心脏标记物临床应用中国专家建议书

1、nt-probnp临床应用中国专家建议书一、前言 1988年日本学者tetsuji sudoh首次从猪脑内分离得到一种具有强力的利钠、利尿、扩血管和降压作用的多肽，命名为bnp。以后的研究表明，不只是bnp这一种多肽，而是有一组多肽在生物进化的过程中逐渐发展产生（在人类和脊椎动物至少包括anp,bnp,cnp, dnp,vnp和urodilatin，即肾型肽尿扩张素或乌拉立肽），称为利钠肽（np）家族。其功能是维持循环系统的容量、渗透压和压力调节的稳态。bnp在组织中的表达，心房比心室更为丰富，但由于心室肌的数量远多于房肌，正常情况下心脏bnp多来自心室，病理情况下更多。二十多年来，大量基础和

2、临床研究表明，bnp是心力衰竭有效的生物标记物，对心力衰竭的诊断和预后评估具有重要的价值。对于其在心力衰竭中的应用，最早在欧洲心脏病学会慢性心力衰竭指南（2001年），继而在美国acc/aha慢性心力衰竭指南（2005年）中得到推荐。2008年欧洲心脏病学会的急性和慢性心力衰竭指南和2009年aha心力衰竭指南对此作了进一步的推荐。目前用于临床检测的bnp包括bnp和nt-probnp两种。虽然两者有相同的来源，但其生物学效应和临床意义并不完全相同。心肌细胞受到刺激以后，产生初始基因产物前bnp前体（pre-probnp）,该肽的一个26氨基信号肽被立即去除，形成含108个氨基酸的的bnp前体

3、（probnp）,后者在内切酶的作用下裂解为含有76个氨基酸、无生物活性的nt-probnp和含有32个氨基酸、有活性的bnp。bnp的清除主要通过与bnp清除受体结合，而nt-probnp则主要由肾小球滤过，因此其血浓度受肾功能影响大于bnp。bnp半衰期短（22分钟）,体外稳定性差，而nt-probnp半衰期较长（120分钟）,体外稳定性强，在心衰患者中的浓度较bnp高,与bnp相比更有利于心衰的诊断。在使用生物工程合成的bnp进行治疗时, 测定nt-probnp不受其干扰。美国在2004年和2008年发表了bnp临床应用的专家共识和国际nt-probnp专家共识，为相关专家分别对bnp和

4、nt-probnp的生物学、实验分析及临床应用的共识。bnp和nt-probnp检测在本世纪初先后在我国进入临床，十年来已经为各级医院和医师广泛用于临床实践，成为心血管病诊治的有力武器。我国2007年慢性心力衰竭诊断治疗指南也推荐将bnp和nt-probnp用于慢性心衰诊断、预后判断和治疗的指导。有关nt-probnp的应用，国内尚未作过系统介绍，2008年12月16日由诸俊仁教授和黄峻教授主持在上海举行了nt-probnp国际共识的专家研讨会，就国内外有关资料和观点进行了交流和讨论。本建议书系在此次专家研讨会的基础经过国内专家多次讨论而形成，旨在为国内同道提供目前有关nt-probnp临床应

5、用的背景和现状，为进一步优化这一生物标志物的临床应用服务。二、正常人群nt-probnp的影响因素及其参照值 目前临床上用于nt-probnp测定的方法有多种，包括。国内主要是。电化学发光法，采用roche公司的elecsys2010电化学全自动免疫分析仪和相应试剂盒。与其它测定方法相比，其检测线性范围更宽，精密度更好，测定结果在各种不同的温度下都有良好的稳定性，可以适合临床不同的需求。国内潘柏申等报告对一组500余名表面健康人用roche elecsys 2010电化学全自动免疫分析仪检测nt-probnp的不精密性，nt-probnp浓度为89ng/l和31ng/l时，批内不精密度（cv）

6、分别为1.38和2.91；天间不精密性实验结果显示，达到cv为10的最低检测值约为39ng/l，与国外报导的结果基本一致。实验表明，检测nt-probnp的批内和天间的精密性良好，符合临床使用要求。但是，各临床检验部门应根据实验结果判定各自检测条件下cv为10的最低检测值，不宜直接采用生产厂商提供的数值。影响正常人群循环血液中nt-probnp水平的生理因素包括年龄、性别、肥胖和肾功能。随着年龄的增长，nt-probnp有升高的趋势，部分由于增龄所伴随的肾小球滤过率下降，也可能是由于与年龄有关的心脏舒张功能减退。因此，美国fda和roche公司建议的nt-probnp参考值为：75岁者125p

7、g/ml,75岁者450pg/ml。健康女性的nt-probnp水平明显高于健康男性，其机制尚不清楚。欧洲对男、女性有不同的参考值，即男性：50岁以下84pg/ml,50岁以上194pg/ml；女性，50岁以下155pg/ml,50岁以上222pg/ml。nt-probnp水平在肥胖人群中比非肥胖人群中低，其机理尚有争议，但其差别程度尚不足以影响正常参照范围的界定。随着肾功能的减退，血中nt-probnp水平逐渐升高。普通人群的nt-probnp水平与肾小球滤过率呈相反关系，此与nt-probnp主要通过肾脏清除有关。伴随增龄而产生的肾小球滤过率下降是年龄与nt-probnp关系的主要机制之一

8、，其对nt-probnp正常参照值的作用已经在年龄校正的参照值得到体现。这些生理学的影响因素在nt-probnp用于心血管病的临床诊断、预后判断，以及藉以指导治疗时必须加以考虑。 除了生理因素之外，地域和种族差异也影响nt-probnp的参照值。我国北京、上海和青岛体检健康人群的调查显示，年龄、性别和肾功能对nt-probnp水平的影响与国外结论相似，但正常参考值均低于国外报告。北京地区442名健康人nt-probnp的中位数为45.59pg/ml，作为参考值上限的97.5位数为158.10pg/ml。进一步定出按年龄和性别的nt-probnp参考值为：男性60岁者83.72 pg/ml，60

9、岁者158.17pg/ml；女性60岁者131.6 pg/ml，60岁者205.54pg/ml。上海地区587名表面健康人nt-probnp参考范围上限（单侧第95百分位值）在男性65岁者为78pg/ml，65岁者为148pg/ml；在女性65岁者为107pg/ml，65岁者为220pg/ml。若以包括90以上的实验对象检测值为条件，对65岁者可取100pg/ml，65岁者可取300pg/ml为临床临界值。青岛市450名表面健康人的nt-probnp测定结果与此大致相仿。三、nt-probnp在急性呼吸困难鉴别诊断、预后判断和指导治疗中的应用 急性呼吸困难的鉴别诊断，尤其对就诊的呼吸困难患者迅

10、速作出急性心力衰竭的诊断，进行正确的危险分层和治疗，是急诊室医师的首要任务。临床观察性研究证实，无论是新发生的急性心力衰竭，还是慢性心衰的急性加重（不稳定性心力衰竭），其血中nt-probnp水平较慢性心衰稳定阶段均有非常显著的上升，上升的程度与心衰的严重程度相平行，在病情缓解或有效的治疗后回降，难以完全回复到健康人水平。这些发现，构成了nt-probnp检测在急性呼吸困难鉴别诊断、预后判断和指导治疗中的应用的根据。1.nt-probnp在急性呼吸困难鉴别诊断中的应用 在早期临床研究发现表明心衰患者血中nt-probnp水平升高后，几项进一步的临床研究评价了其在急性不稳定性心衰患者中的作用。新

11、西兰christchurch研究（2003年）的研究对象是205名来急诊室就诊的急性呼吸困难病人，在到达急诊室后8小时之内抽血测nt-probnp，有关呼吸困难原因的最终诊断由两名不知道nt-probnp结果的心脏病医师独立作出。结果显示，70例急性心衰病人的nt-probnp水平明显高于135例其它原因所致的急性呼吸困难（copd，肺炎，哮喘，肺癌并发症，肺栓塞，间质性肺病等）病人。西班牙barcelona研究（2004年）包括100名来急诊室就诊的急性呼吸困难病人，入急诊室时抽血测nt-probnp。与新西兰的研究相同，结果显示nt-probnp检测用于正确诊断呼吸困难病人的急性心衰具有很

12、高的价值（roc曲线下面积为0.96）。他们根据研究结果提出双截点策略，即nt-probnp值253ng/l以下可“排除”急性心衰（即，如结果值低于此则急性心衰的可能性极低）,以及nt-probnp值973ng/l可“诊断”急性心衰（即，如结果值高于此则急性心衰的可能性很高）。明确支持nt-probnp具有在急诊室中评价呼吸困难患者价值的是pride研究(2005年)。该研究对象包括599名因急性呼吸困难来急诊室就诊的患者结果显示，209例急性心衰患者的nt-probnp水平远较高于非急性心衰引起的呼吸困难者为高（4435pg/ml比131pg/ml），nt-probnp水平与心衰严重程度相平

13、行。在多因素分析中，nt-probnp升高是急性心衰最强的预测指标。该研究得出nt-probnp用于评价急性心衰的最佳截点，300mg/l以下用于排除急性心衰的诊断，有相当高的阴性预测值（99），而900ng/l用于诊断急性心衰，阳性预测值为79。与表面健康人群的情况不同，用于急性呼吸困难人群时，nt-probnp的最适截定点不受性别的影响。为了进一步明确与年龄相关的最佳截点，icon研究(2006年)将上述研究结果进行合并分析。共1256名有或无心衰的患者中，nt-probnp用于诊断心衰的roc曲线下面积为0.94，诊断心力衰竭的最佳截点为1243pg/ml。由于年龄对最佳截点的确定具有明

14、显的影响，作者对不同年龄组患者分别采用450pg/ml、900pg/ml和1800pg/ml为截点(表)，将总体阳性预测值提高至88，并不降低总的敏感性或特异性。这样虽然比单一截定点策略更复杂，但使nt-probnp用于年轻心衰患者的敏感性增高，也改善了老年无心衰患者诊断的特异性。虽然慢性肾病能增高nt-probnp对急性心衰的诊断截点，但在应用年龄分层后，存在肾功能损害时无需再作进一步的调整，除非偶尔有年轻患者存在显著的慢性肾脏疾病。体重对nt-probnp诊断截点的影响在采用年龄分层的截点后也无需再作调整。（表）根据年龄分层，诊断急性呼吸困难患者心衰nt-probnp的最佳截点 年龄（岁）

15、 最佳截点（pg/ml） “诊断”心衰 50 450 50-70 900 70 1800 “排除”心衰 非年龄依赖性 300注意以上临床研究的入选对象中均排除了急性呼吸困难合并胸部创伤、心包填塞、肾功能衰竭和急性冠脉综合征的患者，需要鉴别的非心脏性呼吸困难病因包括copd，肺炎，哮喘，肺癌并发症，肺栓塞，间质性肺病等，因此最佳截点不能套用正常人的参考范围上限。由于鉴别的对象不同，此截点也不能直接用于慢性心力衰竭的鉴别诊断（见后文）。国内关于nt-probnp用于急性呼吸困难患者鉴别诊断的研究，近年（2007-2009年）也有一些报告，具体见下表。结果表明，我国急诊就诊的急性呼吸困难患者中，需要

16、与急性心衰相鉴别的病因与国外果相仿，急性心衰患者就诊时的nt-probnp水平也明显高于非急性心衰患者。但是，由于患者的人口特征和疾病特点不尽相同，因此上述国外研究的最佳截点并不能完全适用于我国急性呼吸困难患者。2项研究采用正常对照组均数1.96s为正常值的上限（分别为293.2 pmoll和305 pmol/l），作为诊断和排除急性心衰的截点，1项研究以正常对照组平均值（58.61pg/ml）作为诊断和排除急性心衰的截点。这三项研究的样本均较小，以正常对照组的参考值来鉴别两种病因的患者，显然不合理。另外4项研究采用roc曲线寻找最佳截点，1项研究得出最佳截点为483pg/ml( 敏感性93.

17、5, 特异性91.7)，另2项研究都定出最佳排除截点（分别为300 pgml和50pgml）和较合适的诊断截点（900 pgml），但都强调排除截点比诊断截点更可靠。在应用诊断截点时，还需要密切结合临床表现和其它实验室检查指标。国内对nt-probnp截点的研究尚未作过年龄分层研究和其它因素对截点影响的研究，目前十分需要进一步进行大样本的前瞻性观察，以提高临床鉴别诊断的效率。表. 国内有关nt-probnp用于急性呼吸困难患者鉴别诊断的研究：各组的nt-probnp水平 作者 年份 急性心衰 非急性心衰 对照组 例数 中位数 平均数(pg/ml) 例数 中位数 平均数(pg/ml) 例数 平均

18、数(pg/ml) 崔喜梅 2007 68 817.62/273.72pmol/l 60 281.75/82.73 pmol/l 50 188.51/53.42pmol/l 孙国华 2008 48 2932.80 1808.44 52 282.73 239.05 50 58.6131.88 杨利 2008 25 961.10/324.5 21 151.50/78.3 18 22.29/6.02 王俊军 2009 84 2993 183 (65 岁以上者3274 174 pg/ml,65岁以下者2742142 pg/ml) 88 986 149 (65 岁以上者1003157pg/ml,65岁以下

19、者827159 pg/ml) 陈国锋 2009 62 2172 54 156 李燕 2009 40 3814.321326.24 38 584.75 182.36 30 488.12153. 27 李晶 2008 96 9365.038302.12 74 311.04163.20 20 83.4642.21 张绍武 2010 70 1215386 60 19640 温伟 2007 61 359l2943 32 429119 陈吉威 2009 30 1072.67士426.24 32 4488士8.22 黎志明 2007 62 3411 36 106 方明 2007 66 1458.62 791

20、. 32 86 197. 09 149. 68 106 68.79 38.52 张立建 2008 84 2695.51940.76 pmol/l 26 305.74124.02 pmol/l 30 239.89.76 pmol/l表. 国内有关nt-probnp用于急性呼吸困难患者鉴别诊断的研究：参考值，敏感性和特异性（测定方法） 参考值 敏感性 特异性 测定方法 崔喜梅 正常对照组均数1.96s为正常值的上限293.2 pmoll， 97 98 试剂盒采用美国biomedica公司的产品。 孙国华 高于正常对照组平均值58.6131.88 pg/ml为阳性,低于为阴性 96 31 酶免疫分析

21、法 杨利 放射免疫试剂盒北京康肽生物技术有限公司,放射免疫法测定 王俊军 固相层析免疫分析法(dxpress l sk2 2000,princeton biomeditech corp ,usa)正常参考值: 150 pg/ml 陈国锋 用elecsys 2010免疫分析系统(罗氏诊断公司)，采用电化学发光免疫法 李燕 采用瑞士罗氏公司生产的心脏标志物分析仪 李晶 美国roche elec2sys2010分析仪,采用eclia法测定血清nt-probnp, 张绍武 rocheelecsys2010电化学发光免疫分析仪和nt-probnp试剂盒(roche公司,德国) 温伟 试剂盒购自奥地利bi

22、omedica公司，采用elisa法检测，用美国b10-tek，elx800型全自动酶标仪检测血浆ntpbnp质量浓度， 陈吉威 电化学发光双抗体夹心法测定nt-probnp(试剂为罗氏nt-probnp免疫测定试剂盒，仪器为elecsys2010) 黎志明 瑞士罗氏公司的elecsys 2010药盒，罗氏elecsys probnp 试剂盒 方明 罗氏公司电化学发光全自动免疫分析系统(elecsys2010) 进行定量测定 张立建 正常对照组196s为正常上限值305 pmol/l 96.3 88.3 试剂盒：美国biomedica公司nt-probnp介于“排除”急性心衰和按年龄调整的“诊

23、断”急性心衰截点之间的区域为灰区或中间值，虽然按年龄分层的nt-probnp截点用于急性呼吸困难患者可减少灰区值出现的可能，但仍有20左右的急诊呼吸困难病人到达急诊室时的nt-probnp检测值处于灰区。许多心衰以外的疾病（如心肌缺血、房颤、感染性/炎症性肺部疾病、肺癌和其它导致右心室压力升高的心脏病，如肺动脉高压或肺栓塞）都可能时检测值处于“灰区”的原因。在诊断为急性不稳定性心衰时，灰区值更多见于症状较轻的心衰（nyha ii级）、非收缩性心衰、以及bmi增高者。对nt-probnp处于灰区者急性呼吸困难的原因进行鉴别诊断时，应当结合传统的临床指标，如有无咳嗽、是否已经接受利尿剂治疗、有无夜

24、间阵发性呼吸困难、有无颈静脉怒张、有无既往心衰史等。2nt-probnp在急性呼吸困难预后判断中的作用 对以急性呼吸困难来急诊室就诊的患者，首先是及早识别其呼吸困难的原因，其次是尽快对其进行预后的评定和危险分层，这对下一步临床决策具有重要意义。现有的临床研究证据支持患者就诊时的nt-probnp检测有助于判断其急性期和远期预后，不仅对心源性（急性心衰），而且对非心源性呼吸困难患者。nt-probnp对近期预后的预测作用，主要来自icon研究。该研究中的720例就诊于急诊室的急性不稳定性心衰患者中，死于76天随访期内者的就诊时nt-probnp水平(中位数10,426 ng/l，四分位间距 5,

25、61123,818 ng/l)显著高于存活者(中位数4,873 ng/l，四分位间距 2,20410,897 ng/l)(p0.001)。roc曲线分析显示，预测76天内死亡的最佳截点为5,180 ng/l (or, 5.2; 95ci, 2.28.1；p0.001)。预测76天死亡的敏感性68, 特异性72；阴性预测值96。 对远期(一年)预后的预测作用，主要来自pride研究。209例就诊于急诊室的急性不稳定性心衰患者中，随访一年内死亡者的就诊时nt-probnp水平显著高于存活者（3,277 ng/l对299 ng/l, p0.001)。将此队列按nt-probnp的十分位数细分，发现患

26、者病死率于972 ng/l.处有一转折点，提示为阈值。进一步的roc曲线分析显示预测1年内死亡的最佳截点为1000 ng/l (986 ng/l) 。cox回归分析显示，就诊时nt-probnp 水平986 ng/l 强烈提示一年内死亡(hr 2.88；95ci 1.645.06)。 nt-probnp对判断急性心衰预后的准确性优于其它许多临床指标，包括心功能分级。nt-probnp对急性心衰的预后准确性，在联合应用其它临床因素（如肾功能不全、贫血、心肌损伤，或炎症指标等）后还会进一步提高。还有证据表明，急性心衰患者治疗后的nt-probnp预后价值可能更大。因此建议对患者基线时和治疗后的nt

27、-probnp水平作系列测定，以进一步提高nt-probnp的预后判断价值。icon研究并发现，不论是何种原因所致的呼吸困难，nt-probnp水平升高都是不良事件（包括死亡）的重要预测指标，即nt-probnp对各种原因所致的急性呼吸困难者的预后判断均有肯定的作用。所以，不管病因诊断是什么，均推荐在患者就诊时检测nt-probnp。国内一项研究（2009年）观察804例住院的失代偿心衰患者入院时的血浆ntprobnp浓度。通过roc曲线下面积评价血浆nt-probnp水平在判断心衰患者住院期死亡中的价值。结果显示，64例住院期间死亡者的血浆ntprobnp浓度水平显著高于存活者(中位数432

28、1.1pmoll对1921.6pmoll，p001)。血浆nt-probnp判断住院死亡的roc曲线下面积是0772，根据roc曲线， nt-probnp判断住院死亡的截点为3500pmo/l，大于或等于此值时预测死亡的敏感性、特异性和准确性分别是703、720和719，阳性预测值和阴性预测值分别为178和966。大于此值者的住院病死率(178)是小于此值者(34)的5倍(p001)。回归分析表明，血浆nt-probnp是失代偿心衰患者住院死亡的独立预测因素(p001)。结论认为入院时血浆nt-probnp是急性失代偿心衰患者住院死亡的独市预测因素。以3500 pmoll。为切点，预测住院死亡

29、的敏感性、特异性和准确性均超过70，阴性预测值高达966。 国外研究结果显示，入院时nt-probnp水平位于灰区者，其预后比年龄分层的“诊断”截点之上者更好，但比“排除”截点300ng/l以下者更差。因此，测定值在灰区者，并非一定意味着预后良好。关于体重和肾脏功能对急性心衰患者预后判断截点的影响，根据icon研究的结果，1000ng/l这一预后评估截点在所有bmi的患者中具有相同的判断能力，因此无需根据体重进一步调整。在评价合并慢性肾病的急性呼吸困难患者的预后时，按年龄分层的nt-probnp截点也不需要按肾功能作进一步调整。对于年龄小于50岁伴严重慢性肾病者，nt-probnp截点应调整为

30、1200ng/l。3nt-probnp在急性心衰治疗指导中的应用 临床研究显示，一些已知对心衰有效的治疗（利尿剂、acei、arb、阻滞剂、螺内酯和奈西利肽）可导致脑钠肽水平下降。由此推测在急性心衰治疗过程中有可能用脑钠肽水平作为治疗的指导，以改善已有的治疗。一项临床研究证实，在接受治疗的急性心衰患者中，肺毛细血管楔压或心脏血流动力学有显著改善者nt-probnp有显著而持续的改善。血流动力学无显著改善者nt-probnp也无明显下降。另一项研究显示，治疗后nt-probnp未下降者不良事件发生率较高。另一研究者进一步证明，在急性不稳定性心衰伴有并发症的住院患者中，nt-probnp水平从入院

31、到出院时的改变程度比存活者（通常降低50）小得多（通常降低15）。急性心衰住院期nt-probnp水平下降的百分比在roc曲线面积为0.78，优于就诊时nt-probnp的预测价值。类似的结果后来也被其它研究者所证实，后者发现在成功治疗急性心衰后的7天中nt-probnp水平降低了58。其后，更确切的关于用nt-probnp入院和出院时水平来判断预后的证据显示，患者就诊时nt-probnp6,779 ng/l预示未来再入院或死亡可能增高，而治疗后nt-probnp4137 ng/l是对预后危险的一个更为强大的预测因素。这些研究结果支持在患者出院时监测nt-probnp水平作为心衰治疗是否充分的

32、指标，以衡量远期风险。然而，鉴于在急性不稳定性心衰中造成nt-probnp水平升高的各种病理情况在患者之间明显不同，同一个体的nt-probnp水平也有显著的生物学变异，要制订出决定治疗急性心衰治疗成功的nt-probnp共同截点，不如用治疗前后nt-probnp水平变化的百分比作为疗效的靶目标。研究发现，急性心衰患者nt-probnp水平从入院到出院的变化百分比要比出院时的绝对值对预测远期事件的发生率更为有效。不论nt-probnp水平在出院时为多少，其下降超过30的患者预示预后良好。而nt-probnp下降不到30的患者（但未增高），预后为中等。而出院时nt-probnp水平增高者的预后较

33、差。尤其是，对主观和客观临床指标均有改善的患者，如果出院时未见nt-probnp水平下降，需要加强治疗措施和出院后的监测。虽然目前尚缺乏前瞻性的关于nt-probnp在急性不稳定性心衰中指导治疗的研究，但这些观察性的研究结果显示，住院过程中nt-probnp下降达30是一个合理的目标。如果没有测基线时nt-probnp水平，对于急性期治疗的目标应为nt-probnp4000ng/l。因为对患者从不稳定恢复到稳定状态的评价需要对临床因素和生化指标作出判断，检测nt-probnp的最理想时间点为基线/发作时和感觉到病情稳定后，以确定是否出院，或者需要强化治疗。当感觉急性失代偿性心衰患者病情稳定时n

34、t-probnp仍升高，建议重新审核治疗是否到位，并考虑心衰治疗的目标和预后。4.现行指南的观点 （1）中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会：中国慢性心力衰竭诊断治疗指南（2007年）：50岁以下的成人血浆nt-probnp浓度450 ng/l诊断急性心衰的敏感性和特异性分别为93和95；50岁以上者的血浆浓度900 ng/l诊断心衰的敏感性和特异性分别为91和80；nt-probnp300ng/l为正常，可排除心衰，其阴性预测值为99。此处引用的是pride研究（2005年）的结果，以后（2006年）发表的icon研究结果增加了75岁以上者的诊断截点为1800ng/l，国内也

35、有报告建议定为2000ng/l。考虑到社会的老龄化已经是当前的现实和未来的发展趋势，对高龄老人数据的进一步积累和截点的提高十分必要。（2）2008年欧洲急性与慢性心衰诊疗指南：在急性心衰诊断的最初评价中，急性期测定bnp和nt-probnp以排除心衰具有良好的阴性预测值，但其证据尚不及慢性心衰广泛。目前尚无公认的用于诊断急性心衰bnp或nt-probnp参照值。就诊时和出院前bnp和nt-probnp水平增高具有重要的预后意义。bnp或nt-probnp是该指南在评价拟诊急性心衰患者的建议流程中作为症状和体征基础上的5项一线检查之一（心电图、血气、肺淤血、利钠肽增高、已知患心脏病或慢性心衰）。

36、（3）国际nt-probnp共识专家组：2008年nt-probnp检测国际共识：对急性呼吸困难患者，首先获取病史，进行体检，摄胸片，做心电图和测定血nt-probnp。如nt-probnp 300ng/l：心衰可能性很小，需进一步评价呼吸困难的心脏以外原因。如nt-probnp处于灰区：心衰有可能，应结合临床分析呼吸困难的可能原因，按需处理，可能尽早出院。如nt-probnp按年龄分层的“诊断”截点：心衰诊断很可能，按需处理；如有既往心衰史，需将本次nt-probnp水平与既往相比，是否25。如nt-probnp10,000ng/l：心衰诊断十分可能，程度为严重。需收住入院，密切监测。（4）

37、2009年aha心衰指南：在急症室对心衰诊断尚未明确的患者，采用bnp和nt-probnp检测进行评价是有用的。bnp和nt-probnp检测也有助于患者的危险分层。（i类推荐，a级证据）四、nt-probnp在慢性心力衰竭诊断、预后判断和治疗指导中的作用 1nt-probnp在有症状的初诊患者中辅助诊断评价心力衰竭 慢性心力衰竭是临床常见的心血管症候群，包括不同病因、类型（收缩性心力衰竭和收缩功能保留的心力衰竭）和严重程度，并无理想的诊断金标准，临床诊断主要根据病史、临床表现、超声心动图、胸片而综合确定。自从发现心力衰竭患者脑钠肽水平增高且与病情严重程度相关之后，对脑钠肽用于慢性心衰诊断的研

38、究寄托很大希望，已有不少研究。一些研究探讨了应用nt-probnp水平评价来门诊就诊的有症状提示心衰的患者的价值。得到比较一致的结论是，nt-probnp作为排除心衰的指标，对门诊患者有较高的阴性预测值，其价值明显超过诊断心衰。各项研究得到的排除心衰的最佳范围在100 160 ng/l之间，可以达到其92100的阴性预测值，此时保留的阳性预测值为1576（取决于该人群中心衰的患病率）。见表。 表. 各项研究中的nt-probnp截点和预测值 以后的一项临床试验证实，在临床实践中应用nt-probnp能大大提高原先仅靠临床判断来诊断慢性心衰的准确性。 nt-probnp在非收缩性心衰患者中评价心

39、衰的价值有待于进一步评价。 随着年龄的增高，脑钠肽的水平也增高，而这种增高的水平可见于没有任何心脏病的老年人中。使用125 ng/l作为nt-probnp单一截点的研究显示，其对有症状提示为心衰的患者具有很好的阴性预测值。但是对50岁以下者，取50 ng/l可能更好；对5075岁者，75100 ng/l可能优于125 ng/l。由于80岁老人nt-probnp平均值约为150 ng/l，而老年人中提示心衰的症状甚为常见，因此采用125 ng/l作为截点来排除心衰很可能导致对大量老人启动进一步的心脏病学检查。美国fda批准75岁者nt-probnp截点为450 ng/l，可能不如250300 n

40、g/l有效。更确切的年龄分层截点仍有待验证。 女性的nt-probnp水平高于男性。然而，由于差别较小，相同的截点都可用于男性和女性。 慢性心衰的“诊断”截点难以确定，是由于与急性心衰不同，慢性心衰患者的nt-probnp水平总体低于急性心衰，而门诊有类似症状而需要与之鉴别的患者中，包括各种可以伴有nt-probnp不同程度增高的非心衰疾病（表）和慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、心房颤动时也会升高。因此难以在两者之间确定明确的分界点（截点）。此时应答结合病史、临床表现和其它检查手段（如超声心电图）的结果进行分析。表. nt-probnp水平增高的鉴别诊断：可能诊断 esc 2008年急性和慢

41、性心衰诊疗指南提出了对有症状提示心衰可能者未经治疗时诊断心衰的流程图，推荐在临床检查、心电图、胸片和超声心动图检查的基础上检测bnp或nt-probnp，其中nt-probnp400pg/ml者排除慢性心衰，nt-probnp2000pg/ml者慢性心衰可能性大，nt-probnp介于400和2000之间者诊断不能确定。此处并未交代截点的确定依据。2007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南未明确提出慢性心衰患者的“排除”和“诊断”截点，仅提到“肾功能不全、肾小球滤过率60 ml/min时，nt-probnp 1200 ng/l诊断心衰的敏感性和特异性分别为85和88。”。 对于初诊和随访时建议的临

42、床评价项目，亦未提及nt-probnp。 2nt-probnp在慢性心衰预后判断和危险分层中的应用 nt-probnp对慢性心衰预后价值的最佳证据首先来自是澳大利亚新西兰心衰研究。大约300例缺血性心脏病所致的慢性收缩性心衰（lvef0.45)患者随机分组接受卡维地洛或安慰剂治疗，结果nt-probnp高于中位数者在18个月随访期间新发生的失代偿性心衰事件（rr 4.7）和全因死亡（rr4.7）均较高于nt-probnp低于中位数者（已校正年龄、纽约心功能分级、lvef、既往心梗史或心衰住院史）。在样本量更大的val-heft试验中，5010例轻中度慢性心衰患者随机分组接受缬沙坦或安慰剂治疗，

43、结果发现，患者入组时（基线）的nt-probnp每增加500 ng/l，病死率增高3.8，心衰住院率增加3。在多因素分析中，nt-probnp是主要的独立预后因素。 nt-probnp对重度心衰患者的危险分层的价值，证据来自copernicus的亚组分析。该亚组中1011名患者lvef0.25且有严重心衰，结果nt-probnp是患者一年全因死亡（高于/低于中位数者的rr 2.7）或全因死亡和/或心衰住院（高于/低于中位数者的 rr 2.4）的强力预后因素。同样，在praise ii的一个181名患者（非缺血性心脏病重度心衰，即nyhaiiiiv级，lvef0.3）的亚组中，nt-probnp

44、水平增高也是一年病死率的独立预测因素。 慢性心衰患者血中nt-probnp与心衰严重程度的相关性我国已有众多报告（中国医师杂志 2006；22（7）：407）。一项研究观察了nt-probnp对74例慢性心力衰竭患者近期预后的预测作用。结果，共有24例患者发生了终点事件。其中，住院期间死亡3例，存活者出院后继续随访90天内死亡4例、因失代偿心衰而再住院17例。发生终点事件者的血浆nt-probnp水平中位数显著高于未发生终点事件的患者：（8 236pgml对l 667pgml。po.01）。cox比例风险模型分析显示，nt-probnp水平是预测心力衰竭患者是否发生终点事件的独立预测因子(rr

45、=2385)，p20000pg/ml的患者3个月病死率为40，死亡的相对危险性是20 000pgml组的48.8倍，后者3个月病死率为0.8。结论认为血浆nt-probnp浓度是反映心力衰竭严重程度的理想指标；血浆nt-pmbnp浓度明显升高者近期死亡危险性明显增加。（临床医学 2007年27（7）：83） nt-probnp非常强大的预后判断价值对慢性心衰患者进行nt-probnp检测的合理性，升高的nt-probnp水平提示需进一步检查以找到可能的原因或调整干预手段。目前，nt-probnp对慢性稳定性心衰患者预后判断截点尚未完全确定，但nt-probnp水平超过1000ng/l时，心衰的

46、病残率和病死率都显著上升。 虽然慢性心衰进展过程中任何时间单次测定的nt-probnp是对患者进行危险分层的有用工具。但如同在急性心衰的情况一样，重复测定可以比单次测定提供更多的预后信息这一点已经被认可。重复测定nt-probnp水平可用于监测心衰的进展，可能有助于临床疗效的评价。建议在每次患者门诊或临床稳定状态发生变化时进行一次检测。在慢性心衰患者中，nt-probnp的预后判断价值通常优于其它用于慢性心衰的循环生物标记物（内皮素、肾上腺髓质素、肿瘤坏死因子、c-反应蛋白、去甲肾上腺素和促红细胞生成素）。将nt-probnp与心肌损伤标记物（如肌钙蛋白）及影像技术相结合，常能获得较nt-probnp更多的独立信息。3nt-probnp检测指导门诊慢性心力衰竭患者的监测和治疗 nt-probnp是各种阶段心力衰竭患者（包括正在接受门诊治疗的患者）十分有用的独立预后指标，其预后价值超过其它生物标记物。系列测定比单次检测对预后评价的价值更大。在临床状况稳定的患者，同一个体的nt-probnp水平可以在连续监测中有所变化，导致这种变动的因素包括心肌缺血、肾功能不全和神经激素激活（临床上未发现的心脏充盈压增高）