囊性纤维化研究进展(全文)

1、囊性纤维化研究进展(全文)囊性纤维化(cystic fibrosis , CF)是欧美人群中常见的常染色体隐性遗传病，最早在 1938年被Dorothy Andersen报道，随后在纽约热风暴中大量儿童中暑甚至死亡，她意外发现这些患者除肺部感染外合并 多汗且汗液电解质异常，提出汗液电解质测定作为诊断CF的一个依据1 o CF在欧美人群中发病率约为1 : 2 500，日本发病率约为1 : 350000，中国尚无发病情况的流行病学统计数据2。本文通过对 CF临床特点及囊性纤维化跨膜转导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductanee regulator，

2、CFTR)基因突变特点作一综述，旨在提高临床医师对CF临床特点的认识，增加诊断意识，减少漏诊和误诊。1 病因及发病机制CF是由位于人类第 7对染色体长臂上 CFTR基因突变所致，CFTR 是含有1 480个氨基酸的CAMP依赖性氯离子跨膜糖蛋白，最早于 1989年由Riordan 等克隆分离成功 。CFTR基因突变导致其功能出 现异常，使得上皮细胞的氯离子和水分泌减少，最终造成细胞外分泌 液含水减少，氯化钠含量升高，分泌物黏稠，引流不畅，阻塞呼吸道、 胰管、胆道等管腔，并导致外分泌腺分泌异常o2 临床表现CF可表现为全身多系统功能受累。最常见的表现为累及呼吸系统，导致呼吸道反复感染，后期发展为

3、支气管扩张及阻塞性肺病，最终导致呼吸衰竭，很多患者伴有鼻窦炎、中耳炎等，肺部疾病是最常见的 死亡原因；累及消化系统表现为胰腺功能不全，导致吸收不良，引起腹泻及脂肪泻， 在新生儿出现胎粪性肠梗阻，很多患者出现肝脏疾病，如门脉高压后期发展为肝硬化，多数患者伴有营养不良；累及泌尿生 殖系统导致肾脏发育不全、男性先天性输精管缺如及不孕不育等；累 及外分泌腺导致多汗，汗液氯化钠含量增高，多有氯化钠结晶；累及 内分泌系统引起囊性纤维化相关性糖尿病，还有部分患者引起囊性纤 维化相关的骨质疏松，加速肺功能下降并影响营养状况，增加病死率24。3 诊断根据囊性纤维化基金会发布的CF诊断流程如下。对于新生儿筛查中阳

4、性，并存在 1种或多种临床表现、有阳性家族史者，(1)汗液试验结果60 mmol/L ，即可诊断为 CF。 (2)若汗液试验结果为3059mmol/L :存在2个引起 CF的CFTR突变，即可诊断为CF;若存在的CFTR突变为临床未明确型，则建议进一步行CFTR功能试验并进行随访；若无 CFTR基因突变，则可初步排除 CFo若患者 汗液试验结果冬29 mmol/L ，则可排除 CF2,5,6。3.1 汗液试验汗液试验是诊断 CF必不可少的诊断依据，所以正确的汗液试验对 于CF诊断非常重要。现在国内外都采用毛果芸香碱电离子导入法进 行汗液试验。在进行汗液试验时应注意：采集汗液部位不能有皮疹、 炎

5、性反应或外伤，以免体液污染样品；一般刺激前臂或大腿处收集汗液，应尽量从单一部位取得最小质量或最小体积汗液；平均出汗速度 应超过每分钟1 g/m 2，保证刺激和收集区面积相似，一般收集两侧的标本，尽量减少汗液蒸发或氯化物被非刺激汗液所稀释；收集时间应 在30 min以内，确保汗液测试结果的准确性。3.2 基因检测对于临床表现不典型或汗液试验阴性患者，可通过基因检测进行确诊。基因检测作为一种安全、快速、易行的手段在CF诊断中越来越重要。2017年囊性纤维化基金会制定的指南中指出截至目前公幵报道 的CFTR突变有2 000多种，被描述的有 300多种，而且提出不是所 有的CFTR突变都能引起 CF，

6、相关的研究还在进行中。根据突变对CFTR功能的影响可分为 6型。I型：CFTR蛋白合成受阻，多引起无 义突变或移码突变；U型：影响 CFTR正常加工或转运过程，使蛋白 不能正常地折叠及成熟，在内质网中发生降解，多发生错意突变，如 在欧美人群中最常见的突变Phe508del ;川型：又称为门控突变，CFTR的调节区受到破坏，使之不能正常幵启，进而丧失离子通道功 能；W型：改变通道的传导性或对离子的选择性，降低氯离子的转运； V型：影响 RNA剪接，阻碍 mRNA合成，同时产生正常和异常的转 录因子，使正常功能的 CFTR蛋白质减少；W型：细胞表面CFTR蛋白稳定性降低 。前3型突变是欧美人群CF

7、主要的突变位点，中国人CF患者突变位点多不属于前3型o在欧美人群中最常见 Phe508del突变，目前在中国人中报道很少9。在我国CF患者中出现频率最高的为 c.2909GA/G970D位点。共有13例报道，在美国的文献中只有 1例报道，在白种人CF患者中并不常见；c.1766 +5GT/1898+ 5GT位点，共有6例报道，这一突变类型在欧美人群CF患者中都未见报道10,11 o多个不同的研究指出CFTR基因变异在不同人种和不同地理位置有很大不同，有学者也提出我国CF患者基因突变谱与欧美人群不同，若我国患者诊断时参考欧美人群的突变谱， 可能会导致漏诊12 o因此，我国可疑的患者应选择CFTR

8、全基因测序，以便发现少见突变甚至新基因突变。4 治疗CF的治疗应该是多学科联合治疗，包括患者教育、物理治疗、营养支持、遗传咨询、心理干预、运动指导等多个方面。在临床中需要 内科医师、护士、营养师、呼吸治疗师、遗传咨询、心理医师以及运 动学专业人士等共同干预指导 。4.1 基础治疗对于CF肺部疾病主要是气道分泌物过多造成气道慢性感染，所以清除气道分泌物、管理气道慢性感染非常重要。清除气道分泌物可采用胸部物理疗法（如扣拍、体位引流、高频胸壁震荡排痰）、用力呼气技术、呼气末正压通气等；雾化吸入黏液溶解剂如rhDNA 酶可降低黏液浓度或吸入高渗盐水可湿化改善CF患者气道表面的脱水状态。气道慢性感染病原

9、体多为细菌，常见的为金黄色葡萄球菌、铜绿假单 胞菌等。针对病原菌采用敏感抗生素有助于清除病原菌，治疗方法包 括雾化吸入、口服或静脉使用抗生素。雾化吸入抗生素如丁胺卡那、 妥布霉素、多黏菌素等，可直接作用于气道感染部位，清除初始感染，较全身用药安全，效果更好；口服抗生素如阿奇霉素，联合应用妥布 霉素吸入治疗效果更佳；静脉应用抗生素包括B内酰胺类及氨基糖苷类 抗生素，通常用于严重感染患者13,14。肺部病情严重者可考虑肺移植g。4.2 营养营养支持是综合治疗必不可少的环节，对患者的营养评估及营养管理为CF的治疗提供保障。营养支持主要包括补充胰酶、脂溶性维生 素/矿物质，对于营养状况较差患者可予以高

10、热量饮食16。4.3 基因治疗基因靶向治疗是 CF治疗的新亮点，从根本上治疗CFTR功能缺陷这一源头问题。2012年获得FDA批准上市的基因治疗药物Ivacaftor主要用于特定突变G551D，是一种 CFTR调节器增效剂，通过延长CFTR通道幵放时间，加速细胞表面氯化物的转运。据报道，患者在 应用2周后病情即可得到改善，效果可维持48周，肺功能、肺部病变急性加重次数及汗液氯离子浓度等指标显著改善17。目前针对其他突变的特异性基因治疗研究也在进行，CF的治疗正在幵启一个新的篇章。5 现状及展望CF在我国并非罕见，近2年来我国CF患者报道越来越多。1938年报道CF患者的中位生存时间低于2年。近年来，随着基因诊断技术与多学科联合治疗方式的发展，儿童病死率明显下降，患者中位预 期寿命