多靶点全覆盖是心血管疾病一级预防的最佳选择

1、多靶点全覆盖是心血管疾病一级预防的最佳选择（全文）尽管在过去30年中高收入国家的年龄标准化心血管疾病死亡率显著 降低，但心血管疾病仍然是全球主要死亡原因。据估计，2010年全球心 血管疾病的成本为8 630亿美元到2030年 这一成本预计将增至10 440 亿美元。全球心血管疾病死亡的很大一部分（约80%）发生在低收入和中 等收入国家。高收入国家患者的心血管疾病死亡率正在下降，这主要是由 于冠心病和中风死亡率的显著降低。这种下降主要归因于人群风险因素以 及特定血压和胆固醇治疗的变化1。高血压，高血脂和糖尿病是心血管疾 病发病的危险因素,而预防心血管疾病发病仅从单一的心血管疾病危险因 素控制是难

2、以达到有效的预防作用。由于心血管疾病发病机制非常复杂， 涉及血管内皮损伤、冠状动脉斑块的形成、冠状动脉斑块的破裂、血栓的 形成、心肌坏死和心室的重构等。因此,预防心血管疾病必须从多个靶点 入手,全覆盖心血管疾病危险因素方可获得显著的获益。近年陆续发表了 有关多靶点、几种药物联合预防心血管疾病的临床硏究。本文将其结果进 行介绍，以利于广泛推广到临床应用。在心血管疾病的一级预防指南中,收缩压或舒张压的治疗风险低于推 荐使用他汀类药物降低胆固醇的风险。为了探讨降压药物和他汀类药物治 疗对高血压患者的潜在益处，并检查该政策是否合理。Green等2进行了 项回顾性横断面调查。该硏究入选了 146例男性和

3、150例女性，他们 分别在大曼彻斯特的五种常规实践中，在10年内开始了高血压药物治疗。 研究结果显,所有患者均接受了降压药冶疗,1 5%的患者随后接受了他 汀类药物治疗。抗高血压治疗的10年冠心病风险有望降低至16.5%。相 反，如果给予他汀类药物治疗，则应减至13.2%。对于卒中，抗高血压治 疗的10年风险计算为5.5% ,他汀类药物为6.2%。这意味着降压治疗的 合并冠心病和卒中风险将从29.4%降至22.4% ,而他汀类药物则降至 20.1%。他汀类药物与降压疗法之间的差异具有统计学意义。该硏究结果 提示,由于轻度中度高血压的药物治疗目的是降低心血管疾病的风险，而 不仅仅是降低血压。更多

4、的患者可以从基于证据的疗法中受益,而这种疗 法倾向于采用整体方法,包括降低胆固醇的疗法。治疗高血压患者的目的 并非是降低血压,药物治疗的目的是降低心血管疾病危险,因此高血压患 者再降低血压的同时联合降低胆固醇是预防心血管危险的合理选择。Bahiru等3将降压，降低胆固醇抗血小板治疗的固定剂量组合用 于单片复方制剂，作为减轻动脉粥样性硬化心血管疾病（ASCVD ）总体负 担的一种策略。该研究纳入了固定剂量联合疗法的随机对照试验，包括至 少一种降压和一种降脂成分与常规护理，安慰剂,或在18岁以上成年人 中任何治疗持续时间的活性药物比较剂。该硏究最终确定了 9项随机对照 试验，共有7 047例参与者

5、,另外还有4项试验（n = 2012年参与者） 包含在此更新中。13项试验中有8项评估了固定剂量联合疗法（FDC） 治疗对未发生ASCVD的人群的影响。硏究结果显示，与比较组（安慰剂, 常规护理或活性药物t匕较组）相比，固定剂量联合治疗可使死亡率降低10% （对照组：RR二1.10 ）、使致命和非致命性ASCVD事件降低26%（对照组：RRh.26 ）。但固定剂量联合治疗的不良事件增加了（ RR 二1.16 ）。干预组和对照组之间的收缩压平均差异为-6.34 mmHg。干预 组和对照组之间的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的平均差 异为-0.61 mmol/L和-0.70 mmol

6、/L。与常规治疗相比，固定剂量联 合疗法使对多药策略的依从性提高了 44%。该硏究结果提示，与安慰剂、 活性比较剂或常规护理相比，固定剂量联合治疗可使心血管高危患者用药 的顺应性通过44%，可显著降低患者死亡率W ASCVD事件发生率,但增 加了不良事件发生率。另一项硏究评估了厄贝沙坦-阿托伐他汀固定剂量联合单药治疗与 两种药物相比的降压和降胆固醇作用。该硏究入选了 733例合并症合并高 血压和高胆固醇血症的患者。230例符合条件的患者被随机分配接受治疗。 研究结果显示，厄贝沙坦300臺克（IRB300 ） +阿托伐他汀40毫克（ATO40 ）组8周后LDL - C减少百分比为46.74% z

7、 IRB300 +阿托伐 他汀80毫克（ATO80 ）组为48.98% ;在ATO40和ATO80比较组中z 这些值分别为47.13%和48.30%。同样,IRB300 + ATO40组的8周后 坐位 DBP 降低为-8.50mm Hg , IRB300 + ATO80 组为 10.66mm Hg , 而IRB300组为8.40mm Hg。短期治疗中发生不良事件的发生率为 22.27% ,单药治疗与联合治疗组之间的发生率相似。该硏究结果提示, 厄贝沙坦与阿托伐他汀的每日一次组合可为合并并发高血压的患者提供 有效,安全且更可靠的治疗4。目前尚不清楚降脂药或降压药的作用是否受健康生活方式因素的影

8、响。HOPE - 3 （心脏疾病预防评估）试验中健康生活方式因素的数量来评 估这两种药物干预对亚组的影响。在该_级预防试验中，有4种健康生活 方式因素（非吸烟状态，身体活动,最佳体重和健康饮食）记录在12 521 例处于心血管疾病中度风险的参与者中，随机分为瑞舒伐他汀,坎地沙坦 /氢氯嚷嗪，它们的组合或匹配的安慰剂。研究结果显示，2个健康生活 方式因素的参与者与较少因素的参与者相比，心血管疾病的发生率较低（HR二0.85 ）。瑞舒伐他汀可降低n2个健康生活方式因素的参与者（HR二0.74 ）和 2个因素的受试者（HR二0.79 ）减少心血管疾病事件。 联合治疗观察到一致的结果（2个因素：HR二

9、0.74 ; 2个因素：HR二0.61 ）。坎地沙坦/氢氯01嗪仅在具有2个健康生活方式因素的参与 者中会降低心血管疾病（HR=0.78 ）。硏究结果提示，健康的生活方式与 心血管疾病降低有关。无论健康的生活方式如何,单独使用瑞舒伐他汀并 与坎地沙回氢氯嚷嗪联用都是有益的；但是，降压治疗的益处似乎仅限于 生活方式不太健康的患者5。在中等风险且无心血管疾病的亚洲人中，血压和胆固醇降低的影响的 数据有限。Pais等6进行了一项针对参与HOPE 3试验的亚洲人的血压 和胆固醇降低的影响的分析。将坎地沙坦16 mg/氢氯唾嗪12.5 mg或安 慰剂，瑞舒伐他汀10 mg或安慰剂随机分配了 6 241例

10、亚洲人和6 464 例处于中等风险且无心血管疾病的非亚洲人。研究结果显示，亚洲人的收 缩压降低较少（非亚洲人为4.3对7.7 mmHg ）,主要是因为中国人的影 响较小（2.1 mmHg对7.3 mmHg）,后者的减少与非亚洲人制以。对 综合结局的影响是相似的，对于亚洲人（中国人或非中国人）或非亚洲人 而言，降低血压均无明显益处。瑞舒伐他汀在亚洲人中降低了 LDL-C的 水平-0.49 mmol / L ,而非亚洲人则为-0.95 mmol / L。然而,两个共 同主要结局的两组都有相似的减少。两组中由于与肌肉相关的症状而导致 的永久停药没有增加。非亚洲人的新发糖尿病过多，而亚洲人则没有。该

11、研究结果提示，与非亚洲人相比，坎地沙回氢氯嚷嗪对中国人的血压降低 作用较小，瑞舒伐他汀在亚洲人中降低LDL - C的程度较小。在亚洲人或 非亚洲人中,降低血压的临床事件并未总体减少,而降低血脂均具有明显 而持续的益处。HOPE - 3试验发现,降压治疗联合他汀类药物可降低中度心血管风 险人群的中风。Bosch等7按中风亚型,预测因素和关键亚组的治疗效 果进行了中风结局的二级分析。该研究入选了来自21个国家的12 705 例有血管危险因素但无明显心血管疾病的参与者被随机分配至坎地沙坦 每天16 mg加氢氯D塞嗪12.5 mg或安慰剂,瑞舒伐他汀10 mg每天或 安慰剂。硏究结果显示，积极治疗可使

12、基线血压（138/82 mm Hg ）降低 6.0 / 3.0 mm Hg , LDL - C （ 3.3 mmol / L ）降低 0.90 mmol / Lo 血压 降低并未显著降低中风（HR二0.80 ）,缺血性中风（HR二0.80 ）,出血性 中风（HR二0.71 ）或起源不确定的中风（HR二0.92 ）。瑞舒伐他汀显着降 低卒中（HR二0.70 ）,主要减少缺血性卒中（HR=0.53 ），但对出血性没 有明显影响（HR二1.22 ）或起源不明的中风（HR二1.29 ）。两种干预措施 相结合，与双重安慰剂相比，显著降低了卒中（HR二0.56 ）和缺血性卒中 （HR二0.41 ）。该硏究

13、结果提示，在中等心血管疾病风险但没有明显的心 血管疾病的情况下，瑞舒伐他汀每天10 mg可以显舂减少首发卒中。降 血压联合瑞舒伐他汀可将缺血性卒中减少59%。在无心血管疾病的患者中，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀治疗以及收缩 压升高患者降压治疗的心血管收益在停止随机治疗后至少可持续3年。与 安慰剂相比，12 705例具有中度心血管风险的受试者接受瑞舒伐他汀（10 mg/d ）治疗5.6年后主要心血管不良事件减少24%。然而，在整个人群 中，降低血压治疗没有但可益处，但是在收缩压升高的受试者中，心血管 不良事件减少三分之一。Bosch等8在停止所有试验药物后，评估积极治 疗阶段观察到的益处是否持续、增

14、强还是有所减弱。随机治疗期（5.6年） 结束后，硏究人员再邀请受试者参加了 3.1年的观察随访（共8.7年）。 在整个随访过程中，第一个共同的主要结局为心肌梗死、卒中或心血管死 亡主要不良心血管事件（MACE ） - 1的复合结局，第二个结局是MACE -1加上复苏的心脏骤停、心力衰竭或冠状动脉重建（MACE -2）o11 994 例HOPE - 3试验受试者中有9 326例（78% ）例受试者同意参加延长随 访。在3.1年的试验后观察（总随访8.7年）期间,最初随机分配到瑞舒 伐他汀组的受试者与安慰剂组相比，MACE - 1减少了 20% , MACE - 2 减少了 17%。因此，在8.7

15、年的随访期间,MACE - 1减少了 21 % ,MACE-2减少了 21 %。在整个硏究中，无论是在积极观察期还是试验后观察期， 降低血压都没有任何好处，然而，在8.7年的时间里，MACE-1降低了 24%。该研究提示,在无心血管疾病的患者中，与安慰剂相比，瑞舒伐他 汀治疗以及收缩压升高患者降压治疗的心血管收益在停止随机治疗后至 少可持续3年。TIPS - 3硏究为一项随机、双盲、安慰剂对照2x2x2硏究，包含50 岁以上JNTERHEART风险评分较高,但无心血管疾病的参与者,根据是 否接受polypill治疗、是否接受阿司匹林以及是否接受维生素D分为8组， polypill治疗每日进行，

16、其中包含40mg辛伐他汀、100mg阿替洛尔、 25mg氢氯II塞嗪及10mg雷米普利；阿司匹林剂量为75mg，每日1次， 而维生素D每月服用一次，剂量为60000 IU，硏究的主要终点为由于心 血管、心肌梗死、中风、复苏性心脏骤停、心力衰竭或血运重建导致的死 亡。5 713例参与者，平均随访时间为4.6年。与安慰剂组相比，polypill 组和polypill联合阿司匹林治疗组参与者的LDL - C水平降低约19 mg/L ,收缩压降低约5.8 mmHg。polypill组的126例参与者（4.4% ） 出现主要终点事件,而安慰剂组的157例（5.5% ,危险比=0.79 ）。阿司 匹林组1

17、16例参与者（4.1 %）和安慰剂组134例（4.7% ）出现主要终点 事件（HR二0.86）。polypill -阿司匹林联合治疗组的59例参与者（4.1 % ） 出现主要终点事件,而双安慰剂组的83例参与者（5.8% ）出现主要终 点事件（HR=0.69 ）。在接受polypill治疗的患者中，低血压或头晕的发 生率高于各自的安慰剂组。该研究结果提示，对于心血管风险增加，但无 心血管疾病人群，在包含降压，降脂药物的polypill疗法基础上，服用阿 司匹林可进一步的降低心血管事件发生率9。小结治疗高血压患者的目的并非是降低血压,药物治疗的目的是降低心血 管疾病危险,因此高血压患者再降低血压的同时联合降低胆固醇是预防心 血管危险的合理选择。与安慰剂、活性比较剂或常规护理相比，由降压和 降指药物组成的固定剂量联合治疗可使心血管高危患者用药的顺应性通 过44% ,可显著降低患者死亡率和ASCVD事件发生率,但增加了不良事 件发生率。健康生活方式可影响降压的获益，但降脂治疗不受生活发生的 影响，降压联合降脂对任