《T细胞NHL治疗进展》PPT课件

1、外周外周T细胞淋巴瘤治疗进展细胞淋巴瘤治疗进展 前体前体T细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（Precursor T-cell neoplasm) 前体前体T淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤/白血病白血病 成熟（外周）成熟（外周）T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 u白血病白血病/播散型（播散型（Predominantly Leukemic/Disseminated） u结内型（结内型（ Predominantly Nodal） u结外型（结外型（Predominantly Extranodal） T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤WHO 分类分类 Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140

2、-149. T细胞前淋巴细胞白血病细胞前淋巴细胞白血病 T-cell prolymphocytic leukemia T细胞粒淋巴细胞白血病细胞粒淋巴细胞白血病 T-cell granular lymphocytic leukemia NK细胞白血病细胞白血病 NK-cell leukemia 成人成人T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病(HTLV1+) Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATL) 白血病白血病/ /播散型播散型T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 血管免疫母血管免疫母T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 Angioimmunoblastic T-cell lymphom

3、a （AITL） 外周外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤,非特异性非特异性 Peripheral T-cell lymphoma, unspecified （PTCL-u） 间变大细胞淋巴瘤，间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型裸细胞，原发全身型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL） T/null cell, primary systemic type 结内型结内型T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病蕈样霉菌病/ / Szary综合症综合症 Mycosis fungoides/Szary syndrome(MF/SS) 间变大细胞淋巴瘤，间变大细胞淋巴瘤，T/

4、裸细胞，原发皮肤型裸细胞，原发皮肤型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL），）， T/null cell, primary cutaneous type 结外结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型细胞淋巴瘤，鼻型 Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type 肠病型肠病型T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL) 肝脾肝脾T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma (HSTCL) 皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T细

5、胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL) 结外型结外型T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 外周外周T T细胞淋巴瘤概述细胞淋巴瘤概述 起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT) 流行病学 u发病率低：约占所有淋巴瘤12% u 明显地域特征：亚洲高发，欧美低 病因： 不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关 临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见 临床分期：多为/期病变，侵袭性临床过程 病理类型：一组异质性疾病 临床预后：不良，5y-OS约30% 概概 述述 年龄：好发于老年人（50岁），ALCL

6、除外 性别比例：男女 临床表现： u淋巴结肿大和B症状多见 u结外病变常见：皮肤、软组织、胃肠道、肝、脾、 鼻咽部、骨和神经系统 临床特点临床特点 亚型亚型ORR（CR）%5y-OS % 原发皮肤型原发皮肤型 间变大细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤100（89）78 原发全身型原发全身型间变大细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤 血管免疫母血管免疫母T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 76（55） 90（70） 43 36 非特异性外周非特异性外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤84（64）35 鼻型鼻型T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 肠病型肠肠病型肠T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 80（73） 78（33） 25 22 生存情况生存情况 Sav

7、age KJ, et Oncol. 2004 Oct;15(10):1467-75 成人成人T细胞白血病细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤 (ATL) 病因：HTLV-1感染 患病年龄：中位55岁 临床表现：淋巴结肿大（72%） 皮肤病变（53%） 肝肿大（47%） 脾肿大（25%） 高钙血症（28%） ATL 亚亚 型型 急性型 ：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大 预后最差，MST 6 月 淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变， 循环中异常的淋巴细胞少 ( 5%，MST 24月 冒烟型：MST 尚未取得 ATL 分子遗传学改变分子遗传学改变 表达抗原：CD3、 CD4、 CD2

8、5和CD52 多染色体断裂（6）和非整倍体：多见于急性型和淋巴瘤型 染色体异常：1p, 1p22, 2q, 3q, 14q和 14q32异常，总生存较差 侵袭性病变：1q 和4q 更常见， 7q预后好 TCR基因重排和HLTV-1整合的证据 ATL治疗治疗 联合化疗：MST 8月 CHOP减瘤后使用抗核苷、 IFN-和口服VP16 IFN- 联合As2O3治疗 全反式维甲酸ATRA IFN-叠氮胸苷：RR 70%-90%，MST 11-18月 新药治疗：denileukin diftitox 和阿仑单抗 ATL治疗治疗 血管免疫母血管免疫母T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (AITL) 流行病学：占所有

9、NHL的4%-6% 患病年龄：中位64岁 临床表现 u结内表现：广泛淋巴结肿大 u全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、蛋白尿 高球蛋白血症、关节炎、嗜酸性粒细胞增多症 临床分期：多为III/IV期病变 AITL 分子遗传学改变分子遗传学改变 表达抗原：CD10、广泛滤泡树突细胞表达CD21 CD3+,CD4+,CD5+,CD45+ 染色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见 与预后关系： uTCR 链基因和Ig基因重排预后较差 u复杂的染色体组型与生存降低有关 u受累的淋巴结均可检测到EBV基因组 AITL 治疗治疗 治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案 疗效和预后：CR 50-7

10、0%，5年OS 10-30%，MST 3年 复发患者对免疫抑制剂有效： 低剂量MTX/强的松、环胞霉素、 嘌呤类似物、 denileukin diftitox 治疗方法治疗方法 CR率率 稳定型稳定型危及生命型危及生命型复发复发/难治型难治型 强的松29%- 联合化疗-56%64% AITL前瞻性非随机的多中心研究前瞻性非随机的多中心研究 中位随访OSDFS中位OS 28月40.5%32.3%15月 非特异性外周非特异性外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (PTCL-u) 流行病学；占所有NHL的5%-7% 患病年龄：中位61岁 临床分期：I/II期 27%,III期12%,IV期 61% 不良预后特

11、征： B症状、LDH、巨块（10cm)、PS1和结外病变 最近研究表明：IPI也是确定PTCL-u预后的较好指标 PTCL-u 分子遗传学改变分子遗传学改变 表达抗原：CD3、 CD4、 CD5、CD7、CD8 TCR基因重排(位点的重排最常见） 基因突变：P53、k-ras、c-kit和beta-catenin P53基因突变： 与治疗失败、OS和DFS降低有关 PTCL-u 治疗治疗 标准方案化疗，5年总生存30%-35% 核苷类似物： Pentostatin（RR 15%-100%） 氟达拉滨和克拉屈滨 （2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA) 吉西他滨：单药对于复发

12、/难治的T细胞淋巴瘤 RR 60% PTCL-u 治疗治疗 Denileukin diftitox (Ontak)： u白喉毒素/ IL-2基因重组融合蛋白 u复发/难治PTCL-u，单药RR 40% Campath-1H（Alemtuzumab)阿伦单抗： w针对CD52人源化单克隆抗体 w复治PTCL-u， RR 36% 间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type 流行病学；原发全身型占所有NHL的2%-3% 临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结 间变性淋巴瘤激酶（ALK）是预后特征性标志 间变性大细胞淋巴瘤

13、间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type 原发全身型中，ALK阳性占50%-60% 原发全身型（尤其ALK+)是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型 ALCL(ALK+/-)中，CD56(神经细胞粘附分子）阳性预后较差 变量变量ALK+ALK- 中位年龄3561 男女比例3:10.9:1 全身症状常见- 结外病变常见较少见 晚期病变常见- 5年总生存79%46% 根据根据ALK的原发全身型的原发全身型ALCL 临床特征临床特征 Survival of T-cell/null cell anaplastic large cell lympho

14、ma (ALCL) patients by anaplastic lymphoma kinase (ALK) expression Gascoyne RD, et al. Blood.1999;93(11):3913-3921. 特点特点 原发全身型原发全身型原发皮肤型原发皮肤型 ALCL ALK+ ALCLALK-ALCL T细胞表型CD4+CD4+CD4+ ALK蛋白+ CD30 Clusterin EMA/ 细胞毒素蛋白+(80%)+(50%)+(70%) 中位年龄5050 性别男女男女男女 5年生存率65%-90%30%-40%90% 原发全身型和原发皮肤型原发全身型和原发皮肤型ALC

15、L临床病理特征临床病理特征 细胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T细胞胞浆内抗原） ALCL 分子遗传学改变分子遗传学改变 表达抗原：CD30（Ki-1）+、T细胞抗原或裸细胞抗原 TCR 基因重排,染色体易位，产生融合蛋白 其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表达 基因异常基因异常频率频率融合蛋白融合蛋白分子量分子量染色部位染色部位 t(2;5)(p23;q35)73%NPM-ALK80KD细胞浆、胞核 t(1;2)(q21;p23) 18%TPM3-ALK104KD细胞浆、胞核 t(2;3)(p23;q21) 3%TFG-ALK97KD细胞浆 t(2;22)(p23;q11)

16、3%CLTCL-ALK250KD粒细胞浆 inv(2)(p23;q35) 3%ATIC-ALK96KD细胞浆 NPM:核磷蛋白基因 ALK阳性的阳性的ALCL的的融合蛋白特征融合蛋白特征 NPM-ALK 融合基因的作用机制融合基因的作用机制 NPM编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达，ALK编码酪氨酸激酶受体 NPM-ALK融合蛋白能使细胞发生恶性转化 ALCL 治疗治疗 儿童ALCL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞 淋巴瘤治疗,减瘤治疗后，短程多药强化治疗 成人ALCL：全身型，采用含蒽环方案化疗 首次CR后，采用自体造血干细胞移植（HSCT) Survival of patient

17、s with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) compared with anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBC). Armitage JO, et al. Ann Oncol.2004;15(10):1447-1449. 蕈样霉菌病蕈样霉菌病/ /Szary综合症( MF/SS )( MF/SS ) 流行病学：约占所有NHL0.5%，占皮肤T细胞淋巴瘤80% 病因：可能与化学物质接触有关，与HTLV-1有关 患病年龄：中位55-60岁 病变部

18、位：表皮真皮皮下组织 MF皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期 Szary综合症：MF的白血病改变 Szary综合症典型特征： u弥漫性红皮病 u广泛性淋巴结肿大 u皮肤、淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞(CD4+CD7-) MF/SS 临 床 表 现 分子遗传学改变分子遗传学改变 表达抗原：记忆辅助性T细胞CD3+CD4+CD45RO+ CD2、CD3和CD5 TCR基因重排 MF/SS 治疗及预后 局部化疗：激素，HN2，BCNU 早期病变或缓解症状，CR 50%-60% 光化学治疗：PUVA 长期治愈率15%-20% 皮肤全层电子束治疗（TSEBT ） u早期病变IA期 10y-RFS

19、33-52; IB期以上10y-RFS 16% u晚期病变T3、T4和N3的ORR分别是81%、61%和70% T3、T4和N3的5y-OS分别是37%、44%和32% MF/SS 治疗及预后 体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性 u红皮病（T4）：ORR 83%, CR 20% u难治MF/SS：ORR 73% 全身治疗：难治性MF 细胞毒药物、INF-、维甲酸类、融合毒素、单抗 MF/SS 治疗及预后 细胞毒药物 u单药治疗：CR30%，ORR 60%-70% 激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨 Pentostatin(脱氧助间霉素) u联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥 平均缓解期 月 EPOCH

20、方案 ORR 80%, CR 27% MF/SS 治疗及预后 INF-： 晚期难治ORR 45% , CR15% 早期初治ORR 80% 与化疗联合 ORR 40%-50% 维甲酸类: ORR 44%-68% u Bexarotene早期病变vs.晚期病变 中位缓解期 15月 vs.5月 Denileukin diftitox(ONTAK)：ORR 37%,CR14% 中位缓解期 7月 Campath-1H 结外结外NK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤, 鼻型鼻型 流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见 形态学：血管中心性浸润、血管破坏和坏死 病因：与EBV感染有关 患病年龄：中位43岁 临床表现

21、：通常结外病变和局限性I/II期 u好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼 u结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道、 病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程 预后较差：5y-OS20%-35% 结外结外NK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤, 鼻型鼻型 分子遗传学改变分子遗传学改变 表达抗原：NK细胞来源（ CD2+, CD56+, 胞浆CD3,EBV+) 细胞毒颗粒（粒酶B和TIA-1) TCR 基因重排：-基因重排最常见 分子遗传学改变分子遗传学改变 染色体异常: del 6（q16-27)、del 13(q14-34)最常见 基因改变：P53过表达 K-ras突变 P14、P15、P

22、16纯合性缺失 EBV（EBER-1RNA、LMP-1) 的证据 综合治疗：含阿霉素化疗、受累野放疗 局限期的患者：放疗，放疗化疗的疗效还未确证 放疗后疗效 uRR85%、CR66%； u复发率：局部50%、全身25% 结外结外 NK/T细胞细胞淋巴瘤治疗淋巴瘤治疗 结外结外 NK/T细胞细胞淋巴瘤治疗淋巴瘤治疗 各种治疗手段的长期疗效 治疗手段 5y-OS 化/放疗 59% 单放疗 50% 化疗 15% P值 0.01 5y-OS：I/II期40%,全组 36% 肠病型肠病型T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 （ETCL） 流行病学：肠上皮内的T细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤1% 既往史：有麸质过敏史，也可表

23、现为无腹腔疾病史 临床表现：老年男性，症状为腹痛、腹泻、体重下降 并发症：小肠穿孔、梗阻、胃肠道出血 肠病型肠病型T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (ETCL) 高危因素：腹腔病变血清学标志阳性抗麸朊抗体阳性 HLA表型：DQA1*0501 DQB1*0201 DRB1*0304 预后不良：5y-OS20%； 5年DFS3% 部分原因是由于患者一般状况差 ETCL分子遗传学改变分子遗传学改变 表达抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+, CD4，CD8 TCR 基因重排：基因重排常见 染色体异常： 9p21杂合性缺失 基因改变：P53过表达、EBV阳性的证据 ETCL治疗治疗 积极营养治

24、疗：胃肠外或肠道营养 含阿霉素方案联合化疗 明确有腹腔疾病的患者，坚持无麸质饮食 肝脾肝脾 T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (HSTCL) 患病：年轻男性，中位年龄35岁 临床表现：B症状、肝脾肿大、骨髓受累 外周血淋巴细胞增多、淋巴结肿大 预后：侵袭性的临床病程，MST 16月 分子遗传学改变分子遗传学改变 表达抗原：CD3、CD7、CD56， CD4、CD5、CD8 TCR 基因重排:-基因或-基因 染色体异常: 7q HSTCL治疗治疗 初治患者：多药联合化疗 复发患者：核苷类似物（Pentostatin）、嘌呤类似物 临床研究：单克隆抗体（阿仑单抗）治疗后干细胞移植 皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T

25、细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (SCPTCL) 流行病学：最少见亚型 发病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮 临床表现：皮下紫红色结节和/或斑块 SCPTCL（型）：惰性的临床过程，较少并发全身性 血液吞噬细胞综合症 分子遗传学改变：CD8，TIA（T细胞内抗原） 单克隆TCR基因重排和EBV阳性 治疗：联合化疗或局部放疗有效 预后：MST 2年（型5y-OS 80%） 原发皮肤T细胞淋巴瘤 型 vs. 型 MST 166月 vs. 15月 皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (SCPTCL) 皮肤皮肤 T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (CGD- TCL) 更具侵袭性，先前曾作为SCPTCL的的表型

26、 临床表现：皮下病变，表皮、真皮、肌肉也可出现病变， 可并发血液吞噬细胞综合征 分子遗传学改变：TCR基因重排 CGD-TCL治疗及预后治疗及预后 积极治疗：采用局部治疗加全身治疗 u 局部治疗 类固醇、补骨脂素、放疗 u 全身治疗 INF-、INF- 、CHOP、放疗、HSCT 预后：皮下病变 MST 13月 表皮和真皮病变MST 29月 外周外周T细胞淋巴瘤临床预后因素细胞淋巴瘤临床预后因素 Overall survival of peripheral T-cell lymphoma, unspecified (PTCL-u) according to the International

27、Prognostic Index Low risk: 0, 1 ; 5 y OS 59%; low-intermediate risk: 2 ; 5 y OS 46%; high-intermediate risk: 3 ; 5 y OS 40%; high-risk: 4,5 ; 5 y OS 18%; P 60, performance status 2, elevated LDH, bone marrow involvement) Group 1: 0 factors, 5 y OS 62%; Group 2: 1 factor, 5 y OS 53%; Group 3: 2 facto

28、rs, 5 y OS 33%; Group 4: 3 or 4 factors, 5 y OS 18%; P .0001. Gallamini A, et al. Blood.2004;103(7):2474-2479. 外周外周T细胞淋巴瘤生物学预后因素细胞淋巴瘤生物学预后因素 细胞因子受体细胞因子受体CXCR3（Th1) 和和CCR4(Th2)与与T T细胞淋巴瘤的预后相关细胞淋巴瘤的预后相关 Clin Cancer Research. 2004;10:5494-5500 CXCR3+superior to CXCR3- CCR4-superior to CCR4+ CCR4-superi

29、or to CCR4+ in the IPI 3-5 外周外周T T细胞淋巴瘤的治疗细胞淋巴瘤的治疗 CHOP类方案是外周T细胞淋巴瘤的一线化疗方案 含蒽环类药物治疗，5年OS 5年EFS 41% 33% 放疗作为局限期NK/T的一线治疗 外周外周T T细胞淋巴瘤的治疗细胞淋巴瘤的治疗 单药吉西他滨在皮肤T细胞淋巴瘤中的治疗价值 病例数 治疗情况剂量周期数 CRPR 30 复发/难治 1200mg/m2312% 59% 32一线治疗1200mg/m2622% 53% 造血干细胞移植造血干细胞移植 (HSCT)的价值的价值 确切的作用尚未确定 初始化疗未达CR，自体HSCT解救治疗可长期生存 首次CR后的ALCL，接受PBSCT长期生存率约90% HSCT 在复发性外周在复发性外周T细细胞淋巴瘤中的价值胞淋巴瘤中的价值 变量变量中位随访中位随访3年年OSP T细胞淋巴瘤 （主要是PTCL-u和ALCL亚型）36-43月36%-58%- ALCL vs non-ALCL-79%vs44%0.08 复发/难治T细胞淋巴瘤vs D