难治性哮喘的诊断与处理

1、难治性哮喘的诊断与处理写在课前的话本节课介绍了难治性哮喘的定义、缓解期哮喘的治疗方案、难治性哮喘的临床表现类型和导致哮喘难以控制的危险因素，并在此基础上阐述了难治性哮喘的诊断和临床评估要点以及难治性哮喘的处理方法，此外还简要介绍了难治性哮喘新的治疗药物和方法评价。一、难治性哮喘的概述（一）难治性哮喘的概况 难治性哮喘 (difficult-to-treat asthma ， difficult therapy-resistant asthma ， difficult asthma ， refractory asthma) ，又称为激素抵抗或激素依赖性哮喘 (steroid resistant

2、asthma or dependent asthma) 、脆性哮喘 (brittle asthma) 或致死性哮喘 (near fatal asthma) 等。约占哮喘患者的 5% 10% 。急诊就医频率和住院频率分别为轻中度哮喘患者的 15 倍和 20 倍。 （二）难治性哮喘的定义 欧洲呼吸病学会（ ers ）和美国胸科学会（ ats ）分别在 1999 年和 2000 年发表了难治性哮喘的共识意见，认为难治性哮喘是在大剂量吸入糖皮质激素 ( 简称激素 ) ，甚至口服激素仍不能获得较好控制的哮喘。 ers 还指出，难治性哮喘应该是排除患者用药依从性问题，并去除导致哮喘恶化等因素后，经 6 个

3、月规范治疗和严密随访仍不能达到较好控制的哮喘。 2000 年 (ats) 难治性哮喘定义：患者治疗依从性好并且导致哮喘加重的因素已得到治疗后，患者仍具有至少 1 个主要特点，同时具有 2 个次要特点的哮喘称为难治性哮喘。 1. 主要特点：达到轻 - 中度哮喘控制水平。 （ 1 ）需要持续应用或接近持续应用 (1 年内超过 50% 的时间 ) 口服激素治疗； （ 2 ）需要应用大剂量吸入激素（ ics ）治疗。 大剂量 ics 的标准为： a. 二丙酸倍氯米松 (bdp)1260 g/d ； b. 布地奈德 (bud)1200 g/d ； c. 氟尼缩松 (flu) 和曲安奈德 (taa)200

4、0 g/d ； d. 丙酸氟替卡松 (fp)880 g/d 。 2. 次要特点 （ 1 ）除每天需要应用激素治疗外，还需要使用 长效的 2 受体激动剂 （ laba ）、茶碱或白三烯调节剂治疗； （ 2 ）每天或接近每天需要使用短效2 受体激动剂缓解症状； （ 3 ）持续的气流受限， fev1 占预计值百分比 20% ； （ 4 ）每年急诊就医次数超过 1 次； （ 5 ）每年需要使用 3 次口服激素治疗； （ 6 ）口服激素或 ics 减量 25% 即导致哮喘恶化； （ 7 ）过去有过濒死的哮喘发作。 2006 年版全球哮喘防治创议 (gina) 对于难治性哮喘进行了描述，它的定义是难治性哮

5、喘患者通常对激素的作用不敏感，并且经常不能达到与其他哮喘患者相同的控制水平。具体讲，这类患者经 gina 推荐的第 4 级治疗方案，即两种或两种以上的控制药物加缓解药物治疗，仍不能达到哮喘控制。 （三）缓解期哮喘的治疗方案 1.gina 指南关于缓解期哮喘治疗方案的制定推荐分成五级。从第 1 级到第 5 级治疗强度是逐渐加强的。对于所有的哮喘患者来说，都要接受哮喘教育，并受环境因素的控制。另外所有哮喘患者都应该按需使用短效 2受体激动剂，以快速缓解哮喘的症状。 1 级：按需使用速效2 激动剂。 2 级： 2 级治疗方案是在按需使用速效2 激动剂的基础上，选择低剂量吸入激素，或白三烯调节剂，两者

6、取其一。 3 级：（ 1 ） 低剂量吸入激素 长效2 激动剂 ；（ 2 ） 中 - 高剂量吸入激素；（ 3 ）低剂量吸入激素 白三烯调节剂；（ 4 ）低剂量 吸入激素 缓释茶碱。上述方案任选其一。 其中， 低剂量吸入激素 + 长效2 激动剂目前应用最为广泛。 4 级：可在 3 级基础上加大吸入激素的剂量，也可在此基础上加用白三烯调节剂或者缓释茶碱。 5 级：在 4 级治疗的基础上加用口服激素或进行抗 ige 治疗，但目前国内还没有广泛应用抗 ige 治疗。 2. 每日 ics 的等效剂量见表 1 。 表1 每日 ics 的等效剂量 (mg) 药物 每日低剂量 每日中等剂量 每日高剂量 布地奈德

7、 200 400 400 800 800 1600 氟替卡松 100 250 250 500 500 1000 上图为使用 ics 治疗前后气道上皮细胞的情况。左图为治疗前，可见上皮细胞排列紊乱，表面纤毛多数脱落，同时伴有上皮下基底层肥厚及炎症细胞浸润等。右图为经过 12 周吸入激素治疗后，其上皮细胞获得修复，排列整齐，纤毛也排列有序，同时黏膜下的炎症细胞浸润也显著得到了抑制。 吸入激素，作为控制哮喘抑制气道炎症的首选治疗的药物，不仅能够使患者症状得到缓解，同时组织病理学上也得到了证实。 3. 哮喘控制剂 （ 1 ） ics ； （ 2 ）白三烯调节剂； （ 3 ）长效2 受体激动剂（ lab

8、a ）； （ 4 ）缓释茶碱； （ 5 ）抗 ige ； （ 6 ）全身用糖皮质激素。 （四）难治性哮喘定义的实质 gina 没有对第 4 级治疗需要多长时间才能诊断为难治性哮喘进行说明。 ers 和 ats 的专家共识，以及 gina 对难治性哮喘的定义，其核心是强调“难治性”，这与目前多数哮喘患者经过以吸入激素为主的治疗即可获得良好控制的情况明显不同。由此可见，目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义。 （五）哮喘控制评估标准 见表 2 。 表2 哮喘控制评估标准 （六）哮喘控制定义 1. 无（或 2 次 / 周）白天症状； 2. 无日常活动（包括运动）受限； 3. 无夜间症状或因哮

9、喘憋醒； 4. 无（或 2 次 / 周）需接受缓解药物治疗； 5. 肺功能正常或接近正常； 6. 无哮喘急性加重。 治疗哮喘的目标是达到并且能够长期维持哮喘控制。 （七） goal 研究 goal 研究是指达到理想的哮喘控制的英文缩写，它是哮喘里程碑式的研究。通过该项研究证实，病人经过规范化的治疗，可以实现哮喘控制并且长期维持。研究发现，大约 40% 左右的患者能够达到哮喘的完全控制，40% 达到良好控制，20% 达到控制改善。 （八）关于难治性哮喘的共识 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组“难治性哮喘诊断与处理专家共识”，难治性哮喘的定义为采用包括 ics 和2 受体激动剂（ laba ）两种或

10、更多种的控制药物，规范治疗至少 6 个月仍不能达到良好控制的哮喘。 二、难治性哮喘的临床表现类型 （一）激素依赖性抵抗性哮喘 这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。过去将对激素治疗无效的哮喘称为“激素抵抗性哮喘”，而实际上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见，过去认为的激素抵抗性哮喘，多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。所以，多数所谓“激素抵抗性哮喘”只是相对性的激素治疗“抵抗”，又称为“激素依赖性哮喘”。 （二）脆性哮喘 1. 型的特点：尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流

11、速 (pef) 仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作； 2. 型的特点：在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作。 （三）致死性哮喘 尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。 三、难治性哮喘的病理和病理生理学 （一）炎症机制 难治性哮喘的气道炎症存在明显异质性，具有不同的气道炎症表型。 1. 嗜酸粒细胞型：部分难治性哮喘患者即使在使用大剂量全身性激素治疗的情况下，仍可见明显的以嗜酸粒细胞为主的气道炎症。这种对激素治疗不敏感的嗜酸粒细胞炎症可能与嗜酸粒细胞凋亡功能缺陷，以及大量前炎性介质干扰了激素抗炎作用有关，也有人

12、认为与激素治疗不足有关。 2. 中性粒细胞型：这类患者表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症。目前还不清楚这是导致哮喘难治的原因，还是长期使用激素的结果。这类患者气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态，同时伴有基质金属蛋白酶 -9(mmp-9) 和转化生长因子 -(tgf-) 表达的增加，加重气道重塑。 3. 少炎症细胞型 (pauci-inflammatory phenotype) ：还有一些难治性哮喘患者不存在明显的气道炎症，而以气道平滑肌的异常增生为主要特征，其发生机制尚不清楚。 （二）气道重塑 难治性哮喘存在气道重塑，它涉及多个方面，包括：气道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、胶原和血管等。气道重

13、塑的发生与持续存在的气道炎症以及气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子的释放，主要包括表皮生长因子 (egf) 、tgf-、双调因子、角化生长因子、成纤维细胞生长因子 (fgf) 、血管内皮生长因子 (vegf) 等。这些因子可促进气道上皮 - 间质营养单位 (emtu) 过度应答，导致气道和血管重塑的发生，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚。 此外，难治性哮喘患者的气道上皮中杯状细胞比例增加，气道黏液分泌增加，小、中气道中形成黏液栓，也可导致气流受限不完全可逆。 （三）遗传因素 近年来，多项研究均发现难治性哮喘存在遗传因素。该病发病存在性别差异，男女发

14、病率之比约为 1 4 ；2受体及激素受体基因皆存在遗传多态性，受体基因的突变会导致哮喘患者原发性对哮喘常规治疗效果不佳；重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖性哮喘患者， 16 位的精氨酸被甘氨酸替换概率较高；一些细胞因子受体基因突变（如 il-4 受体基因突变）与哮喘患者肺功能减低及严重发作有关；此外， tgf-和单核细胞趋化蛋白 -1 基因突变可促进气道纤维化与气道重塑有关。 目前对难治性哮喘的遗传因素研究不多，多认为与受体基因突变及多态性有关。哮喘是一种具有遗传倾向的疾病，受多基因调控，如 hla 基因多态性、染色体 5q 的多种细胞因子基因、 ige 受体、2 受体及激素受体等基因多态性皆与哮喘

15、发病及治疗反应相关。难治性哮喘可能存在遗传易感性。 （四）激素反应性 难治性哮喘的确定很大程度上取决于患者对吸入或口服激素治疗的反应性。对于激素抵抗性哮喘，激素并不能降低患者的嗜酸粒细胞数量，也不能抑制气道黏膜的 il-4 和 il-5 的 mrna 表达。 1. 原发性激素抵抗性哮喘为遗传因素所致，可能与激素受体基因或调控激素受体功能基因的突变有关； 2. 继发性激素抵抗性哮喘可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关，其中由细胞因子诱导的继发性激素抵抗也能伴有遗传多态性。 导致哮喘难以控制的危险因素是什么？四、导致哮喘难以控制的危险因素 （一）依从性差 依从性差是导致我国哮喘难以控制的最重要

16、和最常见原因之一。主要表现为： 1. 不按书面治疗方案的剂量和疗程用药； 2. 不能客观、正确地评估和监测自己的病情； 3. 不能正确使用药物吸入装置； 4. 不能定期来医院复诊； 5. 擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”。 （二）呼吸道感染 儿童喘息与呼吸道病毒感染有关，呼吸道合胞病毒感染可能导致难治性哮喘。对于成年人，曲霉、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用。另外，很多患者哮喘加重，即哮喘发作与呼吸道的病毒感染诱发有关。 （三）上气道病变 鼻炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 (osahs) 在难治性哮喘患者中十分常见。 1. 鼻炎鼻窦炎：约有 80 的哮喘患者合并过敏性鼻

17、炎鼻窦炎，其严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关，尤其是鼻窦炎。其机制可能为： （ 1 ）鼻 - 鼻窦 - 支气管反射。鼻 - 鼻窦黏膜上皮受炎症刺激后，经过副交感神经的鼻 - 支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛； （ 2 ）上呼吸道炎性组织释放的炎症物质进入全身循环，在肺部组织产生生物学作用，导致气道反应性增高； （ 3 ）上呼吸道的炎性产物通过口咽，直接滴流至下呼吸道 ( 即鼻后滴流 ) ，加重气道炎症和阻塞； （ 4 ）上下气道炎症使纤毛清除功能受损，上皮细胞下的 m- 胆碱能神经受体暴露。治疗鼻炎、鼻窦炎能够改善哮喘控制，尤其是在需要全身使用激素的重度哮喘或治疗反应不佳的

18、难治性哮喘。 2.osahs ：随着 osahs 病情的加重，哮喘的发病危险增高。 osahs 引起气道反应性增高的可能原因有如下： （ 1 ）呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，致气道反应性增高，甚至诱发喘息； （ 2 ） osahs 患者上气道狭窄使气道阻力、胸腔负压及迷走神经张力增高，可导致哮喘发作； （ 3 ） osahs 患者常与胃食管反流性疾病相伴随，胸腔负压和腹内压增高，胸腹压力差增加，易于反流，胃酸反流引起喉炎及喉水肿，加重上呼吸道阻塞。 （四）环境致喘因素 1. 室内外吸入性变应原：尘螨、霉菌、花粉类、蟑螂等昆虫类、动物皮毛和分泌物、丝织品等； 2. 食物变

19、应原：鸡蛋、牛奶、肉制品、豆制品、海产品等； 3. 职业性因素：动物或植物蛋白类、无机化合物类及有机化合物类等， 9 15 的成人哮喘患者与职业有关，职业暴露会使哮喘难以控制； 4. 环境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛和生物污染物 ( 如内毒素 ) 等； 5. 交通相关空气污染物：如暴露于二氧化氮、颗粒物 (pm25) 及烟雾等，随着空气污染水平的上升，哮喘急诊率和住院率升高。 （五）药源性 1. 药物过敏：指患者对某种药物产生不耐受或变态反应，包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等，成人哮喘患者 3 5 对阿司匹林过敏； 2. 药物反应：指因某些药物的药

20、理机制而引起的哮喘反应，包括2 受体阻滞剂、抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药 (nsaid) 和血管紧张素转化酶抑制剂 (acei) 等。 （六）胃食管反流 胃食管反流 (gre) 是指胃内容物通过食管下端括约肌频繁地逆流到食管内，引起一系列症状的临床症候群，普通人群的患病率为 5 10 ，哮喘患者人群的患病率为 34 89 。 gre 加重哮喘的可能机制为：（ 1 ）酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛；（ 2 ）也可由于微量胃内容物误吸入呼吸道，直接刺激呼吸道内迷走神经感受器而引起气道收缩；（ 3 ）或吸入气道内的酸性胃液刺激、损伤呼吸道而产生

21、化学性炎症，诱发患者呼吸道反应性增高。 对有典型 gre 症状的患者，如胸骨后烧灼感、反复发作性呛咳、进食酸性食物或饮料以及过量饮食后出现咳喘，应高度怀疑是否有 gre 。 （七）社会和心理因素 较贫困人群哮喘症状发生频率和严重程度均较高。过敏性哮喘患病率的研究结果显示，低收入哮喘患者住院率和死亡率更高。情绪因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。 （八）烟雾暴露 吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治性哮喘的重要原因。约 35 急诊就诊的哮喘急性发作患者有吸烟史。吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更重、发作次数更多、肺功能减

22、退更快。 吸烟是导致患者对治疗产生抵抗的原因，例如吸烟使哮喘患者对吸入或口服激素治疗出现抵抗或反应降低，影响茶碱类药物的代谢，导致其半衰期较不吸烟者缩短 50 左右。 被动吸烟妊娠妇女的新生儿，不但体重较低并且哮喘患病率明显增高，新生儿病死率与累计烟草消费量有明显的相关性。 （九）肥胖 肥胖已成为儿童和成人哮喘的重要危险因素。 1. 儿童超重和肥胖与哮喘的发生及其严重程度密切相关。 （ 1 ）母亲怀孕前肥胖，使儿童 3 岁内患哮喘的危险性增加 52 ； （ 2 ）出生时超重将来发生哮喘的危险度为 1.2 ； （ 3 ）儿童时期超重其患哮喘的相对危险性增加 50 ； （ 4 ）总体估计 6.6

23、的儿童哮喘为超重所致。 2. 成人超重和肥胖使哮喘发病的危险性增加， or 值为 1.51 。 3. 难治性哮喘患者的病情严重程度随体重指数的增加而增加，其中 70 难治性哮喘患者超重或肥胖。其机制可能为： （ 1 ）上调气道炎症：肥胖是以炎性细胞因子、急性炎症蛋白（瘦素、il-6 、tnf-、crp ）等增加为特征的低度全身性炎症； （ 2 ）机械因素：肥胖者导致肺和胸廓顺应性下降、膈肌位置上移，导致功能残气量、 fev1 和 fvc 的下降； （ 3 ）肥胖者出现睡眠呼吸障碍和胃食管反流者多于非肥胖者。下列选项中不属于导致哮喘难以控制的危险因素的是（）窗体顶端a. 呼吸道感染b. 社会和心

24、理因素c. 肥胖d. 体重过轻窗体底端a. 呼吸道感染b. 社会和心理因素c. 肥胖d. 体重过轻正确答案：d解析：导致哮喘难以控制的危险因素包括依从性差、呼吸道感染、上气道病变、环境致喘因素、药源性、胃食管反流、社会和心理因素、烟雾暴露和肥胖。五、难治性哮喘的诊断和临床评估 （一）诊断标准 参照美国呼吸病学会（ ats ）、欧洲呼吸病学会（ ers ）和全球哮喘防治创议（ gina ）对难治性哮喘的定义，结合临床实际的可操作性，诊断标准如下： 1. 符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准； 2. 排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素； 3. 按照我国哮喘防治指南，采用第

25、 4 级治疗方案，即两种或两种以上控制性药物规范治疗和管理 6 个月以上，尚不能达到理想控制。 符合以上 3 条标准的患者，可诊断为难治性哮喘。 （二）鉴别诊断 难治性哮喘应与变应性支气管肺曲霉病 (abpa) 及变应性肉芽肿性血管炎 (css) 等想鉴别。对于上述两种疾病哮喘仅是其系统性疾病的一个部分，不能仅以哮喘进行治疗。 此外，还有一些临床症状类似哮喘的疾病，如： copd 、支气管扩张症、慢性心功能不全、肺血栓栓塞症、囊性纤维化、声带功能障碍、复发性多软骨炎、气管异物和肿瘤以及 osahs 等，应做予以鉴别。 （三）临床评估程序 1. 判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度； 2. 判

26、断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的掌握情况； 3. 判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素； 4. 与具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断； 5. 进行相关检查，判断是否存在与哮喘相关或使哮喘加重的合并疾病；6. 反复评估患者的控制水平和对治疗的反应。 难治性哮喘应如何处理？六、难治性哮喘的处理 ( 一 ) 患者教育与管理 1. 提高治疗依从性：教育的目的是提高患者对个体化治疗方案的认可程度，提高其依从性； 2. 掌握各种吸入装置的使用方法； 3. 准确评估和监测哮喘病情：常用的评估工具有哮喘控制测试 (act) 、简易峰流速仪监测 (pef) 和记录哮喘日记。 ( 二

27、) 避免环境刺激 1. 有效避免变应原：屋尘螨、带毛动物、蟑螂、室外花粉和霉菌、室内霉菌、职业性致敏原； 2. 减少或避免空气中有害刺激因子； 3. 戒烟。 ( 三 ) 心理治疗 心理治疗对于已经产生心理障碍的患者是非常必要的，应由专业医生进行治疗，包括一般治疗和必要的药物治疗。 ( 四 ) 药物治疗 1. 激素：难治性哮喘患者常需要同时给予大剂量 ics 和口服激素治疗。 （ 1 ） ics ：对于激素依赖性哮喘患者，大剂量 ics 可减少口服激素维持剂量，从而减少激素的全身不良反应。全球防治哮喘创议中，布地奈德 600 1600 g ，或者氟替卡松大于 500 1000 g 的每日剂量，都

28、是高剂量。但也有研究结果显示，每日吸入 800 g 以上的布地奈德或 500 g 以上的丙酸氟替卡松， ics 剂量的增加与其临床疗效 ( 症状减轻和 pef 的增加 ) 的改善之间不成正比。 （ 2 ）口服激素：需要给予口服激素的情况包括： 慢性未控制的哮喘患者，应先给予较大剂量的泼尼松 ( 龙 ) 口服控制症状，再逐渐减少剂量，用最低剂量维持治疗； 虽给予大剂量 ics 维持治疗，仍有频繁间歇哮喘发作，经常需要短时间口服激素治疗； 平时需要口服维持剂量的激素，哮喘加重时需要较大剂量口服激素。常用的口服激素及推荐初始剂量：泼尼松 ( 龙 ) 片，每日 30 40 mg ；甲泼尼龙片，每日 2

29、4 32 mg 。 对于激素依赖性哮喘患者，应确定最低维持剂量，长期口服治疗。 2. 短效2受体激动剂：吸入短效2 受体激动剂 (saba) 可以迅速缓解哮喘症状。对于需要较大剂量 saba 的哮喘患者，提示气道炎症未能有效控制，应根据最新版本 gina 将每日的控制药物治疗升级，直至达到较好控制水平。 3. 长效2 受体激动剂：长效2 受体激动剂 (laba) 和中 - 高剂量 ics 在中 - 重度哮喘的治疗中具有互补和协同作用，可以有效改善肺功能、预防哮喘的急性加重。 4. 茶碱类药物：对于哮喘患者，茶碱既有舒张支气管的作用，也有抗炎和免疫调节作用。对于中 - 重度哮喘患者，联合应用缓释茶碱和中等剂量的 ics 与给予大剂量 ics 比较，哮喘控制水平相似或更好。 5. 白三烯调节剂：加用白三烯调节剂对于已经吸入激素 ( 无论口服激素与否 ) 的哮喘息者，有改善肺功能和减少 saba 需要量的效果。中 - 重度哮喘患者口服白三烯受体拮抗剂可减少 ics 的剂量。这类药物尤其适用于运动和阿司匹林诱发的哮喘以及合并过敏性鼻炎的哮喘。激素不能有效抑制体内白三烯的合成，因此，联合应用白三烯调节剂和 ics 对于已经给予大剂量 ics 或口服激素治疗无效的难治性哮喘是必要的。 6. 抗 lge 单克隆抗体