ESMO-EURACAN指南：鼻咽癌诊断、治疗和随访(全文)

1、2021年ESMO-EURACAN指南：鼻咽癌诊断、治疗和随访（全文）鼻咽癌（NPC ）是一种具有独特流行病学特征的疾病，有明显的区域、 种族和性别差异。ESMO-EURACAN近日公布了鼻咽癌诊断、治疗和 随访指南。发生率与流行病学NPC非流行地区,NPC发病率随年龄增长而増加，呈双峰分布：第 个峰以青少年和青壮年居多，第二个峰以65岁居多；NPC流行地 区，30岁后发病率增加，40-59岁达高峰，随后下降。男女发病率比 2.75。亚洲NPC患者似乎有疾病特异性的生存优势，与性别、诊断年龄、分 级、TNM分期和治疗无关；不同NPC组织学亚型相关死亡的风险率 有显著差异；年龄对生存影响显著,1

2、5-45岁组5年生存率72% , 65-74岁组5年生存率36% ;通常女性预后优于男性。诊断与病理/分子学生物学 诊断内镇引导的原发鼻咽肿瘤活检可明确诊断,如未发现肿瘤，推荐在MRI或PET阳性的鼻咽组织部位活检。由于疾病的最初表现多为颈部 淋巴结肿大，因此经常有患者行颈部活检和/或颈部淋巴结切除r但不 推荐使用这种方法，因为它可能会降低治愈的可能性，并对长期治疗 结果有影响。然而，如果必须进行（如原发肿瘤不可见）淋巴结切除， 不损坏包膜或行超声引导下经皮穿刺活检是最好的选择，应避免淋巴 结手术活检。采用ISH检测组织标本的EBV。病理/分子生物学组织学分类根据第四版WHO分类,NPC”指所

3、有鳞状细胞癌，可分 为角化、非角化（分化和未分化）和基底细胞样鳞状细胞癌。角化癌 在非流行地区更常见，非角化癌占NPC大多数，与EBV感染有关。EBV表达。IARC认为有充分证据表明EBV对人类具有致癌性，可通 过ISH检测NPC组织中的EBV编码RNAs鉴定EBV。高级别异常增生和NPC细胞中发现有迟发EBV ,但在正常上皮细胞 或低级别异常增生中无，同时还发现了 EBV在鼻咽侵袭前病变中的克 隆模式，为迟发感染的EBV RNA特征。EBV感染的细胞表达多种迟 发蛋白，包括EB核抗原和迟发膜蛋白。目前认为这些病毒蛋白免疫 原性低，部分解释了 NPC逃避免疫识别的方式。EBV基因组变异在 NP

4、C发展中的作用尚未阐明，全基因组测序显示NPC活检中EBV的 许多基因组区域具有高度可变性。EBV几乎是非角化NPC的必要因 素,在角化NPC中的作用不显著。HPV表达。NPC流行地区，非角化未分化癌中p16阳性和HPV表达 （RNA探针检测13种高风险和5种低风险HPV类型）高达8% ,较 EBV表达者具有更好的预后。NPC非流行地区，HPV数据有限，在 角化癌中的阳性率更高，与预后关系不清。HPV是否参与癌变和疾病 进展还有待证实。分子分析。虽然尚未确定NPC中可作用的突变，但基因特征的作用正 在增加。基因表达分析对鉴别易发生远处转移的高风险患者有意义。 此外，与DNA修复途径相关的突变特

5、征具有潜在的临床预后价值。其他风险因素。遗传易感性在NPC发生发展中具有重要作用，环境因 素如食用咸鱼也是致病因素，其他因素的证据较少。筛查NPC流行地区，至少间隔4周检测2次血EBV DNA的BamHIW 区域，同时联合内篠和MRI检查，筛查敏感性和特异性分别为97.1% 和98.6%。每检测593人可发现1个病例,因此其使用只推荐在流 行地区发现早期无症状NPC，仅限于高风险人群（如4062岁男性）。 虽然仍缺少筛查人群的OS数据，但与匹配的历史队列相较年PFS 显著改善。存在的问题是血EBV DNA检测的标准化较差。分期与风险评估 根据AJCC第8版对NPC进行分期,新的分期更好地描述了

6、 T2期包 括椎前肌、内侧或外侧翼状肌受累,T4期包括腮腺和/或超出外侧翼 状肌的外侧表面。淋巴结的锁骨上窝侵犯被环状软骨尾端边界取代， 更好地描述了下颈侵犯，N3定义包括既往的N3a和N3b组。此外 原发灶不明的EBV阳性颈淋巴结按照NPC进行分期。NPC分期时需了解如下内容：病史、体格检查（包括颅神经检查）、CBC、血生化（包括肝肾功和LDH.鼻咽镐.鼻咽.颅底和颈达锁骨CT或MRI以及PET/CT ） e MRI对明确局部肿瘤分期最准确，因其对小范围黏膜增厚、咽旁和咀嚼间隙受累以及颅底和颅神经侵犯很 敏感，对淋巴结受累的检测准确率高于CT, PET进一步提高了淋巴结 分期的准确性。就敏感

7、性和特异性而言,FDG-PET是发现远处转移的最佳影像学方法，至少在局部晚期疾病中推荐使用。此外，系统回顾和meta分析显示,FDG-PET基线值能预测NPC的生存结局。酌情行基线听力测试、牙科检查、营养状况评估以及眼科和内分泌评估。治疗前QoL量表，主要是生理功能较PS能更准确的预测OS , 更好地描述个体风险，并及时指导治疗前的医疗支持。由于实验室间差异，EBV DNA检测需进一步完善。治疗前后血EBVDNA （ BamHI-W区域）载量均有预后作用,流行地区治疗前界值1500-4000拷贝/毫升。有报道显示非流行地区治疗前EBV DNA（EBNA-1蛋白）也有预后作用。治疗前后血EBV

8、DNA可能有助于 提高TNM分期系统的预后能力，但对治疗策略无影响。基因表达和microRNA特征也可增加临床和影像分期的预后作用。为 了更好地对NPC流行地区患者进行预后分层，可联合使用如下因素, 如T和N分期、年龄、性别、体重指数、血红蛋白、LDH、血EBV DNA 和C反应蛋白。同样，关于影响治疗策略选择的数据有限。目前缺少 NPC非流行地区的数据。治疗局部疾病的治疗数据主要来自NPC流行地区，非角化EBV相关癌构成多数病例。由 于N PC非流行地区的数据很少，因此流行地区的数据目前也用于非流 行地区NPC。晚期N PC的最佳治疗策略应经MDT讨论r推荐NPC 患者在大的医学中心逬行治疗

9、，有报道显示至少在NPC流行地区， 是改善生存的独立预后因素。局部NPC的治疗流程如图1O RT是主要治疗手段，是非播散性NPC 治疗的必要组成部分。调强放疗（IMRT ）是NPC治疗的重要里程碑, 疗效更好,严重迟发不良反应更少。meta分析显示，相较于其他技 术，IMRT显著改善5年OS和5年局部控制（LC ）。IMRT能显著减少迟发不良反应，如口干症、牙关紧闭和颍叶损伤。Asiatic系列报 道中，中位随访80个月，颅神经麻痹发生率5.1% ,严重听力损失 7.1% ,需要长期鼻词的吞咽困难3% ,症状性颍叶坏死0.9%。IMRT 改善了长期幸存者的QoLo图1 I-IVA期N PC治疗

10、流程目前IMRT是NPC的标准放疗技术，但包括质子和碳离子在内的粒子 治疗越来越受欢迎，特别是质子治疗是治疗局部晚期NPC很有前途的 方法，可维持高RT剂量，规避神经结构。一些随访时间较短的小型 研究表明，NPC在IMRT后序贯质子治疗与单独全程IMRT治疗相比， 质子治疗在改善临床结果同时，明显降低严重黏膜炎和涎腺功能障碍 的发生率。确定靶体积是规划IMRT的主要问题。总体而言,RT应根据原发肿扌和受累淋巴结确定,邻近区域微扩散的风险亦需注意，因此靶体积应 至颈部两侧（IIV水平和咽后淋巴结），因为颈部淋巴结隐匿侵犯发 生率很高。70Gy可根除大体疾病，潜在风险部位的治疗剂量为 50-60G

11、y r通常采用常规或中等加速RT。IMRT可采用电子线补量或 同步推量（SIB），硏究显示二项技术的临床结果和毒性无差异。由于 SIB更方便，因此N PC治疗时应考虑该技术。最近，许多硏究尝试通 过减少靶体积以减少毒性。在淋巴结阴性NPC中，上颈部与全颈部预 防性RT对下颈部的控制率相似,表明减少淋巴结体积的方法可行。诱导化疗（ICT ）使肿瘤缩小时,IMRT应根据化疗后（ChT ） MRI所 示减小的原发大体肿瘤体积（GTV ）制定。与根据ChT前MRI确定 的GTV相较，只要诱导前肿瘤区域接受至少中等剂量（64 Gy ）的治 疗,该方法对LC和生存无影响，但QoL评分改善。标靶和对辐射敏感

12、结构的优先次序和剂量限制的优化至关重要，既要 避免未覆盖肿瘤,又要减少器官处于风险剂量可能。最近已建立NPC IMRT的剂量优选和标准的国际指南。靶体积的IMRT优选剂量和分 割见表1o多数情况下，常规或中等大分割方案的总剂量为70Gy, 33-35个分割,也有硏究报道了总剂量76 Gy方案。但增加总剂量时应谨慎，可导致高风险发生迟发毒性（如放射性骨坏死、颈动脉假动 脉瘤和神经毒性）。表1可选择的IMRT分割剂量计划International guidelinesRTOG*PYNE 萨DAHANCA;，WHigh-risk CIVTd/df/nf (Gy)Intermediate-risk C

13、TVTd/df/nf (Gy)Low-risk CTV-optional Td/df/nf (Gy)70/2/3569.96/2.12/3369.96/2.12/3370/212/3370/2/3566/2/3370-76/2-217/3569.96/2.12/3363-60/1.84.7/1563-S9.4/1.9-15/3356/16/3554/L63/B59.4/1.8/3354.12/1.64/3350/2/2559.4/1.8/3361.25/1.75/3552.5/175/30M/1.82/3350/152/3360/2/35NS59.4/1.8/3356.1/17/33I期NPC

14、可仅采用放疗川期NPC获益于同步放化疗（CRT J 2D-RT+ 顺钳30mg/m2/周）,如采用IMRT ,则CRT与单纯RT的生存结果 无显著差异。III期和IVA NPC应采用CRT ,标准用药顺钳，OS、 局部和远处控制获益。最常用方案是顺钳100mg/m2 每3周1次， 同时给予RT。周顺钳（40mg/m2/周）方案可改善OS ,联合治疗 时顺钳的最佳累积剂量应200mg/m2 ,项随机硏究发现奈达钳疗 效不逊于顺钳，卡钳也被认为可行，但证据相互矛盾。含钳ChT与RT同步时加用贝伐珠单抗增加高级别毒性发生率，不推荐，抗EGFR 药物（如尼妥珠单抗）与RT同时应用土ChT ,需进一步硏

15、究。发生远处转移是NPC治疗失败和死亡的主要原因，因此III-IVA期非 角化性NPC需加强全身治疗。通常只有60%患者能完成计划的辅助 ChT （ AC）治疗周期，一半患者需减量。相较之下，ICT更大可能保 证剂量强度，但前提是ICT不应妨碍后续的全剂量CRT ,且ICT结束 和RT开始的时间间隔应尽可能短。最近有三期硏究比较了顺钳话西 他滨ICT序贯CRT与单独CRT治疗III 10/IVB N PC ,结果显示ICT 利于无复发生存（RFS ）、OS和远处RFS ,但有较高的急性毒性,迟 发毒性无差别，其中96.7%的ICT组患者完成3个周期顺钳/吉西他 滨治疗,92%患者在RT治疗同时

16、至少接受了 2周期的顺钳100mg/m2 治疗，这项硏究排除了 T3-4 NO患者。比较顺tfl/5-FU + CRT与单独 CRT硏究的长期结果也证实了 ICT利于生存,迟发毒性无明显增加。最近一项网状meta分析（NMA ）表明，紫杉类ICT序贯CRT对OS 改善最优，另一项硏究的长期数据表明，从同步到辅助治疗转变为诱 导到同步治疗可明显改善PFS ,轻度改善OS ,迟发毒性无显著变化。 ICT或AC时，选择患者接受更多的ChT或免疫治疗是正在探索的领 域。两个NMAs （未纳入诱导治疗的最新数据）分析了不同ChT方案与 RT联合的影响，第一项NMA中，除了远处控制终点外，AC + CRT

17、 利于所有临床终点，ICT序贯CRT的结果更优。第二项NMA （限于 IMRT研究）中，除局部RFS外，ICT序贯CRT利于所有临床终点。评估每个患者的风险很关键。原发肿瘤和淋巴结的较晚分期以及高 EBV DNA基线水平 均被提出作为选择患者或ICT的指标。RT或CRT 完成后6-8周EBV DNA持续阳性是不良预后因素,已用作AC勻观 察硏究的纳入标准，这类高危人群使用顺钳/吉西他滨辅助治疗不能改 善RFS或OS ,因此不推荐。根治性治疗后仍保持高水平EBV DNA 的NPC ,推荐使用非交叉耐药药物或参加临床研究。在RT基础上加用ChT的硏究中,由于老年患者较少，未观察到治疗 对OS的影响

18、与患者年龄间存在相互作用，但PFS获益与年龄范围有 关（50 岁:HRQJ72 ,95%CI 0.65-0.80 ;n60 岁:HRQ.84,95%CI 0.70-1.01 ）。然而，作为一般原则，老年患者同步ChT的耐受性不 如年轻患者,导致剂量强度降低，因此患者选择很重要。进展期/转移性疾病的治疗局部复发的治疗。局部小范SI复发可治愈，主要治疗选择包括鼻咽切 除术、近距离放疗.放射外科、立体定向放疗（SRT）. IMRT或手 术+放疗，可同时加用化疗。尚无硏究比较再放疗和手术治疗。治疗 决定应根据每个病例的具体情况确定，应考虑肿瘤体积、复发位置/ 范围、既往治疗、无病间隔（DFI）、合并症

19、和已有器官功能障碍图2展示了复发和/或转移性NPC的治疗流程。对于外科挽救治疗， 预后因素包括复发时的T和N分期，手术方法（内镜手术结果较好） 和辅助再放疗的可行性。Metastatic d$ea$e图2复发和/或转移性NPC的治疗流程局部复发且未侵犯颈动脉或未向颅内侵犯的NPC可选择鼻咽切除术, 局部复发rT1-rT3采用内镜鼻咽切除术可能较IMRT获益更多。颈切除术可治疗颈部淋巴结复发。颈切除的范围取决于复发性质（N 分期和包膜外侵犯），既可是选择性切除，也可是根治性切除。治疗 前血中EBV DNA是手术候选者远处转移的预后因素。即使采用现代RT技术，但迟发并发症发生率仍很高，因此再放疗患

20、 者的选择至关重要。再放疗患者疾病和治疗相关预后因素有：复发时 的T和N分期、肿瘤体积、DFI、剂量计算、靶剂量和分割计划、有 风险器官的窗口剂量和RT技术（IMRT、SRT ）。初步结果显示质子 和碳离子治疗NPC局部复发有效且毒性有限。转移性疾病或不适合治愈治疗的局部复发。转移性N PC且PS较好患 者应考虑姑息性CHT，顺钳/吉西他滨是一线选择，可改善OS。新诊 断的转移性NPC r在全身治疗基础上加入RT可改善局部控制并改善 OS。无标准的二线治疗。有治疗作用的药物包括紫杉醇、多西他赛、5-FU. 卡培他滨、伊立替康、长春瑞滨、异环磷酰胺、阿霉素、奥沙利钳和 西妥昔单抗，可单药或联合使

21、用。多药ChT较单药治疗更有效（ORR 64%和24% ），但代价是增加和累积毒性。二线治疗预估PFS和OS 分别为5和12个月。此时的治疗应根据既往治疗、患者症状、PS、 患者偏好和预期毒性进行选择。免疫治疗是很有前途的治疗策略，特别是EBV作为病因时可能引起对 抗原的应答。目前尚无NPC免疫治疗的III期硏究，II期硏究证据主 要来自PD-1/PD-L1检查点抑制剂或被动免疫治疗，纳武利尤单抗、 帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗单药治疗复发转移性NPC安全有效， ORR分别为20%、25%和34% ,多数最佳反应发生在首次影像学评 估时。然而，免疫治疗定位仍不明确。细胞毒性T淋巴细胞（CTL） 被动免疫治疗对既往多次治疗的NPC有治疗活性。寡转移灶经ChT、手术或根治性RT治疗后，患者可获长期生存。治 疗前血EBV DNA和清除率是一线ChT