药物化学基础中职药剂专业抗生素PPT学习教案

1、会计学1 药物化学基础中职药剂专业抗生素药物化学基础中职药剂专业抗生素 主要内容主要内容 第1页/共67页 第2页/共67页 第3页/共67页 n五、五、-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 n六、代表药物六、代表药物 第4页/共67页 N O 第5页/共67页 N SSCH3 CH3 COOH 12 3 4 5 6 7 R 1 H RCOHN O （13- 1） RCONH HH S R1 COOH O N 1 2 3 4 5 67 8 （13- 2） 第6页/共67页 5 N R3 R2 CONH O R1 1 2 3 4（13-3） N S HO H3C HH COOH R O （13- 4）

2、 CH3OH S R1 COOH O RCONH N（13- 5） 第7页/共67页 第8页/共67页 CH2C O NH N SCH3 CH3 COOH OO COOH CH3 CH3S N NHCH2COO 6-APA （13-6） （13-7） 第9页/共67页 青霉素V是在产生青霉素G的同一种 菌种中，加入N-（2羟乙基苯氧基 ）乙酰胺作前体而生物合成的。其 抗菌活性较低，但比青霉素更稳定 ，不易被胃酸破坏，可以口服。 第10页/共67页 天然青霉素的优缺点 第11页/共67页 N S CH3 COOH CH3 H2N O -内酰胺环氢化噻唑环 第12页/共67页 第13页/共67页

3、2. 耐酶青霉素 在改造青霉素的过程中，在侧 链酰胺羰基上引入一些体积较大的基团，如三苯甲 基青霉素（1310）、苯唑西林（1311）、双氯 西林（1312）。它们既耐酶又耐酸。 第14页/共67页 （13-13） 第15页/共67页 对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有较强抑制作用的氨苄 西林（13-14），口服效果差。 在其苯环对位上引入羟基，得到口服吸收较好的阿莫 西林（13-15）。 将羧基或磺酸基替代氨基，得到羧苄西林（13-16） 和磺苄西林（1317），除了对革兰阳性菌和革兰阴 性菌有效外，对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的抑制 作用。 第16页/共67页 （13-18） 第17页/共67页

4、 （13-19） 第18页/共67页 与青霉素相比，头孢菌素C更稳定，具 有耐酸、耐酶、毒性小等优点，但抗菌 活性低，是因为7位侧链上D-氨基己 二酸亲水性过强。 头孢菌素C的优缺点及原因 第19页/共67页 N S O COOH X H2N -内酰胺环氢化噻嗪环 7-ACA，7-氨基头孢烷酸 第20页/共67页 改造的部位有以下四处： （）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基 团，可扩大抗菌谱，提高活性。 （）7-氢原子。以甲氧基取代可以增 加 -内酰胺环的稳定性。 （）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活 性有影响。 （）3位上的取代基。影响药物的药代 动力学性质，提高活性。 第21页/共67页 第2

5、2页/共67页 用亲酯性取代基代替7位侧链，同时在3 位保留乙酰氧基或引入杂环得到头孢噻 吩（1320）、头孢唑啉（1321）， 抗菌活性增强。 和处改造 第23页/共67页 第24页/共67页 耐酶和广谱的头孢菌素：7位侧链引入顺 式的甲氧肟基，得到头孢呋辛（13-26） ，对-内酰胺酶有较高的稳定性；引入2 氨基噻唑基团，如头孢噻肟（13-27） 等。 （13-26）（13-27） 第25页/共67页 不稳定的结构因素： N S O H RCOHN HOH O 第26页/共67页 如青霉素遇酸发生水解的同时，进行分子重排。pH=4 ，生成青霉烯酸（13-28）；pH=2生成青霉二酸（13-

6、 29）；加热进一步分解生成青霉醛（13-30）和D-青 霉烷胺（13-31）。 N S CH2C O NH O pH pH 4 2 N O CH NHCH CH2 COOH C CH3 CH3 SH O N N S CH3 CH3 COOH CH2 COOH 95% CH2CONHCH2CHO + CH H2N COOH C CH3 SH CH3 乙 醇 （13-28） （13-29） （13-30）（13-31） （一）遇酸或碱发生分解反应 第27页/共67页 青霉素如遇碱或特异性酶（青霉素酶），-内酰胺环 首先破裂，分解为青霉酸（13-32）；如加氯化汞溶液 或加热，也可进一步分解生成D

7、-青霉胺和青霉醛。 N S NHCOCH2 O CH3 CH3 COOH H2O,OH - N S H C O HO NHCOCH2 CH3 CH3 COOH CH2CONHCHCHO +CHC SHNH2 COOH H3C H3C HgCl2 （13-32） 第28页/共67页 头孢菌素类抗生素是由-内酰胺环和氢化噻 嗪六元环并合的，由于六元环的张力比五元环 小，且C2与C3位双键可与-内酰胺环上氮原 子未共用的电子对共轭，因此头孢菌素类比青 霉素类稳定。 RCOHN HO N S OH X O 第29页/共67页 第30页/共67页 第31页/共67页 第32页/共67页 O N CH3

8、CH3 COOH O H H O COOH CH3 CH3 N S OO （1333 ） 第33页/共67页 O N CH3 CH3 COOH O H H O COOH CH3 CH3 N S OO （1333） CH3 CH3 C S N O O O CHCONH NH2 O O C C OC S N O H O CH2 H3 H3 （1334 ） 第34页/共67页 案例13-2 某患者肺部感染，发热数日，出现代谢性酸中毒症状。 医生拟用青霉素G钠粉针剂与5%碳酸氢钠合用静滴。 问题： 1该用药是否合理？ 2青霉素G不溶于水，如何制成其注射用粉针剂？ 3青霉素G与碱性药物或酸性药物的注射液

9、能合用吗？ 4如何鉴别青霉素？ 5青霉素的固体粉针剂有必要放在阴凉处保存吗？ 6青霉素可用于哪些细菌感染的治疗？ 第35页/共67页 NHCH2CO O N S CH3 CH3 COOH 第36页/共67页 NHCH2CO O N S CH3 CH3 COOH H2NOH KOH CH2CONH COOH CH3 CH3 S N C O H HOHN H O C N S CH3 CH3 COOH CONHCH2 NH O Fe 3+ Fe 3+ ,H + 本品主要用于革兰阳性菌，如链球菌、淋球菌及 肺炎球菌和阴性球菌所引起的全身或严重的局部感染 。用药前要做过敏试验。 第37页/共67页 N

10、S CHCONH NH2 O COOH CH3 CH3 .3H 2O 在稀酸或稀碱液中溶解。 本品具有-氨基酸的性质，遇茚三酮即显蓝 色，加热后显红色；遇碱性酒石酸铜试液显紫色。 分子中还有类似肽键（CONH）结构，可产生双 缩脲反应。 本品口服、注射均可，但口服吸收不完全，注 射一般制成粉针剂。主要用于对青霉素敏感的革兰 阳性球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形 杆菌和流感菌等引起的感染。 第38页/共67页 N S CHCONH NH2 O COOH CH3 CH3 .3H 2O HO 第39页/共67页 CH CO CH OCOCH NH O COONa N S 2 S 23 头孢噻

11、肟钠 2 S N COONa O NH CH OC C N S N H2N OCH3 OCOCH3 主要对革兰阴性菌的抗菌活性比较高，尤其对肠杆菌及大多数厌氧菌有强的抑制作用，主要用于治疗敏感细菌引起的败血症，脑膜炎，呼吸道、胆道、消化道、皮肤和软组织等部位的感染 第40页/共67页 NOCH3 CO H COOH O N S N CH NH2 CH3 . H2O 又称先锋霉素、头孢力新。 本品口服吸收好，主要用于大肠杆菌、 链球菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮 肤和软组织等部位的感染治疗。 本品易氧化，贮藏应遮光、密封，在不超 过30的阴暗处保存。 第41页/共67页 NNCONH N N

12、 S CH3 CH3 CH3CH2 OO O H O COOH N S CH2SS CH3 COOH O CH2CONH NN N N N S N NN N CH2S CH3 COOH CHCONH O NHCO NN CH3CH2 OO N S Cl COOH O N H NH2 O 对绿脓杆菌、变形杆、肺 炎杆菌作用强 耐酸、耐酶、对革兰氏阴 性菌作用强。注射给药 抗菌谱广，耐酶。对绿脓杆 菌均活性优于其他头孢菌素 可口服，抗菌谱广。对革兰氏阴 性菌和绿脓杆菌均有效 哌拉西林 头孢唑林 头孢哌酮 头孢克洛 第42页/共67页 氨基糖（单糖或双糖）与氨基环己醇形成的苷概 念 特 性 由于分子

13、中含有氨基等碱性基团，显碱性。 可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐，水溶性较大 常 用 药 物 链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、 巴龙霉素、新霉素 第43页/共67页 O O O O CH3 OH CHO CH2OH OH OH NHCH3 NHC NH NH2 HO OH HO NHC NH H2N . 3H2SO4 2 本品在酸性条件下水解，生成链霉胍和 链霉胺，后者进一步水解生成链霉糖和N甲 基葡萄糖胺。 第44页/共67页 第45页/共67页 链霉素加氢氧化钠试液水解生成的链霉 胍，可与8羟基喹啉及次溴酸钠反应显橙红 色。 第46页/共67页 对结核杆菌抑制作用很强，主要用作抗 结核药，

14、尤其对结核性脑膜炎和急性浸润性 肺结核有很好的疗效，常与异烟肼等联用以 减少耐药性。对第八对脑神经有损害，严重 的可能产生眩晕、耳聋等，对肾脏也有毒性 。 第47页/共67页 硫酸庆大霉素 O O O O OH H3C CH2NH OH NH2 OH NH2 H2N R C1 R CH(CH3)NHCH3 C1aCH2NH2 C2CH(CH3)NH2 庆大霉素是从小单孢菌产生的抗生素，包 括庆大霉素C1、C1a、C2。三者均由脱氧链霉胺 、紫素胺和N甲基3去氧4甲基戊糖胺 综合而成的苷。药用其混合物的硫酸盐。 第48页/共67页 第49页/共67页 第50页/共67页 第51页/共67页 红霉

15、素乳糖酸盐可供注射用 第52页/共67页 第53页/共67页 第54页/共67页 第55页/共67页 对四环素结构进行改造，得到半合成四环素类。将四 环素分子中6位的羟基除去，不仅不影响抗菌活性， 而且提高了脂溶性，改善了吸收，增加了稳定性。如 多西环素（强力霉素）、米诺环素，抗菌活性强。 第56页/共67页 4- 二甲氨基发生可逆性的差向异构体， 生成无效而毒性较大的差向异构体 第57页/共67页 第58页/共67页 氯霉素 本品结构中含有两个手性碳原子，有四 个旋光异构体，其中仅D-（）-苏阿糖型有 抗菌活性，为临床上使用的氯霉素。 第59页/共67页 本品性质稳定，能耐热，水溶液煮沸5小

16、时不失效。 在中性或弱酸性（pH4.57.5）的水溶液中较稳定 ，但在强酸（pH2.0以下）、强碱（pH9.0以上）溶 液中均可水解失效。 第60页/共67页 本品结构中的硝基经锌粉和氯化钙还原为羟 胺化合物，在醋酸钠存在下与苯甲酰氯反应，生 成的酰化物在弱酸性溶液中与三价铁离子作用， 生成紫红色的配合物。 第61页/共67页 本品在醇制氢氧化钾试液中加热，使氯 霉素中含有的不解离性氯转变为无机氯化物 ，呈氯离子的反应。 本品主要用于伤寒、副伤寒、斑疹伤寒 治疗，对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道 感染等也有疗效。 第62页/共67页 本品配制注射液时可用丙二醇或二甲基 乙酰胺做助溶剂。 为避免氯霉素的苦味，增强抗菌活性， 延长作用时间，减少毒性，合成了它的衍生 物如棕榈氯霉素（无味氯霉素1336）、琥 珀氯霉素（1337）等。这两个为前药，在 体内经酶水解，产生有抗菌活性