【doc】对乙酰氨基酚溶液剂及其药物动力学研究

1、对乙酰氨基酚溶液剂及其药物动力学研究中国药辩大学journalofchinapharmaceuticaluniversity1996,27(3):15115415l对乙酰氨基酚溶液剂及其药物动力学研究吕万良屠锡德蒋文蕾王娟soumanafofana.(中国药科大学药剂学教研室,南京210009)7/j/|囊耍研制了对乙酰氨基酚溶液剂(5s/o.il),建立了高效液相色ill法(hplctry)测定血药浓度.以yhenol(mcneil,usa)混悬赦为对照品,研究了自制对乙酰氨基酚溶液剂在8名健康志愿受试者体内的药物动力学.结果显示,对乙酰氨基酚溶液剂在人体内的动力学以二室线性模型描述为宣,其

2、主要药物动力学参敦分别为a=0.6152h_.,p=0.1925h,f=3?62h.也=5-8804h-l,皿=77.23h?pg/ml,相对于t,icnol混悬剂的生物利用度为98.85.关薯调对乙酰氨基酚溶液剂高效液相色谱法i药物动力学;生物利用度对乙酰氨基酚是一种常用解热镇痛药,具阿司匹林解热镇痛效果,无阿司匹林副作用.由于其剂量大,故生产上市的片形较大,不宜儿童服用,且该药溶解度差,不易配成高浓度糖浆剂(通常配成2.4gto.1l).由于该药制成溶液荆有一定难度,故而国内尚未有儿童专用的溶液制剂,而国外关于该品液体制剂有doreol(sandoz),genapap0(goldline)

3、,liquiprin(menley&james),panadol(sterling),tylenol(mcneil)等儿童用的注册液体制品有l9种,具较好的社会效益.我们研制的对乙酰氨基酚溶遭剂,浓度高(5g/o.1l),可减少服用药液的体积,避免固体片剂大,崩解与溶解缓慢的缺点,拟用于迅速解除儿童发热,止痛,解决婴幼儿吃药难的问题.以美国同类产品ty1nol混悬剂为对照品,在健康人体内进行生物利用度及其药物动力学研究.1仪器与试药shimadzu6ahplcuv(日本);色谱柱25cm4.6mmywgcib10pm(大连化学物理研究所).对乙酰氨基酚对照品(卫生部惨回日期199507

4、28药品生物制品检定所);原料药(南京第三制药厂).tylenol混悬剂(mcneil,美国).zns04?7ho(ar).2处方工艺以主药溶解程度为指标,结合稳定性试验,参照拉丁方设计,筛选处方为:对乙酰氨基酚509单糖浆500it1l丙二醇q.s聚乙二醇q.s甜昧剂q.s苋菜红q.s香精q.s其它qs水加至1000m1取对乙酰氨基酚加入丙二醇,聚乙二醇混合溶煤,搅拌至溶解,加入单糖浆,甜味剂,边加边搅至溶解,最后加入苋菜红,香精等,搅匀,过滤即得.3健康人体内血药浓度测定3.1试验设计选取肝,心,肾功能正常健康志愿受试l52中国药科大学27卷者8人,年龄2025岁,体重4875kg,随机分

5、成2组,每组4人,受试者在试验前1周及整个试验期间禁服其它药物,试验期间统一饮水,统一进食素餐|每位受试者分别单剂量口服自制对乙酰氨基酚溶液荆与对照用tylenol混悬剂1g,交叉期间为间隔1周.样品采集时间点为0,0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0h,均采静脉血,于已经肝素处理的具塞离心管中,静置10min,离心(2500r/mln),取上清液于另编同号的具塞试管中,于一35冰箱中保存备测.3.2高技液相色谱条件流动相:甲醇一水(30,70)f检测波长:uv25tllm;灵敏度:0.005aufs;检测限0.o16g/nd.3.3样品

6、预处理精密吸取血浆1ml于尖顶具塞试管中,加饱和znso?溶液1ml,乙醚5ml,涡旋1rain,离心20min(3000r/rain).精密吸取醚液3.0ml,于50n2气流吹干.冷至室温,以重蒸馏水500lil溶解残渣,进样.3.4标准曲线取对乙酰氨基酚标准对照品于105干燥至恒重,精密吸取该60mg于50m1量瓶中,加水至刻度,摇匀,即为贮备液.精密吸取贮备液0.06,0.12,0.6,1.2,l3.0,6.0ml至25iili量瓶中,加水至刻度,摇匀,得浓度为2.88,5.76,28.80,57.60,144.00,288.o0g/iili的系列标准液.取10m1尖顶具塞离心管8支,各

7、加入血浆1ml,依次加入上述标准液0.2ml,测得含药浓度为0.48,0.96,4.80,9.60,24.00,48.00g/m1的系列血浆,涡旋45s,加饱和znso?溶液1ml,按样品预处理项下进行,峰面积定量,得标准曲线为a=一2040.65+15494.38,r=0.9997.3.5方法回收率和精密度分别配成含药浓度为1,5,15/ml的血浆,按样品预处理项下操作,测定峰面积,代入标准曲线,计算对乙酰氨基酚在血浆中回收率,结果见表1.61.y.fmh曲mf_一5)cb(1l毫,lil1)d|me吐(1喀/m1)r.帅v韩y()脚()5.004.8797.322.3015.0014.82

8、98.79m75日内差与日间差分别以高中低三种浓度样品,在一日内测完,或冰冻保存,逐日测定,计算其标准差及相对标准差,其中日间差在5日内测定完毕.结果见表2.结果表明,该测定方法重现性好,变异性小,生物样品中内源性物质经沉淀,净化,萃取,不干扰测定.色谱图见图1.1b2.pr睇lb衄of*mhh叫(s-5)cbnbwi州hd且yc()2.733.662.85竺:竺frecmb(1ll/m1)()()1.0o5.0015.o00.964.9114.0895.8o98.20.9.210.9595.003.224.8897.524.o514.83蝣.831.fl01一a咖alqbr丑m_一blank

9、pl雌mpl肚b肭iin讲蝴1.pbmap2一pml蛐iamoip哺k3.6测定结果8名健康受试者分别服用自制对乙酰氨基酚溶液剂及tlenol混悬剂,测定体内血药浓度,见表3.血裱一时间曲线见图2.3期吕万良等;对乙酰氨基酚溶液剂及其药物动力学研究153tab3.0b神rv日lewb0fparalamolfo.oworala(:imjnis(raonof8heajthy州iml.en(do|lg)fig2.m啪pwoaconcenlrat一timewofiteofd盯蛐mdfollowingoraladminiratlonparaoctamoliklukl(o)orplllacet-tools

10、uspension(,.tyleno)4药物动力学4.1药物动力学将对乙酰氨基酚血药浓度数据用单纯形线性模型程序处理,分别用单室,双室模型嵌合,根据ac值,拟合优度来判定对乙酰氨基酚在人体内的配置状态.结果表明,以双室模型表征为宜,求得的药物动力学参数见表4.将求得的药物动力学参数k.,分别按成组配对比较检验进行统计学分析,结果显示二种制剂的上述药动学参数无显着性差异00.05).4.2生物利用度根据统计矩法,求得两种制剂el服后体内血药浓度一时间曲线下面积(舢.,见表4),计算自制对乙酰氨基酚溶液剂的相对生物利用度:一;赛三_oo一=而.xoo%一98?ss%tab4.me|n岬mmk1mu

11、pmmtl盯sofmacemmoltnhealthyvolunteersfottoworaladministrationoftwoi:,retutadons?5讨论1)对乙酰氨基酚溶解度小,不易配成高浓度糖浆剂,本试验筛选出溶媒系统由单糖浆,丙二醇,聚乙二醇等成分组成的复合溶媒,既增加了主药溶解度,又改善了药物的稳定性,并通过适当矫睬,制得的对乙酰氨基酚溶液剂口感良好,因而增加了患者(特别是儿童)服药顺应性.2)已报道的对乙酰氨基酚血药浓度测定方法中;包括gce,hplce,荧光分光光度法等.本文用rphplc进行对乙酰氨基酚血药浓度测定,流动相极性增加,主药保留时间延长,rphplc法测定过

12、程中,体液中内源性杂质(多为酸性化合物)在柱上停留时间短,先于主药流出色谱柱,因而减小了对主药峰的干扰.有利于及时进样3)对乙酰氨基酚药物动力学研究结果显示,对乙酰氨基酚溶液剂在人体内吸收迅速(.0.06h)能够迅速起作用,1h左右达峰,由于该药物体内半衰期较短(f3h左右),故需一天多次给药.tylenol混悬剂为每154中国药科大学27卷4h给药1次,每天不超过5次(jl童用剂量随不同年龄组而不同,45岁儿童,每次服用80mg).本文测定结果与后面所列参考文献报道一致.4)血药浓度测定结果还显示,两种制剂的血药浓度很接近,可能的原因是,tylenol混悬剂内含混悬粒子非常细,口服后在胃肠道

13、的搅拌,混台,蠕动作用下,很快溶解成液体状而被吸收,因而与溶液剂在同一个人体内表现的吸收行为几乎一致,表现在血浓度曲线上也接近.参考文献ll晰ll,flmw.gm-tu!d口啪m址a|州etbfosallcylamkin,a诅ml)hen,andqdlr巾】nur0尊,瑚舢sonljm,compu协r|酬一tigrdata删u吲b.j,1971,94i6202aflpinrk,oaudemhrepmh姬t卜praolzleceliqukcheomatogralcdctermlatinnofactmminomindageformusingatot.ly啪momk叫峨.j0呻-,lq82,t4gt

14、16o8mcaatrtywo,savageiv巳8imultzeoulh也pf嘲ure1ujd曲rom砒o|rap1.kdetermjnat3onofa钾inophm,gusifenesn,de刚n蛐hydrolomjdeineouo0syzup.ji.,1980,.(2):2124mu憎帅jw,kllb】矗kej.hp怔dh虻mj啮don.r瓣bm0pb舶invm,o啊d曲f_腽-期目.1980,t11(ba)705studiesonparacetamolliquidanditspharmacokineticsinhealthyvolunteersluwanliang,tuxide,jian

15、gwenei,wangjuan,soumanafofanadepmmengofpkarmaoios,c16aa咖f,肌咖210009abstractparacetamolliquid(5gl0.1l)wasdevelopedintheconvenient,fastandeffectiverefiefofchildrenseeverandpain.asimpleandsensitivehighperomaneefiquidchromatographicmethod(hpl.cuv)wasestablishedwithdetectionfimitof0.016pgtm1.andcanbeusedortheanalysisofbiologicalsa1101plesofparacetamo1.pbarmacokbetics0fparacetamol(self-mede)wasevaluatedin8healthyvolunteerstothedispositionofparacemrno1.itwassuggestedthatkineticsofparactetamol如t伽fittedtwocomlmctmentalmodel,andthatmaind|larmacokineficspar