hulf.eta1.negativeregulationofbetaadrenergicfunctionbyhydrogensulphideintheratheartsj.jmolceucardiol,2008,44(4):701710.白崇峰,崔勤,李亮,等.硫化氢改良的st.thomasii液保存离体大鼠心脏不同保存时限超微结构的变化j.心脏杂志,2007,l9(5):531534.李亮.张近宝,白崇峰,等.不同浓度硫化氢托马斯液心脏保存效果的实验研究j.中国体外循环杂志,2006,4(4):220225.(收稿el期:20100603:编辑:陈舟贵)(上接第590页)113pojo

27、gal,gautiers,blanch,eta1.geneticdeterminationofplasmaaldosteronelevelsinessentialhypertensionj.amjhypertens,1998,11(7):856860.123whitepc,slutskerl.haplotypeanalysisofcyp11b2j.en一192doerinoires,1995,2l:437442.1314151617183kumarnn,benjafieldav,linrc,eta1.haplotypeanalysisofaldosteronesynthasegene(cyp1

28、1b2)polymorphismsshowsassociationwithessentialhypertensionj.jhypertens,2003,21:13311337.brande,chatelainn,mulaterop,eta1.structura1analysisandevalutionofthealdosteronesynthasegeneinhypertension刀.hypertension,1998,32:198204.dellesc,erdmannj,jacobij,etaz.aldosteronesynthase(cyp11b2344c/tpolymorphismis

29、associatedwith1eftventricularstructureinhumanarterialhypertensionj.jamcollcardio,l2001,37(3):878-884.sookoians.gianonitf.roleofthec一344taldosteronesynthasegenevariantinleftventricularmassandleftventricularstructure-relatedphenotypesj.heart,2008,94(7):903910.maolop.schiavoned.fallof,eta1.cyp11b3genepolymor-phismsinidiopathichyperaldosteronismj.hypertension,2000,35:694-698.vasudev