修改版药化第九章

1、第九章第九章 抗肿瘤药抗肿瘤药 学习要求学习要求 掌握掌握 环磷酰胺环磷酰胺、氟尿嘧啶氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶啶巯嘌呤、甲氨蝶啶的化的化 学结构、理化性质及临床用途。学结构、理化性质及临床用途。 熟练应用熟练应用该类药物的结构特点和性质，解决药物的该类药物的结构特点和性质，解决药物的 生产、检验、运输、贮存的相关问题。生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉熟悉塞替派塞替派、白消安、卡莫司汀、阿糖胞苷的结构、白消安、卡莫司汀、阿糖胞苷的结构 特点、理化性质及临床用途。特点、理化性质及临床用途。 学会认识学会认识这类药物的结构特点和性质，解决药物的这类药物的结构特点和性质，解决药物的 生产、检验

2、、运输、贮存的相关问题。生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉熟悉生物烷化剂的生物烷化剂的作用机制。作用机制。 重点难点重点难点 重点：重点：掌握掌握环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、 甲氨蝶啶甲氨蝶啶、塞替派、塞替派、白消安、卡莫司汀、白消安、卡莫司汀、 阿糖胞苷的化学结构或结构特点、理化性阿糖胞苷的化学结构或结构特点、理化性 质及临床用途。质及临床用途。 难点：难点：生物烷化剂的作用机制生物烷化剂的作用机制。 肿瘤肿瘤 特点：细胞或变异细胞异常增殖，特点：细胞或变异细胞异常增殖， 常形成肿块常形成肿块 肿瘤按生长特性分类肿瘤按生长特性分类 主要是根据肿瘤生长的方式、

3、速度、有无主要是根据肿瘤生长的方式、速度、有无 转移、组织结构，以及对机体的危害程度转移、组织结构，以及对机体的危害程度 等多方面的情况来区分的等多方面的情况来区分的 良性肿瘤良性肿瘤 恶性肿瘤恶性肿瘤 良性肿瘤良性肿瘤 往往膨胀性或外生性往往膨胀性或外生性 生生 增殖慢增殖慢 边界清晰，边界清晰，常有包膜常有包膜 质地与色泽接近正常质地与色泽接近正常 组织组织 一般不侵袭一般不侵袭 不转移不转移 完整切除，一般不复完整切除，一般不复 发发 多为侵袭性生长多为侵袭性生长 生长较快，常无止境生长较快，常无止境 边界不清，常无包膜边界不清，常无包膜 通常与正常组织差别较大通常与正常组织差别较大 有

4、侵袭与蔓延现象有侵袭与蔓延现象 多有转移多有转移 治疗不及时，常易复发治疗不及时，常易复发 恶性肿瘤恶性肿瘤 浸润和转移是恶性肿瘤的最主要的特征浸润和转移是恶性肿瘤的最主要的特征 治疗方法治疗方法 手术治疗手术治疗 放射治疗放射治疗 药物治疗药物治疗(化疗化疗) 癌的英文（癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说）名字，汉译意为螃蟹。这就是说 癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为 癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它， 产生所谓的产生所谓的“异常增生异常增生”。异常增生是相

5、对于细胞的。异常增生是相对于细胞的 正常增生而言的。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、正常增生而言的。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、 死亡的过程。老化的细胞死亡后就会有新生的细胞取死亡的过程。老化的细胞死亡后就会有新生的细胞取 代它，以维持机体组织和器官的正常功能。但是这种代它，以维持机体组织和器官的正常功能。但是这种 正常细胞的增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无正常细胞的增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无 止境的。正是由于这种恶性增生，使止境的。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物人体大量营养物 质被消耗质被消耗。同时，癌细胞。同时，癌细胞还能释放出多种毒素还能释放出多种毒素，使人，使

6、人 体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞 还可转移到全身各处生长繁殖，还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、最后导致人体消瘦、 无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死 亡，其后果极为严重。亡，其后果极为严重。 肿瘤概述肿瘤概述 癌症成广东人癌症成广东人第一死因第一死因 肝癌死亡率比全国高肝癌死亡率比全国高 50% 广东省疾控中心慢病专家利用广东省广东省疾控中心慢病专家利用广东省3次死因调查的数次死因调查的数 据据(1970年至年至1972年、年、1990年至年至1992年、年、

7、2004年至年至 2005年年)进行研究发现，恶性肿瘤在广东省全人群中的进行研究发现，恶性肿瘤在广东省全人群中的 死因顺位逐渐前移至第死因顺位逐渐前移至第1位，构成也在逐渐提高，死亡位，构成也在逐渐提高，死亡 率上升幅度较全国上升幅度大，目前死亡率水平虽低于率上升幅度较全国上升幅度大，目前死亡率水平虽低于 河南、江苏等地区，但高于全国平均水平，尤其是男性。河南、江苏等地区，但高于全国平均水平，尤其是男性。 说明恶性肿瘤已是严重危害广东省居民生命健康的主要说明恶性肿瘤已是严重危害广东省居民生命健康的主要 疾病。疾病。 中国人一生患癌概率中国人一生患癌概率22%，每一分钟，全国有，每一分钟，全国有

8、6人被诊人被诊 断为恶性肿瘤，有断为恶性肿瘤，有5人死于癌症。人死于癌症。 肝癌一直位居肿瘤中的肝癌一直位居肿瘤中的第一位死因第一位死因 研究还表明研究还表明3次调查恶性肿瘤前次调查恶性肿瘤前5位死因：位死因：1970- 1972年为肝癌、食管癌、鼻咽癌、胃癌和肺癌，年为肝癌、食管癌、鼻咽癌、胃癌和肺癌， 1990-1992年为肝癌、食管癌、肺癌、胃癌和鼻年为肝癌、食管癌、肺癌、胃癌和鼻 咽癌，咽癌，2004-2005年为肝癌、肺癌、胃癌、食管年为肝癌、肺癌、胃癌、食管 癌和结直肠癌。癌和结直肠癌。 与全国比较，广东省肝癌死亡率高过全国水平与全国比较，广东省肝癌死亡率高过全国水平 50%，是，

9、是世界水平的世界水平的3到到4倍倍。需探索可能与广东。需探索可能与广东 省天气较潮湿，食物中黄曲霉毒素较高，肝炎、省天气较潮湿，食物中黄曲霉毒素较高，肝炎、 肝吸虫高感染率等有关的因素。肝吸虫高感染率等有关的因素。 化学因素化学因素 物理因素物理因素 生物因素生物因素 肿瘤概述肿瘤概述 致癌因素致癌因素 1、多环芳烃、多环芳烃 2、亚硝胺类、亚硝胺类 3、其他化学物质、其他化学物质 (染料染料 、 奶奶 油黄、黄曲霉毒素油黄、黄曲霉毒素 ) 1. 电离辐射电离辐射 2. 热辐射热辐射 3. 机械刺激机械刺激 1.病毒病毒 2.细菌细菌 3.霉菌霉菌 肿瘤概述肿瘤概述 抗肿瘤药的应用趋势抗肿瘤药

10、的应用趋势 1. 从单一治疗向综合治疗从单一治疗向综合治疗 2. 从单一药物到联合用药从单一药物到联合用药 3. 从姑息治疗向根治治疗从姑息治疗向根治治疗 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 按其作用原理和来源可分为：按其作用原理和来源可分为： 生物烷化剂生物烷化剂 抗代谢物抗代谢物 抗肿瘤天然药物抗肿瘤天然药物 其他抗肿瘤药其他抗肿瘤药 第一节第一节 烷化剂烷化剂 生物烷化剂又称生物烷化剂又称烷化剂烷化剂 为一类使用为一类使用最早最早的抗肿瘤药的抗肿瘤药 生物烷化剂定义生物烷化剂定义 在体内能形成在体内能形成缺电子活泼缺电子活泼中间体或其它具有

11、活泼中间体或其它具有活泼 的的亲电性亲电性基团的化合物基团的化合物 与生物大分子与生物大分子(如如DNA、RNA或某些重要的酶类或某些重要的酶类) 中中含有丰富电子含有丰富电子的基团的基团 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 进行亲电反应进行亲电反应共价结合共价结合，使其丧失活性或使，使其丧失活性或使DNA 分子发生断裂。分子发生断裂。 R N+ Cl R N Cl Cl R N Cl X R N+ X R N Y X -Cl- X- -Cl- Y - 不良反应不良反应 生物烷化剂属于细胞毒类药物生物烷化剂属于细胞毒类药物 选择性不高选择性不高，在抑制和毒害增

12、生活跃的肿，在抑制和毒害增生活跃的肿 瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也 有抑制作用有抑制作用 骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 等等 。 毒性大毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱 发等严重的副作用。发等严重的副作用。 还具有还具有耐药性耐药性 生物烷化剂分类生物烷化剂分类 按化学结构分为：按化学结构分为： 氮芥类氮芥类 盐酸氮芥盐酸氮芥 环磷酰胺环磷酰胺 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 美法美法 仑仑 乙撑亚胺类乙撑亚胺类 塞替哌塞替哌 甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类 白消安白消

13、安 亚硝基脲类亚硝基脲类 卡莫司汀卡莫司汀 一、氮芥类一、氮芥类 烷基化部分烷基化部分：双双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基 抗肿瘤活性的功能基抗肿瘤活性的功能基 载体部分载体部分: 改变可以改善药物在体内的吸收、分布改变可以改善药物在体内的吸收、分布 等药代动力学性质等药代动力学性质 提高选择性、改变抗肿瘤活性提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性毒性) R N Cl Cl 载体部分 烷基化部分 发现 第一次世界大战期间使用的芥子气第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥硫芥) 是一种是一种毒气毒气 后来发现芥子气对淋巴癌有效后来发现芥子气对淋巴癌有效 但对人的毒性太大但对人的毒性太大 于是采用电子等排体改

14、造得到氮芥类药物于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物 Cl Cl S 芥子气为芥子气为糜烂性毒剂糜烂性毒剂，对眼、，对眼、呼吸道呼吸道和皮肤都有作和皮肤都有作 用。对皮肤能引起红肿、起泡以至溃烂。眼接触可用。对皮肤能引起红肿、起泡以至溃烂。眼接触可 致结膜炎、角膜混浊或有溃疡形成。吸入蒸气或雾致结膜炎、角膜混浊或有溃疡形成。吸入蒸气或雾 损伤上呼吸道，高浓度可致损伤上呼吸道，高浓度可致肺损伤肺损伤，重度损伤表现，重度损伤表现 为咽喉、气管、支气管为咽喉、气管、支气管粘膜粘膜坏死性炎症。全身中毒坏死性炎症。全身中毒 症状有全身不适、疲乏、头痛、头晕、恶心、呕吐、症状有全身不适、疲乏、头痛、头晕、

15、恶心、呕吐、 抑郁、嗜睡等抑郁、嗜睡等中枢抑制中枢抑制及副交感神经兴奋等症状。及副交感神经兴奋等症状。 中毒严重可引起死亡。国际癌症研究中心已确认为中毒严重可引起死亡。国际癌症研究中心已确认为 致癌物致癌物。 燃爆危险：燃爆危险： 可燃，剧毒，具刺激性。可燃，剧毒，具刺激性。 分分 类类 脂肪氮芥：脂肪氮芥：盐酸氮芥盐酸氮芥 芳香氮芥：芳香氮芥：苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥：氨基酸氮芥：美法仑、氮甲美法仑、氮甲 杂环氮芥：杂环氮芥：环磷酰胺环磷酰胺 HCl . N Cl Cl N Cl Cl HO O HO O HNH2 N Cl Cl NH O H N Cl Cl HO O H2O .

16、NH P O O N Cl Cl R N Cl Cl 载体部分 烷基化部分 脂肪类氮芥作用原理脂肪类氮芥作用原理(SN2) 脂肪氮芥的氮原子脂肪氮芥的氮原子碱性比较强碱性比较强，形成乙撑亚，形成乙撑亚 胺离子胺离子亲电性的强烷化剂亲电性的强烷化剂 极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用 R N+ Cl R N Cl Cl R N Cl X R N+ X R N Y X -Cl- X- -Cl- Y - 芳香类氮芥作用原理芳香类氮芥作用原理 氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用，氮原氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用，氮原 子上的电子云密度减少，氮原子的碱性降低。子上的电

17、子云密度减少，氮原子的碱性降低。 不能形成稳定的乙撑亚胺离子，而是形成碳不能形成稳定的乙撑亚胺离子，而是形成碳 正离子中间体正离子中间体，再与亲核中心作用。，再与亲核中心作用。 Ar N Y X Ar N Cl X Ar N Cl Cl Ar N Cl + Ar N X + Y - -Cl- X- -Cl- 环磷酰胺环磷酰胺 （重点）（重点） N，N-双双-（-氯乙基）氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二羟丙基）磷酰二 胺内酯胺内酯-水化合物水化合物 又名：癌得星又名：癌得星 H2O . NH P O O N Cl Cl 1 3 结构特点结构特点 在氮芥的氮原子上连有一个在氮芥的氮原子上连有一个

18、吸电子的环状磷酰吸电子的环状磷酰 胺内酯胺内酯 NH P O O N Cl Cl . H2O 1-氧氧- 3-氮氮-2-磷杂磷杂 环己烷环己烷 N,N-双双( -氯乙基氯乙基)氨基氨基 内磷酰胺基内磷酰胺基 磷酰胺基磷酰胺基 水合物水合物 理化性质理化性质 一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉 末末 ，失去结晶水后即液化，失去结晶水后即液化 在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解 稳定性稳定性 水溶液不稳定水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在，遇热更易分解，故应在 溶解后短期内使用溶解后短期内使用 水溶液水溶液(2%)在在pH4.06.0

19、时，磷酰胺基时，磷酰胺基 不稳定，加热时更易分解，而失去生物不稳定，加热时更易分解，而失去生物 烷化作用烷化作用 -O PO N Cl Cl O H3N+ N+ Cl Cl H H N H PO O O- N+ Cl Cl H H -O PO O H3N+ O- + NH P O O N Cl Cl + 设计理念设计理念 在肿瘤组织中，在肿瘤组织中，磷酰胺酶磷酰胺酶的活性高于正常组的活性高于正常组 织，于是合成了一些含磷酰胺基的前体药物织，于是合成了一些含磷酰胺基的前体药物 NH P O O N Cl Cl . H2O 由于磷酰基吸电子基团的存在，使氮原子由于磷酰基吸电子基团的存在，使氮原子

20、上的电子云密度降低上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低，则氮原子的亲核性降低，则烷基化能力也降烷基化能力也降 低低，毒性亦降低毒性亦降低 NH P O O N Cl Cl . H2O 在正常组织中进行，生成无毒的化合物在正常组织中进行，生成无毒的化合物(酶促反应酶促反应) 而在肿瘤组织中缺乏正常组织中的酶，产生的是具而在肿瘤组织中缺乏正常组织中的酶，产生的是具 有较强烷基化作用的磷酰氮芥、丙烯醛和去甲氮芥有较强烷基化作用的磷酰氮芥、丙烯醛和去甲氮芥 (非酶促反应非酶促反应) 环磷酰胺 P450氧化酶 O 4 _ 羟基环磷酰胺 O 4 _ 酮基环磷酰胺 ( 无毒) 开环醛基化合物 羧酸化合物

21、(无毒) 消除 磷酰氮芥 + 丙烯醛 去甲氮芥 O 非酶促反应 酶促反应 强烷化剂强烷化剂 临床用途临床用途 本品的本品的抗瘤谱较广抗瘤谱较广 主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血 病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤 等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有 效效 毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小 膀胱毒性膀胱毒性，可能与代谢产物，可能与代谢产物丙烯醛丙烯醛有关有关 知识拓展：知识拓展：丙烯醛的危害丙烯醛的危害 该品有强烈刺激性。吸入蒸气损害呼吸道，出现咽喉炎、胸部该品有强烈刺激性。吸入蒸

22、气损害呼吸道，出现咽喉炎、胸部 压迫感、支气管炎；大量吸入可致肺炎、肺水肿，还可出现休压迫感、支气管炎；大量吸入可致肺炎、肺水肿，还可出现休 克、肾炎及心力衰竭。可致死。液体及蒸气损害眼睛；皮肤接克、肾炎及心力衰竭。可致死。液体及蒸气损害眼睛；皮肤接 触可致灼伤。口服引起口腔及胃刺激或灼伤。急性暴露损伤呼触可致灼伤。口服引起口腔及胃刺激或灼伤。急性暴露损伤呼 吸道、眼及皮肤，并引起肺和气管水肿。吸道、眼及皮肤，并引起肺和气管水肿。第一次世界大战中法第一次世界大战中法 国军队曾用于制造化学手榴弹。国军队曾用于制造化学手榴弹。 丙烯醛与尼古丁、一氧化碳是香烟中的三大有害成分，可以导丙烯醛与尼古丁、

23、一氧化碳是香烟中的三大有害成分，可以导 致细胞基因突变，并降低细胞修复损伤的能力，是损害视网膜致细胞基因突变，并降低细胞修复损伤的能力，是损害视网膜 的主要因素。在香烟中，的主要因素。在香烟中，丙烯醛的含量比多环芳烃类致癌物质丙烯醛的含量比多环芳烃类致癌物质 的含量要高的含量要高1万倍万倍。作为焦油成分之一，。作为焦油成分之一，丙烯醛的毒性比甲醛丙烯醛的毒性比甲醛 还强千百倍还强千百倍，而且，而且沸点只有沸点只有50摄氏度左右，香烟一点立即气化，摄氏度左右，香烟一点立即气化， 侵入视网膜色素上皮细胞，造成其氧化损伤，并阻止细胞内的侵入视网膜色素上皮细胞，造成其氧化损伤，并阻止细胞内的 “能量工

24、厂能量工厂”线粒体制造能量。这种上皮细胞是视网膜上负责线粒体制造能量。这种上皮细胞是视网膜上负责 各种营养物质和废物的新陈代谢，如果它们各种营养物质和废物的新陈代谢，如果它们“罢工罢工”，众多眼，众多眼 细胞必死无疑。细胞必死无疑。 盐酸氮芥盐酸氮芥 N-甲基甲基-N-(2-氯乙基氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐 N Cl Cl . HCl 作用及临床用途作用及临床用途 盐酸氮芥主要用于治疗盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金淋巴肉瘤和霍奇金 病病 强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大， 抗瘤谱广抗瘤谱广 选择性差，选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大只对

25、淋巴瘤有效，毒性较大 不能口服，注射剂不能口服，注射剂pH需保持在需保持在3.05.0 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 芳香氮芥芳香氮芥 当羧基和苯环之间碳原子数为当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好时效果最好 主要用于治疗主要用于治疗慢性细胞白血病慢性细胞白血病。临床上用其钠。临床上用其钠 盐盐 Cl Cl N HO O 二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类 乙撑亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性乙撑亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性 中间体中间体 基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结 构的化合物构的化合物 NH 塞替哌塞替哌 P N NN S 化学名为：三（化学名为：三（1

26、-氮杂环丙基氮杂环丙基）硫代磷酰胺）硫代磷酰胺 结构特点结构特点 S P N N N 硫代磷酰基 酯溶性大，对酸不稳定 乙撑亚胺 1 氮杂环丙基 （） 理化性质理化性质 1.白色，水和乙醇及氯仿中易溶，熔点为白色，水和乙醇及氯仿中易溶，熔点为5257。 2.水溶液水溶液不稳定不稳定 遇酸，则乙烯亚胺环易开环生成聚合物而失效。遇酸，则乙烯亚胺环易开环生成聚合物而失效。 3.鉴别反应鉴别反应 （1）加入稀硝酸和高锰酸钾试液，再加氯化钡则加入稀硝酸和高锰酸钾试液，再加氯化钡则 产生硫酸钡白色沉淀。产生硫酸钡白色沉淀。 （2）水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加）水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，

27、加 入钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，放置后变为蓝入钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，放置后变为蓝 绿色。绿色。 临床用途临床用途 塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、 膀胱癌和消化道癌膀胱癌和消化道癌 塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物 可直接注射入膀胱，效果最好可直接注射入膀胱，效果最好 P O N N N P S N N N 酶P450 塞替派塞替派替派替派 三、甲磺酸酯类及多元醇类三、甲磺酸酯类及多元醇类 甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷非氮芥类的烷 化剂化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团甲

28、磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离，生成碳正离 子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化， 临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的临床应用的 多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入 体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如 二溴甘露醇、二溴卫矛醇等。二溴甘露醇、二溴卫矛醇等。 白消安白消安 1,4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯 又名：马利兰又名：马利兰 S O O S O OO O 理化性质理化性质 1.白色，微溶于乙醇

29、和水，熔点为白色，微溶于乙醇和水，熔点为114118。 2.碱性条件下不稳定，易水解而失效。碱性条件下不稳定，易水解而失效。 S O O S H3C O O O O CH 3 NaOH NaSO2CH3 + HO OH O H2O 四氢呋喃四氢呋喃 临床用途临床用途 非氮芥类烷化剂非氮芥类烷化剂 口服吸收良好口服吸收良好 白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病，白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其其 治疗效果优于放射治疗治疗效果优于放射治疗 主要不良反应：主要不良反应：消化道反应及骨髓抑制消化道反应及骨髓抑制 代谢速度比较慢，反复用药可引起蓄积代谢速度比较慢，反复用药可引起蓄积 亚硝基脲

30、类亚硝基脲类 亚硝基脲类具有亚硝基脲类具有 -氯乙基亚硝基脲结构氯乙基亚硝基脲结构 N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变 得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA 的结构。此类药物有较强的亲脂性，的结构。此类药物有较强的亲脂性，易通过血脑屏易通过血脑屏 障进入脑脊液障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神 经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨主要副作用为迟发性骨 髓抑制。髓抑制。 用于临床的例如卡莫司汀、洛莫司汀、司用于临床的例如

31、卡莫司汀、洛莫司汀、司 莫司汀、尼莫司汀等。莫司汀、尼莫司汀等。 卡莫司汀卡莫司汀 1,3-双双(2-氯乙基氯乙基)-1-亚硝基脲亚硝基脲 又名卡氮芥，又名卡氮芥，BCNU Cl H Cl NN O N O 化性质化性质 1.无色或微黄色无色或微黄色,不溶于水，溶于甲醇、乙醇不溶于水，溶于甲醇、乙醇,熔点熔点 为为3032。 2.对酸、碱均对酸、碱均不稳定不稳定 在氢氧化钠条件下水解，经稀硝酸酸化后，再在氢氧化钠条件下水解，经稀硝酸酸化后，再 加硝酸银试液，可生成氯化银白色沉淀。加硝酸银试液，可生成氯化银白色沉淀。 临床用途临床用途 卡莫司汀具有较强的亲酯性，易透过血脑屏障卡莫司汀具有较强的亲

32、酯性，易透过血脑屏障 进入脑脊液中进入脑脊液中 临床用于临床用于脑瘤脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系、转移性脑瘤及其它中枢神经系 统肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗统肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗 与其它抗肿瘤药合用可增效与其它抗肿瘤药合用可增效 主要副作用是主要副作用是迟发性和累积性骨髓抑制迟发性和累积性骨髓抑制 五、五、 金属抗肿瘤药物金属抗肿瘤药物 顺铂是顺铂是最早最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药， 不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑 制、听神经毒性。为减小毒副反应，发展了第二制、听神经毒性。为减小毒副反应，发展了第二

33、 代铂配合物抗肿瘤药，例如代铂配合物抗肿瘤药，例如 卡铂肾脏毒性、神经卡铂肾脏毒性、神经 毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。 顺铂顺铂 (Z)-二氨二氯铂二氨二氯铂 Pt Cl Cl H3N H3N 以静脉注射给药以静脉注射给药 低聚物在低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转 化为顺铂化为顺铂 因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导 致中毒危险致中毒危险 Pt(II) ClH3N OH2H3N + Pt(II) OH2H3N OH2H3N 2+ 水溶液不稳定，能逐渐水解

34、和转化为反式，生成水合物水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物 3+ Pt(II) ONH3 ONH3 Pt(II) H3N H3N NH3 NH3 2+ Pt(II) ONH3 ONH3 Pt(II) H3N H3N 进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物低聚物 临床用途临床用途 顺铂在临床可用于治疗膀胱癌、前列腺癌、头颈顺铂在临床可用于治疗膀胱癌、前列腺癌、头颈 部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等 目前为公认的目前为公认的治疗睾丸癌和卵巢癌治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物的一线药物 顺式有效，反式无效顺式有效，

35、反式无效 注射给药注射给药 有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性， 长期使用会产生耐药性长期使用会产生耐药性 卡铂卡铂 顺二氨络顺二氨络(1,1-环丁烷二羧酸环丁烷二羧酸)铂铂 抗瘤谱与顺铂类似抗瘤谱与顺铂类似 静脉注射给药静脉注射给药 毒性较低毒性较低 Pt O O O O H3N H3N 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 抗代谢药物的定义：抗代谢药物的定义： 通过抑制通过抑制DNA合成中所需要的合成中所需要的叶酸叶酸、嘌呤嘌呤、嘧嘧 啶啶及及嘧啶核苷嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存途径，从而抑制肿瘤细胞的生存 和复制所必需的代谢途径，导致

36、肿瘤细胞死亡和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡 的抗肿瘤药物的抗肿瘤药物 抗代谢药物简介抗代谢药物简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重在肿瘤的化学治疗上占较大的比重40%左右左右 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别， 抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细 胞。胞。 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也 呈现一定的毒性。呈现一定的毒性。 临床用途临床用途 抗瘤谱相对烷化剂比较窄，抗瘤谱相

37、对烷化剂比较窄，多用于白血病，绒多用于白血病，绒 毛上皮瘤的治疗。毛上皮瘤的治疗。对某些实体瘤有效。对某些实体瘤有效。 作用点各异，交叉耐药性较少，作用点各异，交叉耐药性较少， 但仍具有骨髓、消化道毒性但仍具有骨髓、消化道毒性 结构特点及分类结构特点及分类 抗代谢物的结构与代谢物很相似抗代谢物的结构与代谢物很相似: 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微 的改变而得的改变而得 利用生物电子等排原理利用生物电子等排原理 以以F或或CH3代替代替H，S或或CH2代替代替O， NH2或或 SH代替代替OH等等 常用的抗代谢物分为常用的抗代谢物分为: 嘧啶拮抗剂嘧啶拮

38、抗剂 嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂 一、嘧啶类抗代谢物一、嘧啶类抗代谢物 1.尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。 2.生物电子等排原理生物电子等排原理：氟与氢的原子半径相近，且：氟与氢的原子半径相近，且 C-F键稳定，体内不易分解。键稳定，体内不易分解。 3.代表药物：氟尿嘧啶。代表药物：氟尿嘧啶。 4.治疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物，疗效好，疗效好，毒性也大。毒性也大。 5.为了增强疗效，降低毒性，为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最衍生物卡莫氟毒性最 小小，去氧氟尿苷选择性最高。，去氧氟尿苷选择性最高。 氟尿嘧啶氟

39、尿嘧啶 （重点）（重点） 5-氟氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮嘧啶二酮 简称：简称：5-FU N N F O O H H H HN N O O 结构特点结构特点 尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由电子等排的原理由电子等排的原理 以卤原子代替氢原子以卤原子代替氢原子 以以5-FU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好 H H N N O O N N F O O H H 理化性质理化性质 1.性状性状: 白色或类白色结晶或结晶性粉末。白色或类白色结晶或结晶性粉末。 略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。 可

40、溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液 2、稳定性、稳定性 在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶 液中不稳定液中不稳定 -O O F OH -O N H NH2 O F O -O N H NH2 O H F H SO3- O HN N H O OSO3H HN N H O O F - F- - HSO3- HN N H O O F H SO3- H + HSO3- HN N H O O F 6-磺酸基尿嘧啶磺酸基尿嘧啶 强碱强碱 2-氟氟-3-脲丙烯酸脲丙烯酸氟丙醛酸氟丙醛酸 作用机制作用机制 胸腺嘧啶胸腺嘧啶合成酶（合成酶（TS）抑制剂）抑

41、制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物分子水平代替正常代谢物 临床应用临床应用 5-FU的抗瘤谱广的抗瘤谱广 对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效 对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头 颈部癌等有效颈部癌等有效 是治疗实体肿瘤的首选药物是治疗实体肿瘤的首选药物 肿瘤在临床上有实体瘤和非实体瘤之分，肿瘤在临床上有实体瘤和非实体瘤之分， 实体瘤及有形瘤，可通过临床检查如实体瘤及有形瘤，可通过临床检查如x线线 摄片

42、、摄片、CT扫描，扫描，B超、或触诊扪及到的超、或触诊扪及到的 有形肿块称实体瘤，非实体瘤、有形肿块称实体瘤，非实体瘤、X线、线、CT 扫描，扫描，B超及触诊无法看到或扪及到的肿瘤超及触诊无法看到或扪及到的肿瘤 如血液病中的白血病就属于非实体瘤。如血液病中的白血病就属于非实体瘤。 盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷 1-D-阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基-4-氨基氨基-2(1H)-嘧啶酮盐嘧啶酮盐 酸盐酸盐 O N N NH2 O O OH HO HCl . H 结构特点结构特点 H . HCl O N N NH2 O O OH HO 1 2 4 D阿拉伯呋喃糖基 胞嘧啶 理化性质理化性质 1.白色，水中

43、极易溶解，熔点为：白色，水中极易溶解，熔点为：190195。 2.紫外吸收：紫外吸收：max=280nm，min=241nm。 3.盐酸盐：显氯化物的鉴别反应。盐酸盐：显氯化物的鉴别反应。 吸收及代谢吸收及代谢 本品口服吸收差本品口服吸收差 静脉连续滴注给药静脉连续滴注给药，才能得到较好的效，才能得到较好的效 果。因为本品进入体内后，迅速被肝的果。因为本品进入体内后，迅速被肝的 胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的 尿嘧啶阿糖胞苷尿嘧啶阿糖胞苷 H . HCl O N N NH2 O O OH HO 临床用途临床用途 盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞盐

44、酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞 苷，抑制苷，抑制DNA多聚酶、少量掺入多聚酶、少量掺入DNA，阻止，阻止 DNA的合成，抑制细胞的生长。的合成，抑制细胞的生长。 主要用于治疗主要用于治疗急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病 与其它抗肿瘤药合用可提供疗效与其它抗肿瘤药合用可提供疗效 二二. 嘌呤抗代谢物嘌呤抗代谢物: 腺嘌呤与鸟嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤是DNA与与RNA的重要组分的重要组分 次黄嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤生物合成的重要次黄嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤生物合成的重要 中间体中间体 嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤与鸟嘌呤的衍嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤与鸟嘌呤的衍 生物生物 H H N N N N O

45、 H2N H H N N N N O 次黄嘌呤 H H N N N N O O 黄嘌呤 H N N N N NH2 H H 腺嘌呤腺嘌呤A 鸟嘌呤鸟嘌呤G 巯嘌呤（熟悉）巯嘌呤（熟悉） 6-嘌呤巯醇一水合物嘌呤巯醇一水合物 简称：简称：6-MP N N N N SH H . H2O 结构特点结构特点 H2O . H N N N N SH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 巯基 嘌呤 水合物 理化性质理化性质 1.黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解，遇光易黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解，遇光易 变色。变色。 2.乙醇溶液乙醇溶液+醋酸铅醋酸铅试液，生成巯嘌呤铅盐试液，生成巯嘌呤铅盐黄色沉淀

46、黄色沉淀。 3.+硝酸，水浴蒸干，残渣为黄色，放冷，硝酸，水浴蒸干，残渣为黄色，放冷，+NaOH， 变为黄棕色。变为黄棕色。 4.+氨水，溶解，再氨水，溶解，再+硝酸银硝酸银试液，生成试液，生成白色沉淀白色沉淀。 N N N N H SH NH3.H2ON N N N H SNH4 AgNO3N N N N H SAg 不溶于不溶于 硝酸硝酸 作用机制作用机制 巯嘌呤与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变巯嘌呤与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变 为有活性的为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸硫代次黄嘌呤核苷酸 抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核 苷酸（苷酸（肌苷酸肌苷酸）

47、转变为）转变为腺苷酸腺苷酸 还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化 为为黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸，从而抑制从而抑制DNA和和RNA的的 合成合成 临床用途临床用途 6-MP用于治疗各种急性白血病用于治疗各种急性白血病 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效 三三. 叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂 叶酸叶酸 是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子， 临床用于抗贫血药临床用于抗贫血药 叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗剂可用于叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗剂可用于缓解急性缓解急性 白血

48、病白血病 二氢叶酸还原酶抑制剂：二氢叶酸还原酶抑制剂： 四氢叶酸合成受阻，抑制四氢叶酸合成受阻，抑制DNA和和RNA的合成的合成 常用药物：常用药物： 甲氨蝶呤、三甲曲沙甲氨蝶呤、三甲曲沙 N N N N N O N H O H O OH OH H2N OH H 甲氨蝶呤（熟悉）甲氨蝶呤（熟悉） L-(+)-N-4-(2,4-二氨基二氨基-6-蝶啶基蝶啶基)甲基甲基甲氨基甲氨基 苯甲酰基苯甲酰基谷氨酸谷氨酸 简称为简称为MTX， H N NN N NH2 H2N N N OH O O O OH H 1 4 6 结构特点结构特点 H N NN N NH2 H2N N N OH O O O OH

49、H 1 2 3 45 6 7 8 4 1 谷氨酸 苯甲酰基 甲氨基 蝶啶基 理化性质理化性质 在强酸性溶液中不稳定，在强酸性溶液中不稳定，酰胺键酰胺键断裂而失活断裂而失活 + H2N O H O OH OH N N N N N O NH2 H2N OH N N N N N O N H O H O OH OH NH2 H2N 谷氨酸谷氨酸 蝶呤酸蝶呤酸 作用作用 拮抗剂与二氢叶酸还原酶的亲和能力比二拮抗剂与二氢叶酸还原酶的亲和能力比二 氢叶酸强氢叶酸强1千倍千倍 几乎为不可逆地结合几乎为不可逆地结合 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 叶酸辅酶叶酸辅酶F DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一

50、个合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一个C原子原子 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 临床用途临床用途 MTX用于治疗各种急性白血病，绒毛膜上用于治疗各种急性白血病，绒毛膜上 皮癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺皮癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺 癌、宫颈癌，消化道癌等有效癌、宫颈癌，消化道癌等有效 大剂量引起中毒用亚叶酸钙大剂量引起中毒用亚叶酸钙(可提供四氢叶可提供四氢叶 酸酸)解救解救 小结小结 二氢胸腺抑制剂，干扰代谢细胞孔；二氢胸腺抑制剂，干扰代谢细胞孔； 主治急性白血病，恶性淋巴不可少；主治急性白血病，恶性淋巴不可少； 毒性腹泻恶心呕，骨髓抑制和脱发；毒性腹泻恶心呕，骨髓抑制和脱发； 氟

51、尿嘧啶有特长，征服乳腺和卵巢；氟尿嘧啶有特长，征服乳腺和卵巢； 急淋要选甲氨呤，急性非淋糖搞定；急淋要选甲氨呤，急性非淋糖搞定； 甲氨蝶呤肾毒性，氟尿嘧啶损血象。甲氨蝶呤肾毒性，氟尿嘧啶损血象。 三、抗肿瘤抗生素三、抗肿瘤抗生素 来源：来源： 微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 作用机制：作用机制： 直接作用于直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA，干扰模板的功能，干扰模板的功能 分类分类 多肽类抗生素多肽类抗生素 蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素 1一、多肽类抗生素一、多肽类抗生素 1、放线菌素、放线菌素D 用于治疗肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、用于治疗肾母

52、细胞瘤、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、 何杰金氏病、恶性葡萄胎等何杰金氏病、恶性葡萄胎等 O NNH2 O OOL _Thr L _Thr O L _MeVal MeGly L _Pro D _Val D _Val L _Pro MeGly L _MeVal O 2、博来霉素、博来霉素 又名：争光霉素又名：争光霉素 主要用于主要用于鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌 NH2 NH2 O H HN N NH2O NN NH2 O N OHO N N O O HO O N N S N S N O R O O O HO O O OH OH OH O ONH2 H H H H H H NS H + X _ 二二. 蒽醌类蒽醌类 1、 多柔比星多柔比星 又称阿霉素又称阿霉素 是是广谱的抗肿瘤药物广谱的抗肿瘤药物，临床用于治疗乳，临床用于治疗乳 腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤 等实体瘤等实