清洁验证方案

1、清洁验证方案1. 设备的评估设备的分类，按照设备接触产品的情况，设备可分三类。 直接接触产品的设备系指在生产工艺中和产品直接接触的设备，如溶液罐、 储存桶和原辅料罐。对于直接接触产品的设备的无效清洁可能造成产品间的 交叉污染。 非接触产品的设备系指在生产工艺中涉及， 但是没有和产品直接接触的设备， 如封闭设备是外表面。 对于非接触产品的设备的无效清洁一般不会造成产品 间的交叉污染。 非直接或偶然接触产品的设备系指在生产工艺中涉及，单没有和产品直接接 触但有肯能污染产品的设备，如冷冻干燥仪或盘式干燥仪的内表面、机械监 护装置的内部，还有某些情况下地面、墙面和天花板。对于非直接产品接触 的设备的无

2、效清洁有可能造成产品间的交叉污染。通常清洁验证包括产品接触的设备，不包括非产品接触的设备，非直接产品 接触的设备是否包括在内依实际情况而定。一次性使用的部件（如硅胶管） 可不包括在清洁验证中。设备表面积的确定 应测定每个设备的产品接触面积，以计算残留限度的接受标准。 产品接触面积测定的准确度应具有实际意义，不必绝对地精确。可将复杂设 备转化成基本几何图形以便于计算和测量。 测量的原始记录和计算应作为原始数据进行保存。2. 清洁参照物的选择和残留限度的计算清洁参照物的选择 物料的毒性以及溶解度。 物料是否会妨碍清洁过程，如油性物料会阻碍表明的湿润。 芳香剂和色料等特殊物料。 物料的特性，如有些物

3、料对设备材质有一定的附着力。残留限度的确定：目前普遍接受的限度标准基于以下原则制定。 残留物浓度限度：10X10-6。 生物活性的限度 最低日治疗剂量的 1/1000。 目视洁净。a擦拭法：用白布或黑布擦拭清洁过的表面，然后检查布上的残留物。B荧光法：对于在紫外线照射下可发出荧光的物质，还可以采用紫外线辅助检测 其残留物。对于产品专用设备和非产品接触的设备和表面建议采用目视洁净。微生物污染控制标准：微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。如果设备清洁后立即投入下批生产， 则设备中的微生物污染水平必须足够低， 以 免产品配置完成后微生物项目超标。 微生物的特点是在一定环境条件下会迅速繁

4、殖，数量急剧增加。而且空气中存在的微生物能通过各种途径污染已清洁的设备。 设备清洗后存放的时间越长， 被微生物污染的几率越大。 因此企业应综合考虑其 生产实际情况和需求， 自行制定微生物污染水平应控制的限度及清洗后到下次生 产的最长贮存期限。3 清洁分析方法验证 清洁分析方案验证通常包括取样方法验证和检验方法验证。 取样方法通常采用最 终淋洗水取样于擦拭法取样。最终淋洗水取样： 对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。 如生产 有澄明度与不溶性微粒要求的制剂， 通常要求淋洗水符合相关剂型不溶性微粒和 澄明度的标准。擦拭取样 擦拭工具的选取原则。a. 能被擦拭溶剂良好的湿润。b. 有一定的

5、机械强度和韧性，足以对设备表明施加一定的压力和摩擦力，并不 易脱落纤维。c. 能同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测生产干扰。 擦拭溶剂的选取原则：a. 溶剂不得在设备上遗留有毒物质。b. 应使擦拭取样有较高的回收率。c. 不得对随后的检测产生干扰。检验方法验证：方法验证还包括检测限度，精密度，线性范围，回收率试验。 对用于清洁验证的检验方法的定量要求不必像成品质量检验那样严格。 一般要求 线性范围应达到残留物限度的 50%-150%代表精密度的RSD、于10%卩可。方法 的回收率可与取样的回收率结合进行。取样方法验证： 取样方法需经过验证， 通过回收率试验验证取样过程的回收率 和重现性。通常取样

6、回收率和检验方法回收率结合进行。例如，一般要求总回收率不低于 70%，企业可以根据实际情况确定。取样过程的验证实际上是对取样棉签、 溶剂的选择、取样人员操作、 残留物转移 到取样棉签、样品溶出（萃取）过程的全面考察。3. 取样方法和取样点的确认 清洁验证中如何确定合适取样方法和取样点是验证方法的关键内容之一， 必须由 合适的理由来确认取样点，此取样点应能够代表设备的“最差点” 。取样方法： 通常设备的取样方法分为棉签直接表面擦拭和淋洗液冲洗。 擦拭取 样适用于易于直接接触设备表面的取样； 淋洗取样适用于取样面积大， 不便拆卸 的设备。必须由经过培训的人员进行取样，并且必须按照批准的测试方法进行。 执行取样的人员同执行清洁操作的人员不能为同一人。取样点： 通常不可能擦拭设备的全部表面， 因此应该选择设备的最差区域作为 取样点。这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑 战，如料斗的底部或阀门周围。如果进行微生物取样， 取