[doc] 头孢西丁开发前景广阔

1、头孢西丁开发前景广阔?28?中国医药情报92004年第10卷第3期synagis销售6.3亿美元,genentech的herceptin(trastuzumab)为4亿美元,idec的rituxan和zevahn(ibritumomabtixuetan)分别为3.59亿和5500美元.排前10名的生物技术公司当中,预计2007年抗体销售额增长到62亿美元,包括genentech公司的xolair(omalizum一?研究与开发?ab)和raptiva(efalizumab),到时销售达到7.48亿和3.53亿美元.参考文献1chemicalmarketreporter2003.06.16fr2

2、32chemicalmarketreporter2003.12.8fr312头孢西丁开发前景广阔陈小勇彭润涛江宇张展李述平陈颖张润峰(重庆人本药物研究院400041)头孢西丁(cefocitin)为内酰胺类抗生素,由美国默沙东公司开发,1974年上市;抗菌作用和抗菌谱同第二代头孢菌素,但对厌氧菌特别是脆弱拟杆菌的作用更强,对内酰胺酶稳定.临床上用于腹膜炎和其它腹腔内,盆腔内,妇科感染,败血症,心内膜炎,尿路感染(包括淋病),呼吸道感染,骨关节感染,皮肤软组织感染.目前由于头孢菌素的细菌耐药性不断上升,因而不同于第一代和第三代头孢菌素的头孢西丁再次引起了许多医药专家的重视.1开发依据1.1市场需

3、求内酰胺类抗生素的发现与使用是人类临床药物治疗学的重大进展之一,因其抗菌作用强,临床疗效高,毒性低,过敏反应较青霉素少见等优点而受到患者和医生的欢迎,从而在抗感染药物中占据主要地位.我国十大城市入网医院19961998年的购药总额统计中,内酰胺类抗生素份额最大,占2/3强.其中头孢菌素类抗生素购入金额占抗感染药近1/2的份额,稳居”霸主”地位,购药金额年均增长23.23,1998年突破了ll亿元.由此可见此类药物在满足临床用药需求,防病治病的重要性.随着内酰胺类抗生素的广泛应用,刺激了细菌产生内酰胺酶的能力,从而产生内酰胺酶使内酰胺类抗生素水解开环失活.迄今为止报道的内酰胺酶已超过190种,但

4、其种类和数量仍以惊人的速度在发展着.鉴于此,对内酰胺酶稳定的品种必将受到欢迎,这是药物发展的方向.头孢西丁为头霉素类半合成抗生素,化学结构与头孢菌素相仿.因抗菌谱与抗菌活性与第二代头孢菌素相同,多归于第二代头孢菌素.我国目前尚无此产品,仅靠进口.1996年十大城市入网医院购人头孢西丁金额占内酰胺类抗生素总额份额的0.573.因头孢西丁具有对内酰胺酶极大的稳定性,故其具有巨大的市场潜力,一旦国产化必将给厂家带来巨大的经济效益.1.2医药产业的使命头孢西丁自1974年用于临床,近30年来已被公认为是一较好的品种.长期以来由于药品专利保护限制,我国依靠进口.据统计,仅1995年我国进口头孢菌素类抗生

5、素就达542吨,为此花费了国家大量的外汇,且增加了药品价格.现头孢西丁的专利已过期,其研究开发工中国医药情报)2oo4年第1o卷第3期?29?作已摆上日程.目前我国生产的头孢菌素类抗生素在品种结构上不合理,不是第一代就是第三代,缺乏像头孢西丁这样的具有抗菌谱均衡,对内酰胺酶稳定的第二代品种.因此,尽早开发我国的第二代头孢菌素类产品,以替代进口,已成为我国制药行业的一项神圣使命.1.3头孢西丁的优势头孢西丁为头霉素c的衍生物,多数学者将其归为第二代头孢菌素.据文献报道,头孢西丁与其他头孢菌素相比,具有以下优势:(1)化学结构独特本品为内酰胺类抗生素,在化学结构上与头孢菌素相仿,但其头孢烯母核的7

6、位碳上有甲氧基.该甲氧基处于”反式”,能阻碍p一内酰胺酶接近内酰胺环,减低酶对药物的亲和,从而保护内酰胺环不被破坏.(2)针对内酰胺酶目前随着青霉素和头孢菌素等内酰胺类抗生素的广泛大量使用,促使抗生素的耐药性逐渐增高.细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性的主要原因是产生了内酰胺酶,它通过与内酰胺环上的羧基共价结合,水解酰胺键,使内酰胺类抗生素失活.近年来,头孢菌素的耐药菌日益增多,主要与细菌产生大量的可诱导的染色体介导的和质粒介导的对头孢菌素具高活性的内酰胺酶有关.头孢西丁由于其结构中甲氧基的立体阻遏作用使其对多种内酰胺酶的稳定性比多数头孢菌素为强,具有极高的稳定性;尤其对众多质粒或染色体介导的口一

7、内酰胺酶高度稳定,不易被内酰胺酶水解.(3)抗菌谱覆盖面更广,更均衡头孢西丁抗菌谱更广,更均衡,对革兰氏阳性和阴性,厌氧菌或需氧菌皆有较强活性.其抗菌谱较第一代头孢菌素进一步扩大,许多耐第一代头孢菌素的革兰阴性菌(如肠杆菌,吲哚阳性变形杆菌等)对头孢西丁敏感.头孢西丁对大部分产生青霉素酶而对青霉素有抗药性的革兰阳性菌(如金黄色葡萄球菌)也有效.对头孢西丁敏感菌有金黄色葡萄球菌(包括产或不产青霉素酶的金葡萄),表皮葡萄球菌,溶血性链球菌,淋病奈瑟球菌,脑膜炎奈瑟球菌,大肠杆菌,肠杆菌,流感杆菌,脑炎杆菌,奇异变形杆菌,吲哚阳性菌属,沙雷氏菌,克雷白杆菌,志贺菌,柠檬杆菌以及厌氧的革兰阳性与阴性菌

8、(如消化球菌,消化链球菌,梭状芽胞杆菌,拟杆菌及梭菌属等).(4)突破细菌耐药头孢西丁对内酰胺酶稳定,因而对许多产生内酰胺酶而对青霉素和头孢菌素有耐药性的革兰阴性杆菌有效;对大部分产生青霉素酶而对青霉素抗药性的革兰阳性菌和革兰阴性菌也有效.其还对第三代头孢菌素耐药的雷极氏变形杆菌和普鲁威登菌相当敏感.临床证明其对下列一种或多种抗生素耐药的细菌有效:青霉素,氨苄青霉素,羧苄青霉素,四环素族,红霉索,氯霉素,头孢菌素,卡那霉素,庆大霉素,妥布霉素,磺胺甲异皤唑等.(5)抗厌氧菌作用头孢西丁对厌氧菌有高效,所有革兰阳性厌氧菌对其敏感.其对芽胞菌,脆弱拟杆菌和各种拟杆菌,梭菌等革兰阴性厌氧菌作用较强.

9、头孢西丁对厌氧菌的作用明显优于其他头孢菌素,是现有头孢菌素中对脆弱拟杆菌族作用最强的.其抗菌素厌氧菌的mic低于32g/ml.(6)从预防到治疗均可信赖根据大系列应用头孢西丁治疗各种感染的观察,其总有效率为74%.内科病人中支气管炎,肺炎,肺脓肿等呼吸道感染的有效率为72.6;急,慢性尿路感染的有效率分别为95.5%和77.8;化脓性骨关节炎,骨髓炎,皮下脓肿等的有效率为66.7%.病原菌以革兰阴性杆菌为主,治疗后细菌清除率为71.6;大肠杆菌和肺炎杆菌的清除率分别为89.6%和65.7.金葡菌等革兰阳性球菌的清除效果比较满意.外科,泌尿科和妇产科病人中临床有效?3o?中国医药情报)2oo4年

10、第1o卷第3期率分别为71.6,71.0和85.2,3组病人的总细菌清除率为75.2%,其中大肠杆菌,肺炎杆菌和沙雷菌属的清除率分别为79,2,82.1和60.o,革兰阳性和阴性球菌的细菌清除率为83.3.文献资料显示头孢西丁对革兰阳性需氧菌感染的疗效与头孢唑啉和头孢孟多相似,对革兰阴性需氧菌感染,厌氧菌感染以及厌氧和需氧菌混合感染的疗效头孢噻吩为佳.下呼吸道感染的有效离为8o%,其中包括其他抗生素治疗无效者.由于头孢西丁对需氧和厌氧菌(尤其是脆弱拟杆菌)皆有作用,所以用于治疗腹腔内和女性生殖道感染的临床有效率超过85.应用头孢西丁治疗免疫缺陷者感染也获得良好疗效,且很少不良反应发生.由于头孢

11、西丁对脆弱拟杆菌族作用比第一代头孢菌素为强,故结肠直肠手术时预防性胃肠道外应用抗生素,常以本品更为可取.(7)强劲的组织渗透性药物动力学研究表明,头孢西丁静脉及肌内注射后迅速广泛分布于体内组织及体液;可分布到内脏组织,皮肤和肌肉,骨与关节,痰液,腹水,胸水,羊水,脐带血等,内脏器官尤以肺,肾为高.给手术病人静脉推注2.og头孢西丁后,肌肉中高峰浓度为23.3mg/kg,于0.84小时到达;脂肪中高峰浓度为16.5mg/kg.血清与胸腔积液浓度之比为1:0.5,腹腔液中的浓度为同时期血药浓度的86.正常人组织间液中的头孢西丁浓度与血中相似.静脉注射1g后乳汁中浓度可达5.6mg/i.t引流管收集

12、的胆汁中浓度为血中浓度的412倍.头孢西丁一般情况下不易进入脑脊液,但在炎症时可达有效浓度;反复给药后脑脊液中浓度有积蓄现象.(8)优良的药代动力学头孢西丁在体内几乎不代谢,给药24小时内约8o95以呈高度活性的原形药物自尿中排泄.正常人反复给药无蓄积作用.健康成人1次肌肉注射头孢西丁0.5g约半小时内达血药浓度最高峰值,约1223/g/ml;静脉注射头孢西丁1g约5分钟内达血药浓度最高峰值,约6065/g/ml;若半小时内静脉滴注本品1g,滴注完毕后即可达有效杀菌浓度.血药浓度较头孢唑啉为高.(9)无毒性反应,安全性高,耐受性好头孢西丁自1974年应用于临床,对肝和造血系统未见毒性反应.治疗

13、量几乎无肾毒性,偶见少数病人用药后发生蛋白尿;但引起严重肾功能损害者尚无报道.对1924例病人应用头孢西丁(1749人静脉给药,175人肌肉注射)的观察,可以看出9o以上的病人能很好耐受,皮疹发生率约2oa,副作用轻微,多数是暂时的,一般不必停药.(1o)对需氧菌与厌氧菌混合存在的腹腔内感染和妇科生殖系统感染疗效突出腹内感染,如肠穿孔继发腹膜炎,一般都是革兰阳性肠道需氧杆菌(如大肠杆菌)和厌氧菌(包括脆弱拟杆菌族)混合引起的多菌感染.由于起始治疗常为经验性的,故须选用抗菌谱覆盖面较大的抗生素.对病情轻至中度的院外罹得的腹内感染,单用头孢西丁疗效即可与克林霉素加氨基糖甙类抗生素联合治疗相当,故常

14、以本品治疗为佳.妇科盆腔感染.也是涉及需氧和厌氧菌的典型混合感染.对其治疗,头孢西丁有一席之地.美国疾病控制中心认为,对性生活活跃的妇女,盆腔炎症性疾患以头孢西丁治疗为宜.这类患者应用头孢西丁,抗菌谱即可覆盖淋球菌(包括产青霉素酶菌族),很多革兰氏阴性杆菌和大多数厌氧菌(包括脆弱拟杆菌族).(11)更方便更有效地代替多种抗菌素联用头孢西丁对厌氧菌有高效抗菌作用,还保留了对需氧菌的极强抗菌活性,这一对需氧菌和厌氧菌均有较强活性的广谱抗菌药在临床治疗厌氧菌感染或昆合感染中,将可能成为有前途并作为替代目前联合用药的一种选择.(12)可与多种输液配伍,使用方便,无须皮试中国医药情报)2004年第10卷

15、第3期?31?头孢西丁可与下列多种输液配伍:生理盐水,葡萄糖注射液,葡萄糖氯化钠注射液,林格氏液,5%碳酸氢钠注射液,1/6摩尔乳酸钠注射液,右旋糖酐液,复方氨基酸,胰岛素,肝素,利多卡因等.2市场前景预测当前抗生素存在比较严重的滥用现象,这使得抗生素的耐药性逐渐增高,如日本曾在大力发展第三代头孢菌素时滥用第三代头孢菌素,造成革兰阳性菌耐药,有的医院甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌检出率高达60%以上.细菌产生的耐药性已经对内酰胺类抗生素构成严重威胁.内酰胺酶作用下水解开环是这类抗生素失活的主要原因.为此各国极力开发对内酰胺酶稳定的品种.头孢西丁作为第二代头孢菌素,因其对p_内酰胺酶具有极高的稳定

16、性,必将在抗感染领域发挥更大的作用.近年来由于厌氧菌培养技术的改进,厌氧菌得以及时分离和鉴定,因而其所致的感染日见增多.厌氧菌可引起任何部位和脏器的感染,但以胸腔,腹腔和盆腔感染为多见,占这些部位感染的70%93,且1/32/3为混合感染.据美国1983年的统计,该国全年约有85万妇女患盆腔炎,其中需住院治疗者约为20万人.在我国由于性病日益增多,医疗条件的限制以及宫内节育器的广泛应用等,盆腔炎患者越来越多.甲硝唑仅对厌氧菌发挥作用,对兼性菌和需氧菌则无效,长期应用尚有发生神经毒性症状的报道;且近年临床分离的厌氧菌对甲硝唑,克林霉素的耐药现象有所增加,而头孢西丁对厌氧菌和需氧菌均有较强作用,故

17、在这方面的应用日益增多.另外,由于青霉素抗菌谱窄,且不耐酸,不耐酶,有过敏现象,需皮试后使用等问题,故使头孢菌素得以广泛,大量使用.头孢西丁因其抗菌谱均衡,覆盖面更广,无毒性反应,安全性高等优势,已广泛用于妇产科,儿科,呼吸科,心肾内科,消化内科,普外科,胸外科,骨科,泌尿外科等的多种感染性疾病.由于价格因素,头孢西丁在多数感染的治疗中一般都不认为是首选药物.但可以预见,随着我国经济的腾飞,人民生活水平的提高,疗效好,安全性高的头孢西丁必将受到青睐.3结语综上所述,头孢西丁较国内市场上使用最多的第三代头孢菌素具有独特的优势,前景广阔.考虑头孢西丁在生产工艺上有一定难度,在我国的开发上市尚需时日;但我们相信,头孢西丁一定会首开我国第二代头孢菌素生产先河,