晚期胰腺癌内科治疗进展(完整版)

1、2020年晚期胰腺癌内科治疗迸展（完整版）胰腺癌是消化系统中常见的最致命的恶性肿瘤，发布于2018年的全 球癌症统计数据显示，全球每年新发胰腺癌病例约45.89万人，每年 因罹患胰腺癌所致的死亡人数约为43.22万人。中国国家癌症中心 2019年收集的胰腺癌的数据显示发病率为6.92/10万，新发病例约 占全部恶性肿瘤的4.31%，位列第10位；病死率为6.16/10万，每 年死亡病例约占全部恶性肿瘤的3.78%，位列第7位，且城市地区和 农村地区相比较，发病率及病死率均较往年増多。胰腺癌发病率在全 球范围内呈现出逐年上升的趋势,而且胰腺癌恶性程度极高,其病死 率基本等于发病率，胰腺癌的病死率

2、可能继续上升，将严重威胁和影 响人类的身体健康。胰腺癌具体的病因及发病机制目前暂不明确，早 期临床表现不明显，发展迅速、恶性程度极高且预后差，这都导致了 胰腺癌的难治性和高致死率。也正是因为早期症状不典型，临床体征 不明显，大多数患者确诊时已属局部进展期或出现远处转移，此情况 下手术治疗机会低，效果不理想。近年来，恶性肿瘤治疗技术不断发 展,胰腺癌患者的总生存期已有所延长。在这里本文将对晚期胰腺癌 的治疗硏究进展进行回顾和总结，从目前基本的治疗方法，探讨可能 出现新的突破，为胰腺癌治疗提供新的思路。01 一线化疗策略 在一线治疗中，用于治疗晚期胰腺癌的有效方案相对其他恶性肿瘤较 少。晚期胰腺癌

3、一线治疗更新较少，几种化疗药物单独或联合使用， 都显示出无明显无进展生存期的改善，最主要表现为无总体生存期的 改善。直至1997年吉西他滨的批准使用之前，氟尿嚅卩定一直是晚期 胰腺癌治疗标准用药。吉西他滨较氟尿嚅唳显著提高了临床疗效、中 位无进展生存期和总生存期，且具有可耐受性。为了进一步提高晚期胰腺癌的预后，各国逐渐开展了联合用药的研究。 关键的PRODIGE4ACCORD11临床试验在75岁以下的晚期胰腺癌患 者中进行。比较了氟尿吨唳联合亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利钳 （FOLFTRINOX ）方案和吉西他滨单药，FOLFTRINOX组总体生存率 显著提高。然而，化疗的相关毒性，包括血液系统

4、毒性和非血液系统 毒性，FOLFTRINOX较吉西他滨单药组均更加严重。为了减少FOLFTRINOX毒副反应,多个改良后的FOLFTRINOX试验 被应用。一项荟萃分析纳入11个硏究，其中共包含563例晚期胰腺 癌患者，分析进展期胰腺癌患者应用改良FOLFTRINOX的效果。硏 究显示，转移性胰腺癌6个月和1年的总生存率分别为79.7%和 47.6% ,无进展生存率则分别为56.3%和20.6% ,而3/4级毒性反应 主要为中性粒细胞减少（23%），乏力（11.5% ），腹泻（10.1%） 等,较未改良组明显减少。替吉奥，口服氟尿D密唳类化疗药，同样被用于治疗不可切除的胰腺癌， 项m期硏究比较

5、吉西他滨单药，替吉奧单药和吉西他滨联合替吉奥， 替吉奥在改善总体生存期（os）方面不亚于吉西他滨。改良后的 FOLFTRINOX ,以替吉奥替代氟尿0密卩定和亚叶酸钙（SOXIRI ） z在一 项II期研究中进行。SOXIRI显示出可控制的毒性和有希望的抗肿瘤效 果。而且,SOXIRI的另一个好处是不需要放置中心静脉。因此Zs-IROX 对转移性胰腺癌也可以作为另一种治疗选择。见表1. 1改ft FOLARNOX ft晩觴膜腺越中的核用年份化行位PFS中ttOS总反阪龜3/4缁粒细3/4级腹洱3/4 atx力方案on(%)屉兹少（(%)Li转2017中国改 Q KOLKIRINOX627.01

6、0.332.529.03.26.55aka 等2018日A改良 F01.FIR1KOX695.511.237.747.S10.15.82018MB改 R bOl.blRJNOX428.1J3.735.766.70.033.3如准 FO1.FIR1NOX8.71X939.883.013.637.5Akahori 尊J2019日本SOXIRI357.417.722.854.09.06.02013年的MPACT试验中，VonHoff等报告，吉西他滨联合 白蛋白紫杉醇作为转移性胰腺癌患者的一线治疗方案优于吉 西他滨单药。硏究显示，白蛋白紫杉醇吉西他滨组的中位生存 期为8.5个月，吉西他滨组为6.7个月

7、。虽然化疗毒性反应均 可耐受，3/4度中性粒细胞减少、乏力及外周神经病变更多见 于吉西他滨联合白蛋白紫杉醇化疗组。尽管细胞毒药物化疗为转移性疾病提供了巨大的生存优势，新型药物 正在积极硏究中。CPI-613 ,三竣酸循环抑制剂，在I期临床试验中 与改良FOLFTRINOX联合用于转移性胰腺癌的治疗，表现出生存期 望，完全反应率和客观反应率分别为17%和61%。目前，该研究的DI 期临床试验 AVENGER500 （ ClinicalT 注册号：NCT03504423 ）正在进行中，结果将备受期待。PEGPH20 ,可降解 细胞外基质中的透明质酸,是近年来备受关注的课题，直到2

8、019年 底在Halozyme治疗中心停止开发。尽管II期试验的数据显示，与吉 西他滨/白蛋白紫杉醇联合使用时，无进展生存期明显改善，但在m期 安慰剂对照随机对照研究HALO-301中，三药联合疗法未能达到OS 的主要终点。02新辅助治疗后转化手术在过去10年的时间里，新辅助化疗后转化手术治疗被提出来，并越 来越多的应用到不可切除的胰腺癌上，尤其局部晚期胰腺癌（LAPC ）。 LAPC患者既往被认为无手术指征，或者说因肿瘤侵犯动静脉致手术 难度极高，而新辅助治疗可改善这种局面，主要因为：应用新辅助 化疗将肿瘤分期降至边缘可切除，或甚至可切除肿瘤，不需要行动脉 切除术，对化疗有反应或至少在新辅助

9、治疗期间无系统进展的患者 进行生物学筛选，使肿瘤的生物学侵袭性降低，增加手术机会，实 现真正的根治性（RO ）切除，以改善术后生存。在2010年，一项系统性综述和荟萃分析报告了新辅助化疗后的反应 率和切除率。该系统性综述共纳入111个研究，共4394例具中46% 被归类为不可切除的患者。这些人中的大部分接受氟尿嚅卩定或吉西他 滨为基础的化疗（FOLFTRINOX方案当时尚未被引进）。结果显示 4.8%的患者完全缓解,30.2%的患者部分缓解。在边缘可切除胰腺癌 和LAPC ,有33%的切除率。试验组患者的中位生存期对比可切除患 者的中位生存期分别为20个月和23个月，提示不可切除患者在接受 新

10、辅助化疗治疗后总生存获益与可切除患者无明显差别。2016年海德 堡团队发表了一项硏究，该项研究纳入了 575例接受新辅助化疗的患 者，其中有292例接受了手术治疗，中位总生存时间长达术后15.3 个月，见表2。表2新箱助治疗后族化手斤対竝期就廉霜患者生存期影皿年价觸斛疗方案行糕手术（W）中位PFS（川中位OS(fl)Hackcn等2016575FOLFIR1NOX/吉西他浜/其他29215.3（术后）Wright 評201623FOLFIRNOX/S?ii 他滨2334Ulusalcarya 软匂201937FOLFIRINOX1112未达到Kandel宰近201842242.7/102 年F

11、rigerx)等201724FOLFIRlNOX/$fitt 单飆联合24275603、二线治疗方式虽然以FOLFTRINOX和吉西他滨/白蛋白紫杉醇为一线化疗的疗法提 高了不可切除胰腺癌的生存期,疾病进展最终发生在几乎所有患者身 上。因此，为了提高这些患者的生存期，需要探索有效的二线化疗疗 法。包含氟尿嘟定、亚叶酸和奥沙利钳（OFF ）0勺方案，在CONKO-003 试验中与最佳支持疗法（BSC）进行了比较，结果显示，与BSC相比， 患者的生存期更长。另一方面,在HI期临床试验（PANCREOX试验） 中,奥沙利钳、氟尿0密卩定和亚叶酸（FOLFOX-6 ）联合方案与OFF方 案相似，但在O

12、S的改善上明显低于氟尿嚅唳联合亚叶酸钙（FF ）方 案/见表3。表3晚期81腺序二线治疗方棗比较fVS年份we化疗方糸中位PFS(月中2 OS (月HR值-95% (7 TIRhHGill201651FF29久91.78L082.93S4ELOX3.162016117氧尿临呢/亚叶酸钙/偌喷体伊立件眯70.490.921195R尿毛碗/甕叶酸钙1.54.2151脂頤体供立MW2.74.9loh.等:旳201767S-1L95.80.750.511.0960IRIS3.5.820192905rl80.821629GTASH 83.97.6蛟叶酸竹奥沙利tfli

13、S-hH占8!曲以出占奥十奥沙梢曲HRlSNMQff皈+ ff占輕,TASIMff卉9H柑叫W15 为了提高伊立替康的疗效，硏制了纳米脂质体伊立替康。脂质体伊立 替康由脂质体纳米颗粒包裹的伊立替康的游离基组成。脂质体的设计 是为了使伊立替康相较于其游离状态在循坏中更长时间不被转化为其 活性代谢物(SN-38 )。因此，与游离伊立替康相比，肿瘤内伊立替 康和SN-38的浓度更高，维持时间更长。一项全球合作m期试验 (NAPOLI-1 )将FF联合脂质体伊立替康与脂质体伊立替康单药或单 独的FF进行比较。脂质体伊立替康联合FF组优于FF组和脂质体伊 立替康单药组，且FF联合脂质体伊立替康对比FF组

14、在生存期的差异 具有统计学意义。脂质体伊立替康被全球多个国家批准用于胰腺癌的 治疗，且被认为胰腺癌吉西他滨基础化疗后的二线化疗的标准治疗。04靶向治疗21世纪以后，各种癌症的治疗开始转向精准治疗。针对某个靶点的分 子靶向治疗已成为恶性肿瘤的新型治疗方式。分子靶向药物的优点包 括特异性、在药代动力学上的可预测性，且血清半衰期相当长，这些 可能使患者所需药物剂量减少。其靶点主要包括表皮生长因子(EGFR/Erb1 )、血管内皮生长因子(VEGF )、人表皮生长因子受体 2/人红细胞癌基因B2 ( HER2/ERBB2 )、成纤维细胞生长因子受体(FGFR )、胰岛素样生长因子1 ( IGF-1 )

15、。表皮生长因子受体(EGFR ) 与多种癌症相关的信号通路相关，在化疗/放疗耐药、血管生成和凋亡 中发挥作用。在胰腺癌患者中，30%89%的病例EGFR过表达。c -ERBB-1原癌基因是编码EGFR的基因，在正常胰腺中，c-ERBB-1 仅在朗格汉斯细胞的胰岛中表达，但在胰腺癌细胞系中，它在高达 85%的导管腺癌中过表达。厄洛替尼是最早被食品药品监督管理局(FDA )批准用于晚期胰腺癌 的靶向药物，其与吉西他滨联合用药对比吉西他滨单药治疗晚期胰腺 癌时，显示出较好的疗效,且不良反应均可耐受。西妥昔单抗作为一种单克隆抗体，无论是单独使用还是与放疗联合使 用，均表现出良好的耐受性，不良反应包括恶

16、心、体重减轻、皮疹、 虚弱和腹痛。Kullmann等评价了吉西他滨、奥沙利钳与西妥昔单抗(GEMOXCET)在转移性胰腺癌中作为一线疗法的临床效果。该研究 显示，中位PFS为3.9个月，中位OS为7.1个月。尽管有39%的患 者从治疗中获得了临床益处，但该研究得出结论，吉西他滨、奥沙利 钳与西妥昔单抗的联合应用并没有提高转移性胰腺癌患者的反应率或 生存率。VEGF受体是酪氨酸激酶家族的另一个成员。VEGF使肿瘤获得充足的 血液供应，从而使细胞继续増殖。VEGF过表达与预后不良有关。Hobday等开展了贝伐单抗和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR )抑 制剂替西罗莫司联合用于晚期胰腺癌的I /期研

17、究，整个队列的中位 无进展生存期和总生存期分别为8.4个月和12.6个月，其中转移性疾 病患者的中位总生存期为10.1个月。较常见3/4级毒副反应分别为： 中性粒细胞减少52% ,嗜睡32%，腹泻18% ,手足综合征18%。吉 西他滨、卡培他滨、厄洛替尼和贝伐珠单抗的联合用药是可行的，毒 副作用在可控范围内,并在良好的表现状态人群中显示了令人鼓舞的 疗效数据。胰岛素样生长因子(IGF )是胰腺癌中过表达的一种信号蛋白。高水平 的IGF-1与高侵袭性肿瘤和不良预后相关。2015年一项ID期随机安 慰剂对照试验(GAMMA试验)，比较IGF-1受体单克隆抗体 ganitumab联合吉西他滨和吉西他

18、滨加安慰剂一线治疗转移性胰腺 癌,结果显示，与单独使用吉西他滨相比，ganitumab联合吉西他滨 具有可控制的毒性，但不能改善转移性胰腺癌患者的os。乳腺癌基因1/2 ( BRCA1/2 )突变发生在大约2%的胰腺癌患者中， 这些患者可以尝试PARP抑制剂例如奥拉帕尼(olaparib )和维利帕 尼(veliparib )治疗。POLO试验评价奥拉帕尼对生殖系BRCA突变 和钳类一线治疗后未发生进展转移性胰腺腺癌患者的维持治疗疗效。154例患者被随机分为奥拉帕尼和安慰剂组，无进展生存时间分别位 7.4个月和3.8个月，但遗憾的是，实验组中位OS较对照组无明显优 势,3-4级不良反应也较对照组多。基于奥拉帕尼在中位PFS上明 显的优势，在2019年12月，FDA批准奥拉帕尼用于生殖系BRCA1/2 突变、良好的性能状态以及至少4到6个月的化疗后无疾病进展的患 者。05免疫治疗免疫检查点抑制剂最近被证明可以延长各种晚期癌症患者的生存，包 括黑色素瘤和非小细胞肺癌。两种类型的免疫检查点抑制剂，即，抗 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 ( CTLA-4 )抗体和抗程序性死亡受体 1 ( PD-1 )或抗程序性死亡配体1 ( PD-L1 )抗体作为单一疗法或联 合疗法被开发和使用。到目前为止，虽然一些免疫检查点抑制剂已经 被硏究作为单一