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文档简介

1、仅供医疗卫生专业人士作学术参考仅供医疗卫生专业人士作学术参考11-2019-RESP-1204683-006711-2019-RESP-1204683-0067 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 主要内容 孟鲁司特安全性良好,不影响生长速率 孟鲁司特有效控制学龄儿童哮喘 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 GINA 2017GINA 2017: 半胱氨酰白三烯是哮喘重要的炎症介质 具有强大的致支气管收缩作用和促炎作用 唯一的一类被抑制后 与肺功能和哮喘症状改善相关的炎症介质 GINA 2017GINA 2017 1. Global Initiative for Asthma. Global Stra

2、tegy for Asthma Management and Prevention, 2017: Online Appendix. Available at: 哮喘重要的炎症介质之一, 主要由肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 半胱氨酰白三烯 具有强大的致支气管收缩和促炎作用 2. Hay DWP, et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309. 粘液运输减少 气道 上皮细胞 粘液分泌增加 阳离子蛋白 (上皮细胞损伤) 平滑肌 支气管收缩和增殖 血管水肿 炎症细胞(主要为肥大 细胞、嗜酸性粒细胞) 释放 感觉神经C纤维 速激肽释

3、放增加 嗜酸性粒细胞 募集 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 半胱氨酰白三烯 致支气管收缩的效应较组胺强10001000倍* * 0 20 40 60 80 100 -10-9-8-7-6-5-4 收缩强度 (占最大值%) 剂量 (log M) 半胱氨酰白三烯 (样本量15) 组胺 (样本量37) 3. Dahln SE, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1983;80(6):1712-1716. 一项体外试验显示3: *以摩尔为单位。 研究设计:一项体外试验,研究人员从实验室或供应商获得白三烯等炎症介质,从2名因支气管癌而接受手术的哮喘患者中获得肺组织(湿重约

4、200g),这2名哮喘患者病史至少10年,并对白桦花粉过敏。研究旨在确定哮喘患者的肺部产生白三烯的可能性,并确定半胱氨酰白三烯(LTC4、 LTD4、LTE4)对过敏原诱导的支气管收缩的作用。 LTC4LTD4LTE4 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 半胱氨酰白三烯显著增加大鼠肺部成纤维细胞胶原 合成4 4,可能改变气道结构从而引起气道重塑5 5 69416 71495 128322* 97534* 73522# 76213# 0 50000 100000 150000 培养基细胞层 放射性dpm/106细胞 对照组 (无LTC4)1nM LTC410M FPL55712 + 1nM LTC4

5、 一项体外试验显示4: 与对照组的组间差异:*P75%的胶原放射性会出现在培养基中。另外研究者在含LTC4的培养基中分别加入FPL55712(一种白三烯受体拮抗剂)、环己酰亚胺(0.1mg/mL) 或放线菌素D(1g/mL),进行相同试验以检验它们对LTC4的抑制作用。 4. Phan SH, et al. Biochemistry. 1988;27(8):2846-2853. 5. Holgate ST, et al. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(1 Suppl):S18-S34; discussion S34-S36. n=3 444 仅供医疗卫生专业

6、人士作学术参考 半胱氨酰白三烯显著促进气道上皮细胞表达粘蛋白 和层粘连蛋白 2 2亚基表达,可能引起气道重塑 LTDLTD4 4和LTELTE4 4可促进粘蛋白mRNAmRNA表达 * * * * 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 对照组 10nM LTD4 100nM LTD4 10nM LTE4 100nM LTE4 粘蛋白mRNA较基线变化的倍数 LTDLTD4 4可促进层粘连蛋白 2 2亚基mRNAmRNA表达 * 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 对照组 10nM LTD4 100nM LTD4 10nm LTE4 100nM LTE4 层粘连蛋白2亚基m

7、RNA 较基线变化的倍数 一项体外试验显示6: 与对照组的组间差异:*P0.01,*P0.001 研究设计:一项体外试验,旨在探讨半胱氨酰白三烯对气道上皮细胞中粘蛋白(Tn)、层粘连蛋白(Ln)2亚基合成的影响,并试图确定介导这 种效应的白三烯受体。研究者使用LTD4和LTE4刺激BEAS-2B人气道上皮细胞,并使用免疫细胞化学、免疫印迹法、流式细胞术和逆转录聚合酶链 式反应(RT-PCR)评估。此外,研究者于LTD4或LTE4刺激前30分钟内在部分细胞培养皿中加入1M孟鲁司特或BAY u9773,以阻断白三烯效应。 6. Altraja S, et al. Respir Res. 2008;

8、9:44. n=12n=12 44444444 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 半胱氨酰白三烯与其他炎症介质相互作用, 放大炎症反应 7. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854. 半胱氨酰 白三烯 细胞因子 白三烯 受体 细胞因子 受体 嗜酸性粒细胞TH2细胞 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 半胱氨酰白三烯可促进细胞因子分泌 LTDLTD4 4和LTELTE4 4可促进IL-13IL-13分泌 0 200 400 600 800 1000 -10-9-8-7-6-5-4 IL-13 (pg/

9、mL) 浓度 (log M) LTD4LTE4 LTELTE4 4显著增强 PGDPGD2 2促进细胞因子分泌的效应 13.36 24.39* 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 IL-4蛋白 pg/mL 8. Xue L, et al. J Immunol. 2012;188(2):694-702. 组间差异:*P0.05 研究设计:一项体外试验,旨在探讨半胱氨酰白三烯(cysLTs)调控人TH2细胞对前列腺素D2(PGD2)应答的可能性。研究者进行了一系列的试 验,包括肥大细胞的培养和活化、人CRTH2+ CD4+ TH2细胞的培养和处理、酶联免疫吸附测定(ELISA)

10、、酶联免疫斑点检测(ELISPOT)、钙离 子动员试验和-arrestin募集试验。 一项体外试验显示8: 970.7 2304.8* 0 1000 2000 IL-13蛋白 pg/mL PGD2+LTE4单独效应之和PGD2/LTE4444422 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 半胱氨酰白三烯作用新发现: 激活2 2型固有淋巴样细胞 9. Doherty TA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):205-213. Taylor A. Doherty, Nassem Khorram, Sean Lund, Amit Kumar Mehta,

11、Michael Croft, and David H. Broide Lung type 2 innate lymphoid cells express Lung type 2 innate lymphoid cells express cysteinylcysteinyl leukotriene leukotriene receptor 1, which regulates Treceptor 1, which regulates TH H2 cytokine 2 cytokine productionproduction 重要发现 肺部2型固有淋巴样细胞(ILC2s)表达型半胱氨酰白三烯受

12、体 LTD4与肺部ILC2s上型半胱氨酰白三烯受体结合,在短时间内诱发 大量钙离子内流,并促使ILC2s释放大量IL-4、IL-5和IL-13 LTD4可增强链格孢属真菌诱发ILC2s募集、增殖和气道嗜酸性粒细胞 水平升高的能力 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 肺部ILC2sILC2s表达型半胱氨酰白三烯受体(CysLT1RCysLT1R) CysLT1RCysLT1R在肺部ILC2sILC2s上表达 ILC2sILC2s中CysLT1R mRNACysLT1R mRNA水平 明显高于T TH H2 2细胞和非T TH H2 2细胞 * * 0 10 20 30 40 50 非Th2细胞Th2

13、细胞ILC2 CysLT1R mRNA水平 (与L32相比增加的倍数) 9. Doherty TA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):205-213. 数据为2次独立试验的结果。 与ILC2的组间差异:*P0.05 研究设计:一项动物试验,旨在探讨半胱氨酰白三烯通过与型半胱氨酰白三烯受体(CysLT1R)结合从而激活2型固有淋巴样细胞(ILC2s)的可 能性。研究者使用流式细胞仪在野生型小鼠【敲除信号转导与转录激活因子6(STAT6-/-)和重组激活基因2(RAG2-/-)】的肺部检测到ILC2s和 CysLT1R;使用LTD4孟鲁司特刺激

14、纯化的肺部ILC2s,以测定TH2细胞因子水平;通过荧光(Fluo-4)强度确定钙离子内流的情况;对空白小鼠进 行鼻部激发(LTC4、LTD4、LTE4),以测定ILC2分泌的IL-5水平;最后反复给予RAG-/-小鼠(有ILC2s)和敲除IL-7受体的小鼠(缺乏ILC2s)LTD4和 链格孢属真菌,以测定总ILC2s数量、增殖情况(Ki-67+)和支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数量。 CD45+淋巴细胞C末端肽链透性化的抗体 未透性化的RB34抗体 CysLT1R Lin Thy1.2 一项动物试验显示9: LinLin CysLT1R CysLT1R CysLT1R+特异性阻断肽 对照组

15、C末端抗体染色 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 LTDLTD4 4快速、显著促进肺部ILC2sILC2s钙离子内流, 提示LTDLTD4 4直接激活肺部ILC2sILC2s上CysLT1RCysLT1R 9. Doherty TA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):205-213. 数据为2次独立试验的结果。 60s时加入LTD4 10-6 mol/L60s时加入LTD4 10-6 mol/L 无孟鲁司特孟鲁司特预培养 钙荧光探针的强度 钙荧光探针的强度 时间 (s) 0100200300 时间 (s) 0100200300 一项动物试验显

16、示9: 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 LTDLTD4 4与肺部ILC2sILC2s上CysLT1RCysLT1R结合, 促使ILC2sILC2s释放大量T TH H2 2细胞因子 9. Doherty TA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):205-213. * # 0 2000 4000 6000 8000 10000 IL-4 IL-4 (pg/mL) * * # # 0 20 40 60 80 100 IL-5 IL-5 (pg/mL) * * # # 0 40 80 120 160 200 IL-13 IL-13 (pg/mL)

17、数据为2次独立试验中每种特定条件下3个孔的结果。 组间差异:*与对照组相比,P0.005;#与相同剂量的LTD4相比,P0.5 1名患者由于哮喘急性发作而未能完成研究,研究仅分析完成研究的10名患者的数据。 研究设计:一项随机、双盲、交叉研究,旨在探讨丙酸氟替卡松对过敏原诱发的支气管收缩、气道高反应性和尿LTE4水平的影响。研究共纳入11 名21-39岁的轻度哮喘患者,研究由2个为期14天的治疗期以及之间1个为期21天的洗脱期组成。在每个治疗期,患者随机接受丙酸氟替卡松 1000g/天或安慰剂治疗。患者在治疗前后进行组胺激发试验,在组胺激发试验结束1小时后进行支气管过敏原激发试验,过敏原激发试

18、验结束4 小时后收集尿液以测量LTE4水平,结束6小时后重复组胺激发试验。 10. O Shaughnessy KM, et al. Am Rev Respir Dis. 1993;147:1472-1476. 一项在11名哮喘患者中开展的研究显示10: 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 孟鲁司特减少肺间质细胞浸润(A)、气道粘液分泌(B) 孟鲁司特明显减少肺间质内胶原沉积(C) 小鼠哮喘模型:孟鲁司特减少气道炎症和气道重塑 11. Henderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(1):108-116. Adapted fr

19、om Henderson WR Jr, et al (2002);AW=气道 注:动物试验模型与人体模型存在差异,该研究仅供参考。 研究设计: 一项动物试验,在过敏原诱发慢性肺部炎症和纤维化的小鼠模型中探讨白三烯的作用。研究者向雌性BALB/c小鼠腹内注射100g卵清 蛋白(OVA)和明矾(第0、14天),然后在第14、27、28、29、47、61、73、74、75天鼻内注射500g OVA。对照组小鼠将OVA替换为生理盐 水在以上相同时间以相同方式注射。此外,部分OVA致敏小鼠同时输注孟鲁司特1mg/kg(第26天),在第52天替换为安慰剂,在第76天测定非侵 袭性呼吸力学,在第77天测定侵

20、袭性呼吸力学。研究者对肺部切片进行染色,以评估炎症细胞浸润、气道嗜酸性粒细胞数、肺部胶原沉积、气道 杯状细胞数、粘液分泌等。 一项动物研究显示11: A 苏木精和伊红染色B 阿利新蓝染色(核固红复染)C Masson染色 孟鲁司特治疗的卵清蛋白致敏小鼠的肺组织 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 孟鲁司特减少哮喘患儿气道嗜酸粒细胞性炎症, 并可能改善气道重塑 孟鲁司特改善气道嗜酸性粒细胞炎症 优于安慰剂 1.75% -1.45%* -2.00 -1.00 0.00 1.00 2.00 安慰剂 (n=27) 孟鲁司特5mg qd (n=27) 嗜酸性粒细胞较治疗前的变化 (%) 孟鲁司特降低PICP

21、PICP(气道重塑标志物) 优于安慰剂 -363.42 -1032.57# -1200 -1000 -800 -600 -400 -200 0 安慰剂 (n=27) 孟鲁司特5mg qd (n=27) PICP较治疗前的变化 (pg/mL) 12. Tenero L, et al. Allergy Asthma Proc. 2016;37(5):77-83. 组间差异:*=-2.76%,P=0.004;#=-690.21pg/mL,P=0.011 研究设计:一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究,在轻度哮喘患儿中评估孟鲁司特对气道炎症和气道重塑标志物的影响。研究共纳入30名6- 14岁的轻度间歇

22、性特应性哮喘患儿随机分成队列A和队列B,队列A先接受孟鲁司特5mg qd治疗8周,2周洗脱后接受安慰剂治疗8周,队列B则治疗 顺序相反,整个研究期间,患儿可按需使用SABA。研究通过诱导痰测量一系列气道炎症和气道重塑的标志物,包括I型前胶原羧基端前肽 (PICP)、嗜酸性粒细胞计数等。 一项研究显示12: 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 小结 半胱氨酰白三烯是哮喘发生、发展过程中重要的炎症介质,具有强大 的致支气管收缩作用和促炎作用1,不仅可与其他炎症介质(例如细胞 因子)相互作用7,还可激活2型固有淋巴样细胞(ILC2s),促使ILC2s 释放大量TH2细胞因子9,进一步放大炎症反应 临床研

23、究显示ICS难以有效抑制哮喘患者体内的白三烯10;而孟鲁司特 通过与CysLT1R结合,可有效抑制白三烯介导的生理效应,减少气道 炎症,改善气道重塑12 1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2017: Online Appendix. Available at: 7. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854. 9. Doherty TA, et al. J

24、Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):205-213. 10. O Shaughnessy KM, et al. Am Rev Respir Dis. 1993;147:1472-1476. 12. Tenero L, et al. Allergy Asthma Proc. 2016;37(5):77-83. 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 主要内容 孟鲁司特安全性良好,不影响生长速率 半胱氨酰白三烯是哮喘重要的炎症介质 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 LTRALTRA是指南推荐的学龄儿童哮喘一线控制剂 13. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 201

25、6,54(3):167-181. 白三烯受体拮抗剂(LTRA)是学龄儿童哮喘一 线控制剂,可单独应用于轻度持续性哮喘的治 疗,尤其适用于无法应用或不愿使用ICS,或伴 变应性鼻炎的患儿 指南推荐 中华医学会儿科学分会呼吸学组,中华儿科杂志编辑委员会 儿童支气管哮喘诊断与防治指南 (2016年版) 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 LTRALTRA是指南推荐的学龄儿童哮喘一线控制剂 干预措施第1级第2级第3级第4级第5级 非药物干预哮喘防治教育、环境控制 缓解药物按需使用速效2受体激动剂 控 制 药 物 优选 方案 一般不需要 低剂量 ICS 低剂量 ICS/LABA 中高剂量 ICS/LABA

26、中高剂量ICS/LABA+ LTRA和(或)缓释茶碱 +口服最低剂量糖皮质 激素 其他 方案 LTRA 间歇(高) 剂量ICS 低剂量 ICS+LTRA 中高剂量 ICS 低剂量ICS+ 缓释茶碱 中高剂量ICS+LTRA 中高剂量ICS+缓释茶 碱 中高剂量 ICS/LABA+LTRA或缓 释茶碱 中高剂量ICS/LABA+ LTRA和(或)缓释茶 碱+抗IgE治疗 13. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181. 中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)指出,白三烯调节剂是一类非激素类抗炎药,能抑制气道平滑肌中的白三烯活性,并预防 和抑制

27、白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛。目前应用于儿童临床的主要为白三烯受体拮抗剂(LTRA)孟鲁司特, 可单独应用于轻度持续性哮喘的治疗,尤其适用于无法应用或不愿使用ICS,或伴变应性鼻炎的患儿。 仅供医疗卫生专业人士作学术参考14. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-369. M. Luz Garcia Garcia, Ulrich Wahn, Leen Gilles, Arlene Swern, Carol A. Tozzi, and Peter Polos Montelukast, Compa

28、red With Fluticasone, for Control of Asthma Montelukast, Compared With Fluticasone, for Control of Asthma Among 6- Among 6- to 14-Year-Old Patients With Mild Asthma: The to 14-Year-Old Patients With Mild Asthma: The MOSAIC StudyMOSAIC Study 孟鲁司特有效改善6-14岁儿童轻度持续性哮喘, 控制哮喘的疗效(通过哮喘无急救天数评价) 不亚于吸入氟替卡松 研究结论

29、 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 孟鲁司特治疗6-146-14岁轻度持续性哮喘患儿 增加无急救天数不亚于氟替卡松 86.7% 84.0%* 0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 氟替卡松100g bid (n=484) 孟鲁司特5mg qd (n=482) 哮喘无急救天数比例 (%) 组间差异:*-2.8% (95% CI: -4.7%, -0.9%),95% CI的下限高于-7%,证实孟鲁司特不亚于氟替卡松 研究设计:MOSAIC研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组的非劣效性研究,在6-14岁的轻度持续性哮喘患儿中比较口服孟鲁司特 与吸入氟替卡松控制哮喘的疗效

30、。研究共纳入994名6-14岁的轻度持续性哮喘患儿,在4周单盲、安慰剂导入期后,随机接受孟鲁司特5mg qd (若年龄满15周岁,给予10mg qd,n=495)或吸入氟替卡松100g bid(n=499)治疗12个月。主要终点为1年中哮喘无急救天数比例,一个哮喘 无急救天定义为任意一天不使用急救药物(受体激动剂、全身糖皮质激素或其他哮喘急救药物)以及无哮喘相关的医疗资源利用(非计划就诊、 急诊或住院)。 一项在994名6-14岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示14: 14. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-369.

31、 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 孟鲁司特治疗6-146-14岁轻度持续性哮喘患儿 改善FEVFEV1 1不亚于氟替卡松 0.30 0.27* 0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 氟替卡松100g bid (n=442) 孟鲁司特5mg qd (n=439) FEV1较基线的平均变化 (L) 一项在994名6-14岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示14: 14. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-369. 组间差异:*P=0.232 仅供医疗卫生专业人士作学术参考15. Szefler SJ,

32、et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050. Stanley J. Szefler, James W. Baker, Tom Uryniak, Mitchell Goldman, and Philip E. Silkoff Comparative study of budesonide inhalation suspension and Comparative study of budesonide inhalation suspension and montelukastmontelukast in young children

33、with mild persistent asthma in young children with mild persistent asthma 孟鲁司特和布地奈德混悬液治疗2-8岁儿童轻度 哮喘的52周疗效相当,均是有效、耐受性良好 的长期哮喘控制药物 研究结论 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 孟鲁司特治疗2-82-8岁轻度持续性哮喘患儿: 控制哮喘的5252周疗效与雾化吸入布地奈德相当 48.0% 43.1%* 0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 布地奈德混悬液0.5mg qd (n=196) 孟鲁司特4mg或5mg qd (n=197) 52周内没有额外用药的

34、患者百分比 (%) *组间差异无显著性(P=NS) 主要终点结果:52周内孟鲁司特组和布地奈德组患儿第一次额外用药的时间没有显著性差异(P=0.285)。 研究设计:一项多中心、随机、对照的开放性研究,旨在比较孟鲁司特和布地奈德混悬液的长期疗效与安全性。研究共纳入395名2-8岁的轻度持 续性哮喘或反复性喘息患儿,随机雾化吸入布地奈德混悬液0.5mg qd(n=197)或口服孟鲁司特4mg或5mg qd(n=198)治疗52周。出现轻度哮 喘急性发作时,患儿每日加用1次布地奈德混悬液0.5mg雾化吸入治疗,持续14天;出现重度发作时,患儿加用口服激素治疗,持续3-10天。主要 终点为52周内患

35、儿因哮喘急性发作而第一次额外用药的时间。 15. Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050. 一项在395名2-8岁轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿中开展的研究显示15: 仅供医疗卫生专业人士作学术参考16. Brub D, et al. Allergy Asthma Clin Immunol. 2014;10(1):21. Denis Brub, Michel Djandji, John S Sampalis, and Allan Becker Effectiveness of Effectiveness

36、of montelukastmontelukast administered administered as monotherapy as monotherapy or in or in combination with combination with inhaled corticosteroid inhaled corticosteroid in pediatric patients in pediatric patients with uncontrolled with uncontrolled asthma: a prospective cohort studyasthma: a pr

37、ospective cohort study 孟鲁司特(单药或联合ICS)有效控制儿童哮喘 (包括学龄儿童和学龄前儿童),是一种有效、 方便、安全性良好的哮喘控制药物 研究结论 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 孟鲁司特单药或联合ICSICS治疗1212周 帮助超过60%60%的学龄儿童达到哮喘控制 16. Brub D, et al. Allergy Asthma Clin Immunol. 2014;10(1):21. 研究设计:一项多中心、开放性、观察性、前瞻性研究,在2-14岁未控制或ICS治疗后仍未控制的哮喘患儿中评估孟鲁司特单药或联合ICS的有效 性。研究共纳入328名哮喘患儿,其中

38、76名患儿接受孟鲁司特4mg qd(n=34)或5mg qd(n=42)单药治疗12周,252名患儿接受ICS联合孟鲁司 特4mg qd(n=112)或5mg qd(n=140)治疗12周。主要终点为达到哮喘控制的患者比例,哮喘控制定义为哮喘控制问卷(ACQ)评分0.75。 一项在328名2-14岁的未控制或ICS治疗后仍未控制的哮喘患儿中开展的研究显示16: 67.5%67.5% (108/160) 75.0%75.0% (27/36) 65.3%65.3% (81/124) 孟鲁司特单药或联合ICSICS孟鲁司特单药孟鲁司特联合ICSICS 哮喘控制率 (n/N)孟鲁司特单药或联合ICS孟

39、鲁司特单药孟鲁司特联合ICS 所有儿童71.9% (207/288)75.0% (51/68)70.9% (156/220) 学龄前儿童77.3% (99/128)75.0% (24/32)78.1% (75/96) 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 孟鲁司特单药或联合ICSICS 显著改善学龄儿童的哮喘控制 1.66 2.00 0.64* 1.07* 0.47* 0.75* 0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 孟鲁司特单药 (n=36) 孟鲁司特联合ICS (n=124) ACQ评分 0周4周12周 16. Brub D, et al. Allergy Asthma Clin I

40、mmunol. 2014;10(1):21. 一项在328名2-14岁的未控制或ICS治疗后仍未控制的哮喘患儿中开展的研究显示16: 与0周的组间差异:*P0.001 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 孟鲁司特单药或联合ICSICS 显著改善学龄哮喘儿童家长的生活质量 5.33 4.52 6.29* 5.56* 6.54* 6.10* 4.00 5.00 6.00 7.00 孟鲁司特单药 (n=36) 孟鲁司特联合ICS (n=124) PACQLQ评分 0周4周12周 16. Brub D, et al. Allergy Asthma Clin Immunol. 2014;10(1):21.

41、一项在328名2-14岁的未控制或ICS治疗后仍未控制的哮喘患儿中开展的研究显示16: 与0周的组间差异:*P0.001 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 孟鲁司特有效改善哮喘控制, 哮喘儿童和医生的治疗满意度显著提高 11.3% 1.5% 4.0% 0.6% 40.6%* 33.3%* 38.2%* 28.4%* 31.5%* 53.8%* 38.7%* 49.1%* 0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 满意非常满意满意非常满意 哮喘儿童临床医生 百分比 (%) 0周 (未使用孟鲁司特)4周 (孟鲁司特治疗)12周 (孟鲁司特治疗) 16. Brub D, et

42、 al. Allergy Asthma Clin Immunol. 2014;10(1):21. 一项在328名2-14岁的未控制或ICS治疗后仍未控制的哮喘患儿中开展的研究显示16: 与0周的组间差异:*P0.001 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 运动是哮喘发作的一个常见诱因 American Academy of Allergy, Asthma Ad Hoc Committee of Sports Medicine Committee of American Academy of Allergy, Asthma 119(6):1349-1358. 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 白三烯是

43、引起运动诱发性支气管收缩的重要介质 18. Hallstrand TS, Henderson WR Jr. Curr Allergy Asthma Rep. 2009;9(1):18-25. MUC5AC=黏蛋白5AC;PL=磷脂;sPLA2-X=分泌型磷脂酶A2-X;cPLA2=胞浆型磷脂酶A2;AA=花生四烯酸;COX=环氧合酶;PGE2=前列腺素E2; 5-LO=5-脂氧合酶;15-LO-1=15-脂氧合酶-1;15S-HETE=15S-羟二十碳四烯酸;PGD2=前列腺素D2 气道平滑肌 感觉神经神经激肽A 基底膜 肥大 细胞 嗜酸性 粒细胞 运动引起水分流失 MUC5AC 杯状细胞 分

44、泌粘蛋白冷却脱水 PL sPLA2-X CPLA2 AA PGE2 COX 15S-HETE 5-LO COX 白三烯 PGD2 上皮细胞 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 Iwona Stelmach, Tomasz Grzelewski, Pawel Majak, Joanna Jerzynska, Wlodzimierz Stelmach, and Piotr Kuna Effect of different Effect of different antiasthmaticantiasthmatic treatments treatments on exercise-induced on

45、 exercise-induced bronchoconstriction in bronchoconstriction in children with children with asthmaasthma 不同哮喘治疗方案改善运动诱发的支气管痉挛 的疗效有所差异,孟鲁司特的保护效应大约为 50%(治疗后FEV1最大下降百分比为12%) 研究结论 19. Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2):383-389. 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 孟鲁司特更有效减少学龄哮喘儿童运动后的FEVFEV1 1下降 -24.8% -2

46、5.5% -25.0%-25.2% -24.3% -11.5%* -12.1%* -16.9%* -18.9%* -26.6%* -30.0 -25.0 -20.0 -15.0 -10.0 -5.0 0.0 孟鲁司特 (n=17) 孟鲁司特+布地奈德 (n=17) 布地奈德 (n=20) 布地奈德+福莫特罗 (n=18) 安慰剂 (n=19) 运动后FEV1较运动前的最大变化 (%) 治疗前治疗后 组间差异:与治疗前相比,*P0.001,*P=0.36;与安慰剂相比,aP0.001;与孟鲁司特+布地奈德相比,bP=0.9;与布地奈德相比,cP=0.003, eP=0.002;与布地奈德+福莫特

47、罗相比,dP0.001,fP=0.71 研究设计:波兰一项随机、双盲、安慰剂对照研究,旨在比较不同哮喘治疗方案保护哮喘患儿免受运动诱发的支气管痉挛的能力。研究共纳入 100名6-18岁的特应性哮喘患儿,在研究前期(导入期,4周)停用长效受体激动剂(LABA)、吸入性糖皮质激素(ICS)和孟鲁司特,仅按需使 用沙丁胺醇以缓解症状,在此期间,患儿被告知研究目的和吸入剂的使用方法。导入期结束时患儿进行第1次运动激发试验,同时随机分组接受 以下治疗的一种(4周): 布地奈德100g bid+福莫特罗4.5g qd(n=20); 布地奈德100g bid+孟鲁司特5mg或10mg qd(6-14岁患儿使

48、 用5mg,15岁患者使用10mg;n=20); 孟鲁司特5mg或10mg qd(n=20); 布地奈德100g bid(n=20); 安慰剂(n=20)。治疗结 束时患儿进行第2次运动激发试验。研究终点为运动诱发支气管痉挛的程度,通过FEV1时间应答曲线的曲线下面积和FEV1最大下降百分比表示。 一项在100名6-18岁特应性患儿中开展的研究显示19: 19. Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2):383-389. =-13.3%=-13.3%a,b,c,d a,b,c,d =-13.4%=-13.4%a,d, a,d,

49、e e =-8.1%=-8.1%a,f a,f =-6.3%=-6.3%a a=2.3%=2.3% 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 孟鲁司特更有效保护学龄哮喘儿童肺功能 481.4 477.7 481.0 469.8 460.2 560.5* 563.9* 499.4* 506.5 429.4 400.0 440.0 480.0 520.0 560.0 600.0 孟鲁司特 (n=17) 孟鲁司特+布地奈德 (n=17) 布地奈德 (n=20) 布地奈德+福莫特罗 (n=18) 安慰剂 (n=19) FEV1时间应答曲线AUC0-20min (占预期值%min) 治疗前治疗后 组间差异:与治疗

50、前相比,*P0.001,*P=0.031,P=0.003,P=0.029;与安慰剂相比,aP0.001,fP0.01;与孟鲁司特+布地奈德相比,bP=0.9; 与布地奈德相比,cP0.001;与布地奈德+福莫特罗相比,dP=0.035,eP0.007,gP=0.59 一项在100名6-18岁特应性患儿中开展的研究显示19: 19. Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2):383-389. =16.75=16.75a,b,c,d a,b,c,d =-18.35=-18.35a,c,e a,c,e =4.07=4.07f,g f

51、,g =8.18=8.18a a=-6.25=-6.25 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 主要内容 孟鲁司特有效控制学龄儿童哮喘 半胱氨酰白三烯是哮喘重要的炎症介质 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 孟鲁司特在学龄哮喘儿童中长期耐受性良好 20. Bisgaard H, et al. Pediatr Pulmonol. 2009;44(6):568-579. 一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性研究中的安全性和耐受性综述显示20: *最长服药时间2.8年 研究设计:一项综述,旨在总结孟鲁司特在双盲、安慰剂对照研究(包括已发表的和尚未公开发表的研究)和阳性对照的开放性研究中的安全性 和耐受性。这

52、项综述共纳入2751名6月龄-14岁的持续性哮喘、上呼吸道感染诱发的间歇性哮喘或过敏性鼻炎患儿,包括1995年至2004年之间的5 项短期、2项长期的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究和3项开放性扩展研究。5项短期研究中1152名患者应用孟鲁司特,647名应用安慰剂, 33名应用常规治疗,研究时长不超过12周;2项长期研究中398名应用孟鲁司特,392名应用安慰剂,119名应用常规治疗,研究时长不超过1年;3 项开放性研究中729名应用孟鲁司特,227名应用常规治疗,研究时长不超过2.8年。 50%50% 服药时间18个月* (N=207) 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 认真看待ICSICS

53、对哮喘儿童生长的影响 21. Bartholow AK, et al. Allergy Asthma Proc. 2013;34(5):391-407. 22. Allen DB. Adv Pediatr. 2006;53:101-110. 23. Zhang L, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;7:CD009471. 24. 杜敏联. 中华内分泌代谢杂志 2011,27(4):277-282. ICSICS对儿童生长的影响 是一个不容忽视的安全性问题21,22 21,22 儿童对外源性激素的敏感性高,其生长 发育易受影响21,22 有研究证实

54、23,低剂量ICS也可能影响哮 喘儿童的生长 青春期是生长发育的关键时期,若青春期 生长受抑制,最终成年身高可能受影响24 24 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 GINA 2017GINA 2017:每年至少测量和记录一次身高25 25 170cm 165cm 160cm 155cm 150cm 145cm 140cm 135cm 130cm 125cm 120cm 115cm 110cm 105cm 100cm 您的孩子有多高 未控制或严重哮喘会影响儿童生长和最终成年身高1 1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma

55、 Management and Prevention, 2017: Online Appendix. Available at: 25. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2017. Available from: 通常认为ICS 100-200g/日不会对儿童生长造成重 大的不良影响1 短期和中期研究显示,儿童生长延迟的程度与药物 剂量相关(呈剂量依赖性),无论哪种ICS,使用至 中/高剂量时均可能导致生长延迟1 糖皮质激素

56、在治疗的第1年会降低儿童的生长速率, 但这一影响不会递增或累积1 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 哮喘控制剂对哮喘儿童身高的影响 2.83 3.69 4.55 5.51 3.35a 4.52b 5.50c 6.51d 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 04812162024283236404448525660 身高的平均增长量 (cm) 时间 (周) 布地奈德200g qd (n=25) 孟鲁司特5mg qd (n=27) 26. Gradman J, et al. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21(1 Pt 2):

57、e206-e212. 27. CAMP Research Group. N Engl J Med. 2000;343(15):1054-1063. 组间差异:aP=0.048,bP=0.006,cP=0.01,dP=0.016 CAMP研究主要终点结果25:研究结束时,布地奈德、奈多罗米对使用支气管舒张剂后FEV1预期值百分数的影响与安慰剂相比均无显著性差异。 研究设计:A. 一项随机、平行分组、开放性研究,共纳入52名5-11岁的哮喘患儿,接受孟鲁司特咀嚼片5mg(夜间给药,n=27)或干粉吸入布地 奈德200g(晨间给药,n=25)治疗52周,治疗期间,患者允许使用SABA。研究人员于患者

58、入组时(0天)和治疗2、4、12、20、28、36、44、 52周时测量小腿长度和身高。 B. 儿童哮喘管理计划(CAMP)是一项多中心、随机、双盲临床研究,在轻至中度哮喘患儿中探讨布地奈德、奈多罗米、安慰剂的长期疗效。研 究共纳入1041名5-12岁的哮喘患儿,随机接受布地奈德200g bid(n=311)、奈多罗米8mg bid(n=312)或安慰剂(n=418)治疗,平均随访时 间4.3年。主要终点为第一秒用力呼气量(FEV1)预期值百分数。次要终点包括气道反应程度、发病率以及儿童身体发育和心理发展情况。 一项在52名5-11岁的哮喘患儿中开展的研究显示26,A: -15%-15% 28

59、-5228-52周期间,布地奈德与孟鲁司特相比对学龄儿童身高生长的抑制约为15%15% 另一项平均随访4.3年在1041名5-12岁哮喘患儿中开展的研究显示27,B: 布地奈德组与安慰剂组相比身高的平均增长量少1.1cm1.1cm(P=0.005P=0.005) 仅供医疗卫生专业人士作学术参考 20-5220-52周期间,布地奈德与孟鲁司特相比 对学龄哮喘儿童小腿生长的抑制约为25%25% 18.58 * * * * * * * 23.89 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 04812 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 小腿长度的平均增长量 (mm) 时间 (周) 布地奈德200g qd (n=25) 孟鲁司特5mg qd (n=27) 26. Gradman J, et al. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21(1 Pt 2):e206-e212. 组间差异:*P0.05,P=0.0006 研究设计:一项随机、平行分组、开放性研究,共纳入52名5-11岁的哮喘患儿,接受孟鲁司特咀嚼片5mg(夜间给药,n=27)或干粉吸入布地奈 德200g(晨间给药,n=25)治疗52周,治疗期间,患者允许使用SABA。研究人员于患者入组时(0天)和治疗2、4、12、20、28、36、44、52 周时

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