多囊卵巢综合征患者卵巢局部胰岛素抵抗研究进展(2020完整版)

1、多曩卵巢综合征患者卵巢局部胰岛素抵抗研究进展摘要多囊卵巢综合征(PCOS )是女性常见的一种生殖障碍与内分泌紊 乱并存的疾病,是无排卵性不孕的最主要病因。胰岛素抵抗(IR )作 为PCOS的主要代谢特征被认为是PCOS发病的重要病理及生理基 础。PCOS患者卵巢胰岛素信号通路受损，存在卵巢局部IR。卵巢局 部IR可能导致卵泡发育异常、排卵障碍与高雄激素血症从而造成 PCOS患者生殖障碍。了解PCOS患者卵巢局部IR的分子机制有助于 为PCOS患者提供更好的治疗。本文就PCOS患者中卵巢局部IR的 相关研究进展进行综述。【关键词】多囊卵巢综合征；胰岛素抵抗；卵巢；當体激素多囊卵巢综合征(poly

2、cystic ovary syndrome , PCOS )是女性 最为常见的内分泌代谢紊乱性疾病之一，在育龄期女性中的发病率为 9%18% 1 ,主要表现包括稀发排卵或不排卵，临床或生化上的 高雄激素血症特征，卵巢多囊样改变等，是80%女性无排卵性不孕的 病因2 。研究显示，44%70%PCOS患者合并胰岛素抵抗(insulin resistance , IR ) , IR和高胰岛素血症被认为是PCOS发病中重要的 病理及生理基础3 。胰岛素在调节机体能量代谢以及生长中发挥着 重要作用，在卵巢中，胰岛素与排卵以及卵子质量相关4 。多项硏 究显示，PCOS患者的卵巢局部存在IR ,卵巢内胰岛素

3、信号通路的异 常可能与其生殖功能障碍密切相关3,5-6。本文基于国内外研究， 对PCOS患者卵巢局部IR的硏究进展进行综述。PCOS患者卵里局部IR1PCOS患者卵里局部IR现象：在正常女性及PCOS患者的卵巢 上均分布胰岛素受体(insulin receptor , INSR ) 7。多项国内 外硏究显示PCOS患者卵巢的胰岛素信号通路受损，存在局部IR。Rice 等5 硏究表明，PCOS患者卵巢颗粒细胞胰岛素介导葡萄糖摄取以 及乳酸生成下降。Wu等6 硏究显示，PCOS患者卵巢颗粒细胞胰 岛素刺激合成糖原能力显著下降，胰岛素受体底物(insulin receptor substrate ,

4、 IRS )-1和IRS-2表达及功能异常。这些研究结果提示, PCOS患者的卵巢存在局部IR现象。2IR的分子机制(1 )INSR表达异常：胰岛素通过结合位于细胞表面的INSR发挥 生物效应。INSR是由两个娅基与两个卩亚基所组成的跨膜异四聚体。 娅基位于胞外,含有配体结合域并且能够抑制卩亚基的内源性酶活 性。胰岛素与娅基结合介导跨膜P亚基胞内区磷酸化，引起胰岛素受 体底物的磷酸化及下游激酶的磷酸化，从而激活PI3K/Akt和MAPK 等信号通路。朱亮等8 硏究表明,脱氢表雄酮诱导的PCOS大鼠 模型的卵巢INSR甲基化程度明显升高。PCOS伴IR患者颗粒细胞上 的INSR-P水平较正常人及

5、PCOS不伴IR患者显著下降9 ，导致 下游胰岛素信号通路被抑制。(2 )IRS表达失衡：IRS是INSR的效应蛋白,主要通过IRS-1和IRS-2发挥作用。IRS-1和IRS-2在卵巢上的表达有时间及空间差异, IRS-1主要介导有丝分裂途径，IRS-2主要介导促代谢途径10 , 其表达量及酪氨酸磷酸化程度异常都会导致下游胰岛素信号通路异 常。硏究显示PCOS患者颗粒细胞IRS-1表达量下降，IRS-2表达量 上升6 。Wu等11 报道正常卵巢中IRS-2只局限表达于窦卵 泡的膜细胞上，而在PCOS患者中却广泛分布于各个阶段的卵泡内。 此外还有硏究显示卵泡刺激素(follicle-stimu

6、lating hormone ,FSH ) 不能刺激PCOS患者颗粒细胞上IRS-2的表达上升12 ，导致 PI3K/Akt信号通路活性降低，影响PCOS患者颗粒细胞的葡萄糖摄 取。卵巢胰岛素信号的失衡可能会导致卵巢局部代谢及生殖内分泌功 能障碍。(3 )磷脂酰肌醇-3-激酶/丝/苏氨酸激酶/葡萄糖转运蛋白-4 (PI3K/Akt/GLUT-4)信号通路受损:PI3K途径在各种组织中参与包 括细胞增殖、分化、凋亡、葡萄糖转运、氧化应激等多种细胞功能的 调节13 o PI3K磷酸化所产生的第二信激活下游信号分子Akt的 磷酸化，从而发挥胰岛素调节代谢的作用。PI3K/Akt信号通路介导的 的胰岛

7、素信号通路被认为与PCOS的代谢异常及生殖障碍密切相关14-16 。Belani等9 硏究证明PCOS伴IR组颗粒细胞PI3K 表达量显著下降。Zhu等17 研究显示PCOS伴IR组卵巢颗粒细 胞p-Akt Ser473水平较对照组及PCOS不伴IR组下降;Hao習18 研究显示PCOS患者卵巢颗粒细胞p-Akt Thr308表达下降。GLUT-4在PI3K/Akt通路激活后由细胞内转移至细胞膜，是葡萄 糖跨膜转运的载体，也是机体的外周组织摄取葡萄糖的关键蛋白。其 表达量的下降使得外周组织对葡萄糖的摄取及利用能力降低，从而引 起IRo杨新鸣等19 研究表明用孕期高雄激素法构建的PCOS大鼠 模

8、型的卵巢内GLUT-4的表达量较对照组显著下降。同时多项硏究显 示PCOS患者卵巢PI3K/Akt通路受抑制导致下游GLUT-4表达下降, 介导IR发生4,17。(4 )人S10号染色体缺失的磷酸酶：第10号染色体缺失的磷酸 酶(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 , PTEN )作为抑癌基因参与调控细胞生长、凋亡，且与卵母细胞 生长发育密切相关20 。PTEN可竞争性抑制磷脂酰肌醇三磷酸 (PIP3 )的活性，从而抑制Akt磷酸化，下调PI3K/Akt信号通路， 参与胰岛素信号通路的调控。罗冰茹等21 研究显示PCO

9、S伴IR 组患者颗粒细胞上的PTEN表达量与卵泡液中的胰岛素浓度呈正相 关。Zhu等17 硏究认为PTEN在卵巢颗粒细胞中抑制GLUT-4从 细胞内向细胞膜转位,参与PCOS患者卵巢局部IR的发生发展。卵里局部IR和pcos生殖障碍1.卵里局部IR与卵泡发育障碍：每个卵巢周期，都有一批卵泡经 过募集、选择，最终产生优势卵泡并排卵。这一过程需要大量能量， 卵巢葡萄糖利用障碍，可能影响这一过程。PCOS患者卵巢功能障碍 主要体现在卵泡募集过多、卵泡选择受抑、优势卵泡生长障碍而导致 稀发排卵或不排卵2 。PCOS患者卵泡液中升高的胰岛素水平协同 黄体生成素(luteinizing hormone ,

10、 LH )刺激所引起的颗粒细胞早 熟分化终止以及卵泡发育停止被认为是导致PCOS排卵障碍的重要原 因。二甲双弧作为胰岛素増敏剂，能够抑制肝糖异生改善肝糖代谢紊 乱，还能促进外周靶器官对葡萄糖的摄取与利用。作为无排卵性PCOS 患者不孕的重要治疗方式22 #二甲双弧治疗后PCOS患者的排卵 率提高23 、颗粒细胞凋亡减少24 ,提示IR与PCOS患者排 卵障碍的潜在联系。在药物 治疗及 辅助生 殖技术(assisted reproductive technology , ART )帮助下，PCOS患者的排卵率及排卵数有所上升， 但临床妊娠率仍较低。研究显示PCOS患者的卵子质量较正常人下降 与其

11、能量代谢异常相关6 。还有研究结果提示卵巢局部 PI3K/Akt/GLUT-4通路受抑，引起颗粒细胞向卵母细胞供能障碍，从 而造成PCOS患者优质胚胎率下降17。而卵巢局部Akt基因缺失 小鼠模型则出现黄体数量下降、卵泡增多等与PCOS类似的表现25 。 这些研究结果表明PCOS患者卵泡发育障碍与卵巢局部IR之间存在密 切关系。2卵里局部IR与苗体激素紊乱卵巢作为女性重要的生殖器官，另一项重要生理功能是合成并分泌 角体激素。卵巢角体激素对于维持正常月经周期以及妊娠等各种生理 功能有着重要意义。卵泡液中的當体激素含量在卵泡生长、成熟及排 卵中有着重要作用26 。(1 )卵巢局部IR与雌孕激素：B

12、elani等27 硏究显示PCOS 伴IR组當体激素生成异常，雌激素水平降低，芳香化酶CYP19A1表 达下降。Xu等28 硏究表明体外添加胰岛素，卵巢颗粒细胞芳香 化酶与FSH受体表达降低，颗粒细胞对于FSH敏感性下降。Maruthini 等29 和Belani等9 研究结果显示PCOS合并IR患者颗粒细 胞孕激素合成关键酶stAR、3P-HSD表达下降。这些证据都提示，卵 巢局部IR会导致PCOS患者激素合成异常。(2 )卵巢局部IR与雄激素：卵巢雄激素过多被认为是PCOS发 病机制的重要环节30-31 。胰岛素与LH协同作用于卵巢卵泡膜细 胞使细胞色素P450C17活性上升，雄激素生成增

13、多32 。而卵巢 膜细胞的IR使其合成雄激素能力上升33 ,在使用二甲双弧干预 后卵巢膜细胞雄激素合成关键酶CYP17表达下降34 o Wu等35 研究显示，特异性敲除卵巢膜细胞上的INSR可使小鼠雄激素水平下 降，生殖能力提高。Yuan等36 硏究结果显示改善脱氢表雄酮诱 导的PCOS大鼠模型IR状态能够逆转卵巢激素合成关键酶的表达情 况。这些结果提示，IR与卵巢雄激素生成及PCOS发生关系密切。3卵里局部IR与卵里过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome , OHSS ):随着 ART 的发展,在 ART 助孕过程中,PCOS患者常伴发OHSS ,提示PCOS患者对促性腺激 素存在高反应性。卵巢内的胰岛素信号通路包括调节代谢及调节细胞 周期有丝分裂两条途径，两条途径存在相互作用32 。Degrave等 37 研究表明PCOS组卵巢膜细胞较对照组MAPK通路磷酸化下 降程度与细胞色素P450C17表达量上升程度相关，提示PCOS患者 卵巢两条胰岛素信号通路不协调可能与其高反应性相关，但其相关机 制还需要再进一步硏究。三.结语PCOS是育龄期女性最常见的生殖内分泌代谢性紊乱疾病，其发生 机制与IR密切相关。越来