T波电交替与心脏猝死

1、2021年T波电交替与心脏猝死(全文)一、概述Framingham前瞻性研究显示75%的猝死为心脏性猝死(sudden cardiac death ,SCD )，而90%的心脏性猝死由心律失常所致，其中80% 由快速心律失常(室性心动过速、心室颤动)引起。因此，寻找准确识别 猝死高危人群的检测方法是临床硏究者探索的目标。现已有多种猝死高危 患者检测技术，除了反映左室收缩功能的左室射血分数(left ventricular ejection fraction , LVEF )和反映自主神经功能的心率变异性(heart rate variability , HRV )、心率震荡(heart rat

2、e turbulence , HRT )、心率 减速力(decelerati on capacity of rate , DC )外，还有各种除极与复极 异常的心电易损指标,包括QRS碎裂波(Fragmented QRS complex , fQRS )、QTc 延长、T 波峰末间(Tpeak - Tend interval , Tp - Te )延 长、T波电交替(T - wave alternans , TWA )。在各种心电易损指标预 警SCD方法中，TWA检测是公认的SCD最强预警方法之一1。TWA是指窦性心律时心电图上ST段或T波形态及振幅在相邻心搏间 出现规律的交替变化。可见于急性

3、心肌缺血(如急性心肌梗死?口变异性心 绞痛等)、心肌病、心力衰竭、长QT综合征、药物以及严重电解质紊乱 等2,3。1909年Hering4首次报道在心电图上发现了电交替现象。1950 年Hellerstein和Liebow首次提出电交替与心律失常的发生存在潜在 的联系，但因心电图上肉眼可见T波电交替发生率太低，数十年来一直未 受到重视。直到1988年，Smith等应用频谱分析的方法检测出体表心 电图上肉眼所不能分辨的、微伏级的T波电交替，提高了 TWA检出的敏 感性和可靠性。2002年Nearing和Verrier7在动态心电图分析系统中 应用时域分析原理检测微伏级TWA （ MTWA ），对

4、T波进行动态的时域 定量分析，进一步提高了 MTWA的临床应用价值。近年来，大量硏究证 实MTWA与恶性室性心律失常、心源性猝死之间有着极为密切的联系, 其预测准确率至少等同、甚至优于经典的心内电生理检查8。二、T波电交替的发生机制TWA的产生机制尚未完全清楚，目前认为主要与细胞电生理基础、 离子基础和神经机制3方面有关。（-）T波电交替的细胞电生理基础心肌复极时，中层肌M细胞与其两侧的心内膜和心外膜心肌细胞 层之间存在复极差异。心外膜心肌细胞层最先进入快速复极期（3期）， 它与中层心肌间产生的电流（M - Epi ）即T波的起始部分，随后心内膜 心肌细胞层开始进入快速复极期，与中层心肌间也产

5、生一个电流（Endo -M ）,并与M - Epi方向相反。复极初M - Epi幅度大于Endo - M幅 度，形成T波的上升支，且心外膜心肌的复极终点与T波顶点（Tpeak ） 相对应；当心内膜心肌复极时,Endo - M的幅度逐渐増大并超过M - Epi 的幅度，从而形成了 T波的下降支;M细胞最晚复极，复极的时间也最长， 其复极终点与T波终点（Tend ）相对应。因此时Tpeak - Tend时间主要 代表心外膜与中层心肌复极时间的差异。这种不同心肌复极时间的差异即 为跨心室壁复极离散度（transmural dispersion of repolarization ,TDR ） 9o心

6、电图上T波的形态在很大程度上取决于整个动作电位时程（action potential duration , APD ）中三层心肌复极时间的差异,特别是M - Epi 和Endo - M两个电流的关系。在某些情况下（如超过一定阈值的快速固 定频率或心肌出现病理改变）每搏的复极时间并不完全相等,而是呈长、 短交替，总有一部分复极时间较长的心肌不能再次除极或完全除极,它们 休息一个心动周期后才能恢复正常应激性,表现为APD的逐搏交替变化 和心电图上相邻心搏的电交替。这种复极交替在中层（M）细胞中表现得 最为突出，因此在跨室壁三层心肌复极离散形成T波的基础上，出现了内、 中、外三层心肌复极交替的不均一

7、性，影响到M - Epi和Endo - M两个 电流之间的净效应并形成心电图上的TWA。研究还发现，不同部位的心肌细胞复极交替有两种变化形式：一种为 协调性交替,不同部位心肌细胞的复极时间的变化趋势是一致的，即呈同 向性，表现为动作电位都延长或都缩短；另一种为非协调性交替，不同部 位的心肌细胞的复极时间的变化趋势不一致或者相反，即呈异向性,表现 为动作电位有的延长，有的缩短。Pastore等10研究指出，TWA的形成 主要是由于心肌细胞复极时先出现协调性交替，随后又出现非协调性交 替。多种生理及病理因素可诱发非协调性交替，如心率增快、室性早搏、 心肌缺血、再灌注、交感兴奋、精神压力增大等。当相

8、邻心肌细胞间出现 非协调性电交替时，心肌复极离散性增加，相邻心肌细胞间形成传导阻滞 和折返，易导致恶性心律失常的发生2。（二）T波电交替产生的离子基础心室复极过程中存在复杂的离子流跨膜运动。其中，细胞内游离钙离 子（Ca2+i ）是产生TWA的核心。Ca2+i有自身调节功能并维持一种 稳态，它的变化（即钙瞬变）会同时影响到APD、兴奋收缩耦联、心肌内 激动的传导以及心肌细胞间连接等。当心率增快时，舒张期缩短，心肌细 胞复极不全，Ca2+i不能完成其循环，扰乱了Ca2+i的稳态并发生钙 瞬变，钙瞬变值整复性的变化可导致APD交替，即为TWA形成的基础。 Pruvot等啲硏究采用豚鼠离体灌流心脏同

9、步记灵册卜膜APD、心电 图和胞内钙，结果TWA与APD交替一致，APD交替与胞内钙交替一致, 并发现胞内钙循环与APD交替的滞后相关，即当刺激频率减慢时APD仍 保持快频率刺激时较短的状态。Gu。等12采用左室肥厚（LVH ）兔楔 形心肌灌流，同步观察心内膜、心外膜APD、心电图和钙激活氯电流1（ CL -ca ）,结果显示心内膜、心外膜APD呈非一致性交替改变，TWA与 APD交替一致，并发现LVH兔心肌细胞1（ CL -ca ）密度明显高于非LVH 兔心肌细胞J（ CL - ca ）阻滞剂Ryanodine可抑制心内膜和心外膜APD 的交替改变。Walker等13的研究提示交替滞后源于细

10、胞内钙循环量的增 加,而不是细胞膜钙电流的变化。除此之外，K通道在心肌不同部位的敏 感性差异、心肌细胞内ATP的代谢障碍、心肌细胞膜上连接蛋白的表达异 常以及心肌细胞间的失偶联(uncoupling )都可能引起复极离散的增大, 参与电交替的形成。(三)T波电交替的神经机制交感及副交感神经系统对TWA的发生产生重要影响。交感神经活性 増强使儿茶酚胺增多，通过交感风暴引起细胞内钙水平变化、心率増快, 随之心动周期的舒张期(diastoli interval , DI)会相应缩短，在一定范围 内，动作电位时限与前面一次心搏的DI呈线性相关，当心率超过一定范 围时,动作电位的时限不随着DI的缩短而缩

11、短，而是出现心肌细胞动作 电位复极的交替，其表现在心电图上就是TWA。Rosenbaum等14硏究 发现，心率増快可导致相邻心肌细胞间DI的空间差异和各个心搏DI的不 均一性，是心肌细胞间产生复极非协调性交替的基础，这种非协调交替现 象在不同的病理坏境下具有极其强烈的致心律失常性。Kovach等15 在犬的冠状动脉闭塞前及闭塞时激怒犬也可诱发TWA ,并可被静脉给予 美托洛尔所抑制。Klingen - heben等16对有恶性心律失常史的患者静 脉注射P受体阻滞剂后TWA的幅值减少，少数患者TWA转为阴性,说明 交感神经活动对TWA的发生起一定作用。三、T波电交替的检测方法（-）频域法在运动平

12、板试验中经标准胸前导联和三个正交导联记录采集心电波， 对128个连续心搏的ST - T段上进行多点同步采样，计算出每一个采样 点的电压值后进行平均计算,通过快速傅立叶转换进行频谱定量分析。频 域法规定0.5Hz处测量,常用参考指标还有交替率（alternant ratio K ）, 即电交替振幅与背景噪音的标准差的比值,反映TWA信号与噪音的相对 关系。TWA阳性的判断指标：检测心率在105-110次/min时，电压波 1.9pVz交替率 3 ,持续2min以上乙14。（二）时域法（移动平均修正法）在运动负荷试验或24h动态心电图检查时记录标准胸导联检测TWA。经抗基线漂移和信号滤波算法处理后

13、，自动检测并排除干扰的心搏, 将处理后的心电波形依次归入奇数组和偶数组，分别进行两组波形的渐量 中值修正，计算出两组波形的中位数，然后对两组的中位数波形再一次修 正，选择JT段作为电交替测量区，比较该段任意点上的奇数组与偶数组 中位数波形的最大差值，计算机软件将每10 -15s内最大差值的平均值作 为电交替值报告出来。此分析通过校正分割因子来控制每个纳入检测的心 搏对中位数波形变化的影响程度。专家共识建议，分割因子设定为1/8时, TWA 60pV z提示心脏性猝死和（或）心血管死亡风险显著增加；对于 早期心肌梗死后伴或不伴心力衰竭的患者,TWA47pV可预测心脏性猝 死2,17,18 , T

14、WA值每增加20pV ,心血管死亡及心脏性猝死风险分别增 加 55%和 58%。四、T波电交替检测的影响因素TWA的发生与心率呈线性关系，在心率较快（ 110次/min ）时发 生的T波电交替会出现假阳性。在低危人群中检测TWA要求心率在105 门0次/分左右为宜。在心梗、心肌病和心力衰竭等存在器质性心脏病或 者有过持续性室性心律失常病史的患者，因其出现TWA的阈值下降，在 比较低的心率时也能检出有临床意义的TWA19O异位心搏（如房性早搏 和室性早搏等）也可影响TWA的检测结果，应用时域方法检测TWA时, 分析程序会自动去除早搏及其后边相邻的心搏，保证TWA检测结果的准 确性。某些药物，如钙

15、离子拮抗剂以及卩受体阻滞剂可以显著降低TWA的 幅度20。心肌梗死后短时间内致心律失常机制尚不稳定,均可以造成假 阳性和假阴性的出现，现已有证据表明,心肌梗死后心肌大面积重塑之后 （数周甚至数月后），采集TWA数据进行心肌梗死后的危险分层更为准 确21。五、T波电交替预测心脏猝死和恶性心律失常的临床应用大量研究已证明TWA在冠心病、急性心肌梗死21 - 24、充血性心 力衰竭22,25、扩张型心肌病26、肥厚型心肌27,28、高血压左室肥厚29等器质性心脏病人群中的阳性比例明显高于普通人群，同时在这些高 危人群中，TWA阳性者发生室速、室颤等恶性心律失常的比例明显增加。Gehi等22荟萃199

16、0年到2004年19个以TWA作为预测心律失 常的指标的临床研究并得出结论,TWA阳性发生心律失常的风险比TWA 阴性高出接近4倍,其阴性预测值97% ,阳性预测价值为51%。TWA 作为预测心律失常的指标，在具有器质性心脏病人群中恶性室性心律失常 的发生比例较普通人群大大增加。Quan等30荟萃5个研究（其中4个 动态心电图测得的TWA ），总收集人数为1588人，包括317例TWA 阳性和1271例TWA阴性患者。与TWA阴性组t匕较,TWA阳性组显示 SCD发生率增加，危险比（hazard ratio ZHR ）7.49，心脏死亡率HR4.75 , 和复合终点（SCD和严重心律失常事件）

17、HR5.94。该硏究也表明，动态 心电图方法测得的TWA为预测致命性心脏事件提供了精确方法。近期， Lewek J等31 也应用动态心电图方法评估T波电交替的临床价值，该硏 究纳入5000多名患者（在运动期间以及日常活动中使用动态心电图记录 的患者），研究结果显示，TWA的増加与出现心脏性死亡和心律失常事 件风险的增加呈正相关。（）对急性心肌梗死的心律失常的预测急性心肌梗死后,心肌细胞出现严重缺血缺氧，钾离子外流，导致动作电位变化，同时引起心脏自主神经功能失调，TDR增大，心肌电活动不 稳定。因此，心肌梗死患者极易发生恶性室性心律失常，而这也是患者主 要的死亡原因之一o ABCD ( The

18、Alternans Before Cardioverter Defibrillator trial ) 32第一个应用TWA扌旨导ICD治疗的研究，显示了 TWA预测室性心律失常具有与心内电生理检测同等的预测价值。Gold MR 等22对 SCD - HeFT ( sudden cardiac death - heart failure trial ) 人群的490例患者进行前瞻性研究，其中缺血性心肌病占49% , NYHA II级患者占71 % , QRS波时限 120ms的患者占31 % ,随访间期为30 个月，主要终点事件为首次发生SCD或持续室速/室颤或恰当ICD放电。 该硏究最终得出

19、阴性结果，即MTWA并不能预测SCD - HeFT硏究人群 心律失常事件的发生率或死亡率。有硏究者前期观察了 105例AMI患者 24，其中34例发生恶性心律失常,71例无恶性心律失常发生(对照组)。 此硏究以TWA25pV为阳性标准，单独应用MTWA预测住院期间恶性 心律失常的灵敏度为50.00%特异度为80.28%阳性预测值为54.84% , 阴性预测值为77.03%，而以MTWA40pV为阳性指标预测AMI患者发 生恶性心律失常的灵敏度不足15% ,但特异度可达98%以上，意味舂 MTWA40pV的患者发生恶性心律失常的可能性较大。此项研究24还 观察了冠状动脉狭窄程度与MTWA以及恶性

20、心律失常的关系，结果显示 MTWA未随冠状动脉狭窄程度的加重而明显的增大，恶性心律失常的阳 性率也未随冠状动脉狭窄程度的加重而增高。(二)对心力衰竭的心律失常的预测充血性心力衰竭病人约有一半死于突发的室性心律失常。Yamada S 等33对215例充血性心力衰竭患者进行了平均2.7年的随访，随访结果 显示83例（38.6% ）患者发生了心脏事件（心衰恶化而再次住院n = 51 或心脏性死亡n二32 ）。而与无心脏事件的患者相比，有心脏事件的患者 具有较高的TWA。多因素校正后的多变量分析表明，TWA是心脏事件的 独立预测因素，其 HR 为 1.015 （ 95%CI : 1.003 - 1.0

21、27 , P. 0.016 ）, 对评估心衰患者再住院和心脏性死亡的风险有帮助。Baravelli等34亦认 为，在纽约心脏病学会（NYHA ）心功能分级为II级的充血性心力衰竭的 患者中，TWA有较高的心律失常事件预测价值，其敏感性100% ,特异 性53% ,阳性预测值24% ,阴性预测值100%。一项Meta分析35 （ 19 个研究，2608例患者）显示，MTWA在单变量分析中是缺血性心衰（相 对危险比2.42 ）和非缺血性心衰患者（相对危险比3.67 ）发生心律失常 事件的强有力预测因子。（三）对心肌病的心律失常的预测心肌病有较高的室性心律失常发生率和猝死率。扩张型心肌病病人确 诊后

22、两年内的死亡率约为25% - 50% ,死亡者中几乎一半为突发的持续 性室速/室颤或猝死。如何发现心肌病病人中的高危病人,预防心脏性猝 死仍是治疗的一个主要目标，MTWA可识别心肌病中具有发生室性心律 失常及猝死危险的高危病人36。Adachi等37首次对58例扩张型心肌 病病人MTWA的意义进行了深入的硏究，TWA阳性组持续性室速（sVT ） 发生率及左室舒张期末内径（LVDd ）均高于TWA阴性组,TWA预测持 续性室速的敏感性88% ,特异性72%，阳性预测值77%。单因素分析表 明LVDd和持续性室速发生率与TWA相关多元回归分析NYHA、LVDd、 FS、QTd、SAECG、sVT

23、6个指标，认为MTWA是扩张型心肌病发生持 续性室速的有意义的预测指标。Xue SL等38将35例左室射血分数保留 的心律失常性右室心肌病（ARVC）的患者纳入一项长期随访的研究，评 估MTWA与电生理技术相结合对ARVC患者发生室速的预测价值。在该 研究中，以MTWA23.5pV为MTWA阳性标准，以心脏性猝死、室速、 室颤及植入埋植式心脏复律除颤器为阳性事件,结果显示,MTWA是 ARVC患者发生阳性事件的独立预测因子，其与电生理技术相结合可提高 ARVC患者阳性事件的预测能力。Antunes MO等39采用动态心电图记 录同时进行运动试验法观察了 22例肥厚性心肌病的MTWA ,根据Ma

24、ron危险因子积分法分为高危组67例，低危组65例，结果显示高危 组 MTWA 水平明显高于低危组（101.40+75.61 vs 54.3546.26pV ）, 其中以TWA53pV为阳性标准，敏感性为50.00 %特异性为80.28 %。 研究结果显示MTWA是B巴厚性心肌病的SCD主要危险因素，对非持续性 室速（VT ）、SCD家族史和心室间隔肥厚（30mm ）具有很好的预测价 值。（四）对长QT综合征（LQTS ）的心律失常的预测TWA是APD交替的心电图表现是LQTS室性心律失常的前兆40。 Takasugi等41应用动态心电图记录法观察了 10例健康志愿者和32例 LQTs患者的M

25、TWA阳性的患病率以及它与扭转VT的关系,结果显示健 康志愿者无1例TWA42pv，有尖端扭转室速(TdP瞒史的8例(100% ) LQTS患者TWA均n42pv ,而无TdP病史的24例LQTS患者中只有14 例(58.3% ) TWA达到42pvo因此,以42pv为截点z TWA对LQTS患 者TdP病史的敏感性为100% ,特异性为41.7%。30例(93.8% )患者 的胸导联(V1 - V6 )中TWA水平最高,其中V2最常见(43.8% ),单 导联记录TWA42pv的比例42pv为 100%。该研究结果表明MTWA在LQT患者中比以前报道的要普遍得多， 并且与TdP病史密切相关”

26、对于LQTS患者应监测胸导联TWA ,有限的 导联记录可能导致TWA及其与TdP关系的低估。(5) TWA与心率变异性(HRV)对心律失常的预测Kawasaki42等观察了动态心电图基础上的频域TWA和HRV对室 性快速心律失常的危险分层。结果显示,在41例ICD患者中，14例有至 少1次适当放电史 濒域、时域TWA、HRV( SDNN )和心率震荡(HRT ) 通过Holter被评估，仅频域TWA和SDNN( 111ms)阳性，上述阳性 值在适当放电患者比无放电患者出现的更频繁。频域TWA阳性者比阴性 者具有更高的适当放电的危险性(50% vs. 16%),危险比值比(OR ) 5.3。当频域TWA与HRV结合，其特异性(93% vs. 53% , p=0.003 ) 和预测准确性（83% vs. 66% , p=0.07 ）对预测适当放电患者明显优于 单独频域TWA阳性者。该结果表明，动态心电图基础上的频域TWA在 探测ICD患者出现快速室性心律失常高危是非常有用的。频域TWA结合 HRV可提高探测室性快速心律失常患者高