解热镇痛药和非甾体抗炎药修订PPT学习教案

1、会计学1 解热镇痛药和非甾体抗炎药修订解热镇痛药和非甾体抗炎药修订 u掌握掌握非甾体抗炎药结构类型非甾体抗炎药结构类型 学习目标 第1页/共91页 学习目标 第2页/共91页 第3页/共91页 第4页/共91页 第5页/共91页 第6页/共91页 简简 介：介： 第7页/共91页 水杨酸钠水杨酸钠 阿司匹林阿司匹林 OH COOH OH COONa OCOCH3 COOH 第8页/共91页 阿司匹林的百年历史阿司匹林的百年历史 第9页/共91页 水杨酸类解热镇痛药的结构改造水杨酸类解热镇痛药的结构改造 第10页/共91页 OH CONH2 OHF FCOOH COO OH HOOC 水杨酰胺水

2、杨酰胺 双水杨酸酯双水杨酸酯 二氟尼柳二氟尼柳 对胃肠道几乎无刺激，保留镇痛对胃肠道几乎无刺激，保留镇痛 作用，但抗炎作用基本消失。作用，但抗炎作用基本消失。 口服胃中不易分解，对胃肠道口服胃中不易分解，对胃肠道 几乎无刺激性。几乎无刺激性。 胃肠道刺激性小，抗炎和镇痛活胃肠道刺激性小，抗炎和镇痛活 性都比阿司匹林强性都比阿司匹林强4 4倍，持效时倍，持效时 间长。间长。 第11页/共91页 OH COO (CH3)3N(CH2)2OH OCOCH3 COO H3NCH(CH2)4NH3 COO OCOCH3 COO 2 (AlOH)2 赖氨匹林赖氨匹林 水杨酸胆碱水杨酸胆碱 阿司匹林铝阿司匹

3、林铝 口服吸收比阿司匹林快，胃肠口服吸收比阿司匹林快，胃肠 道副作用较小，解热镇痛作用道副作用较小，解热镇痛作用 比阿司匹林大比阿司匹林大5 5倍。倍。 水溶性增大，可制成注射剂，水溶性增大，可制成注射剂， 避免胃肠道副反应。避免胃肠道副反应。 口服胃中几乎不分解，可制口服胃中几乎不分解，可制 成肠溶片，副作用减少。成肠溶片，副作用减少。 第12页/共91页 第13页/共91页 合成：合成：本品的合成国内外均采用水杨酸和乙酸酐酰化工艺。本品的合成国内外均采用水杨酸和乙酸酐酰化工艺。 OCOCH3 COOH OH COOH (CH3CO)2O + 浓硫酸 OCOCH3 COOH CH3COOH

4、+ 阿司匹林阿司匹林 AspirinAspirin 一般地，实验室用浓硫酸作催化剂，在一般地，实验室用浓硫酸作催化剂，在50506060的水的水 浴上加热约浴上加热约3030分钟即可完成反应，但硫酸根离子不易洗脱分钟即可完成反应，但硫酸根离子不易洗脱 。 工业上用醋酸作催化剂，可避免杂质硫酸根离子，但工业上用醋酸作催化剂，可避免杂质硫酸根离子，但 需在需在70708080回流回流8 8小时。小时。 第14页/共91页 性性 状：状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微 带醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游带醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游 离羧基，显弱酸性

5、，离羧基，显弱酸性，pKa3.5pKa3.5。 稳定性：稳定性：本品含酚酯结构，又因羧基的邻助作用，本品含酚酯结构，又因羧基的邻助作用， 使其遇湿、碱、受热及微量金属离子催化使其遇湿、碱、受热及微量金属离子催化 易水解成易水解成水杨酸水杨酸和和醋酸醋酸；前者在空气中见；前者在空气中见 光可自动氧化生成醌型化合物而变色（淡光可自动氧化生成醌型化合物而变色（淡 黄黄红棕色红棕色黑色）。故应密封、防潮、黑色）。故应密封、防潮、 避光保存。避光保存。 阿司匹林阿司匹林 第15页/共91页 第16页/共91页 鉴别：鉴别：本品水溶液加热放冷后，滴加本品水溶液加热放冷后，滴加FeClFeCl3 3试剂，显

6、紫试剂，显紫 堇色。依法可区别阿司匹林和水杨酸（水杨酸堇色。依法可区别阿司匹林和水杨酸（水杨酸 加加FeClFeCl3 3试剂即显紫堇色）。试剂即显紫堇色）。 作用：作用：本品具有较强的解热镇痛和消炎抗风湿作用，本品具有较强的解热镇痛和消炎抗风湿作用， 对胃肠道有刺激性。在临床上除用于感冒发对胃肠道有刺激性。在临床上除用于感冒发 热、头痛、牙痛、神经痛等外，也是风湿热及热、头痛、牙痛、神经痛等外，也是风湿热及 活动型风湿性关节炎的首选药物。由于它可以活动型风湿性关节炎的首选药物。由于它可以 抑制血小板聚集，预防血栓的形成，可用于心抑制血小板聚集，预防血栓的形成，可用于心 血管系统疾病的预防和治

7、疗；本品还有促进尿血管系统疾病的预防和治疗；本品还有促进尿 酸排泄的作用，用于痛风的治疗。酸排泄的作用，用于痛风的治疗。 第17页/共91页 阿司匹林中的特殊杂质及其检测方法阿司匹林中的特殊杂质及其检测方法 第18页/共91页 第19页/共91页 第20页/共91页 主要对阿司匹林的羧基进行结构修饰，制成相应的酯和盐，如阿司匹林铝、赖氨匹林、贝诺酯等。通过直接降低羧基的酸性，或加工成不同的剂型以改变给药途径，从而减少或克服其对胃肠道的刺激性副作用。主要对阿司匹林的羧基进行结构修饰，制成相应的酯和盐，如阿司匹林铝、赖氨匹林、贝诺酯等。通过直接降低羧基的酸性，或加工成不同的剂型以改变给药途径，从而

8、减少或克服其对胃肠道的刺激性副作用。 第21页/共91页 NHCOCH3R R=OC2H5 _ R= 非那西丁 对乙酰氨基酚 R=H OH _ 乙酰苯胺 _ 第22页/共91页 性性 状：状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦 ； 在沸水及乙醇中易溶，易溶于氢氧化钠水溶液在沸水及乙醇中易溶，易溶于氢氧化钠水溶液 。 NHCOCH3HO 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 ParacetamolParacetamol 第23页/共91页 稳定性：稳定性：本品分子中具有酰胺键结构，室温下其固体本品分子中具有酰胺键结构，室温下其固体 在在 干燥的空气中很稳定，但露

9、置在潮湿的空气干燥的空气中很稳定，但露置在潮湿的空气 中中 会水解，生成对氨基酚，毒性较大，能进一会水解，生成对氨基酚，毒性较大，能进一 步步 氧化成有色的醌型化合物氧化成有色的醌型化合物( (黄色黄色红棕色红棕色暗暗 棕色棕色) )，应注意避光保存。遇酸、碱会加速水，应注意避光保存。遇酸、碱会加速水 解，水溶液在解，水溶液在pH=5pH=57 7之间较稳定，之间较稳定，pH=6pH=6时水时水 解最慢，此时解最慢，此时T T1/2 1/2为 为21.821.8年。年。 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 第24页/共91页 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 第25页/共91页 不对。因为对乙酰氨基酚具有酰胺键

10、，在强碱如氢不对。因为对乙酰氨基酚具有酰胺键，在强碱如氢 氧化钠作用下煮沸易水解变质。反应如下：氧化钠作用下煮沸易水解变质。反应如下： NHCOCH3OH NH2OH+CH3COOH NaOH 第26页/共91页 为什么不宜长期大剂量使用对乙酰氨为什么不宜长期大剂量使用对乙酰氨 基酚？如小孩一次性误服大量的对乙酰氨基酚？如小孩一次性误服大量的对乙酰氨 基酚，应如何处置？基酚，应如何处置？ 分析：对乙酰氨基酚在体内有少部分经肝脏氧化代谢成分析：对乙酰氨基酚在体内有少部分经肝脏氧化代谢成N-N- 羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌。在正常羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌。在正常

11、剂量下对乙酰氨基酚对肝脏无损害，因乙酰亚胺醌可被谷剂量下对乙酰氨基酚对肝脏无损害，因乙酰亚胺醌可被谷 胱甘肽胱甘肽GSHGSH结合而失去活性。但大剂量或超剂量服用对乙酰结合而失去活性。但大剂量或超剂量服用对乙酰 氨基酚时，使肝中贮存的谷胱甘肽氨基酚时，使肝中贮存的谷胱甘肽70%70%被消耗，则可使乙酰被消耗，则可使乙酰 亚胺醌与含巯基的肝蛋白质结合成共价加合物导致肝坏死亚胺醌与含巯基的肝蛋白质结合成共价加合物导致肝坏死 、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。儿童因为肝脏产生谷胱甘、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。儿童因为肝脏产生谷胱甘 肽的能力弱，更容易出现肝坏死，应慎用。小孩如果误服肽的能力弱，更容易出现肝

12、坏死，应慎用。小孩如果误服 大量的对乙酰氨基酚，应立即洗胃，并口服大量的对乙酰氨基酚，应立即洗胃，并口服5%5%的乙酰半胱的乙酰半胱 胺酸等含巯基的化合物解救。胺酸等含巯基的化合物解救。 第27页/共91页 为什么贝诺酯有较强的解热镇痛和抗炎作用？对胃肠道的副作用也较阿司匹林小？为什么贝诺酯有较强的解热镇痛和抗炎作用？对胃肠道的副作用也较阿司匹林小？ 分析：因为贝诺酯（又名苯乐来、扑炎痛）是利用拼合原理分析：因为贝诺酯（又名苯乐来、扑炎痛）是利用拼合原理 将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基酯化缩合而成的一将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基酯化缩合而成的一 个个前体药物前体药物（196519

13、65年合成成功）。在体外无活性，在体内能年合成成功）。在体外无活性，在体内能 分解成分解成乙酰水杨酸乙酰水杨酸和和对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚，发挥协同作用，因而解，发挥协同作用，因而解 热镇痛作用增强，又具抗炎作用。由于分子中没有游离的羧热镇痛作用增强，又具抗炎作用。由于分子中没有游离的羧 基，因此对胃肠道的刺激性下降，副作用较小，适合老人和基，因此对胃肠道的刺激性下降，副作用较小，适合老人和 儿童用药。儿童用药。 COONHCOCH3 OCOCH3 第28页/共91页 吡唑酮类解热镇痛药简介吡唑酮类解热镇痛药简介 N N RH3C H3CO R= R= N(CH3)2 R= N CH3 CH2

14、SO3Na 安替比林 氨基比林 安乃近 C6H5 H _ 第29页/共91页 第30页/共91页 第31页/共91页 第32页/共91页 N N O R1 R2 R1R2 HCH2CH2CH2CH3 OHCH2CH2CH2CH3 H CH2CH2CCH3 O 保太松 羟布宗 酮保太松 O C6H5 _ _ _ 第33页/共91页 N N O O R1 R2 C6H5 R1 R2 H OH H CH2CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2CCH3 O 保泰松 羟布宗 -酮保泰松 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 第34页/共91页 羟布宗的主要性质与作用特点羟布宗的主要

15、性质与作用特点 第35页/共91页 COOH NH R1R2R3 CH3 CH3 CH3H ClCl 甲芬那酸 甲氯芬那酸 R1 R3R2 第36页/共91页 CHCOOHAr R RAr 芳环或芳杂环 芳环或芳杂环 H CH3 _ _ 芳基乙酸类 芳基丙酸类 第37页/共91页 第38页/共91页 NCH3 CH2COOH O Cl CH3O 1 2 3 5 4 吲哚美辛吲哚美辛 IndometacinIndometacin 第39页/共91页 性性 状：状：本品为类白色或微黄色结晶性粉末，几无本品为类白色或微黄色结晶性粉末，几无 臭、无味；在丙酮中可溶，水中几乎不溶。臭、无味；在丙酮中可溶

16、，水中几乎不溶。 为弱酸性药物，为弱酸性药物，pKa4.5pKa4.5，在氢氧化钠中可溶。，在氢氧化钠中可溶。 稳定性：稳定性：本品室温下在空气中稳定，但对光敏感。其水本品室温下在空气中稳定，但对光敏感。其水 溶液在溶液在pH2pH28 8时较稳定。但在强酸强碱中酰胺时较稳定。但在强酸强碱中酰胺 键可被水解，生成对氯苯甲酸和键可被水解，生成对氯苯甲酸和5-5-甲氧基甲氧基-2-2- 甲基甲基- -吲哚吲哚-3-3-乙酸，后者经脱羧可进一步被氧乙酸，后者经脱羧可进一步被氧 化形成有色物质。化形成有色物质。 第40页/共91页 鉴别：鉴别：本品的强碱性溶液与重铬酸钾和硫酸反应显紫本品的强碱性溶液与

17、重铬酸钾和硫酸反应显紫 色；与亚硝酸钠和盐酸反应显绿色，放置后渐色；与亚硝酸钠和盐酸反应显绿色，放置后渐 变黄色。另本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛变黄色。另本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛 盐酸液共热，呈玫瑰紫色。盐酸液共热，呈玫瑰紫色。 作用：作用：本品为环氧合酶抑制剂，主要用于治疗类风湿本品为环氧合酶抑制剂，主要用于治疗类风湿 性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。因毒副性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。因毒副 作用较严重，一般作成搽剂、栓剂等使用。作用较严重，一般作成搽剂、栓剂等使用。 第41页/共91页 NCH3 CH2COOH O Cl CH3O 1 2 3 5 4 1 1位酰胺键在强酸强

18、碱中可被水解，生成对氯苯甲酸和位酰胺键在强酸强碱中可被水解，生成对氯苯甲酸和5-5-甲氧基甲氧基-2-2-甲基甲基- -吲哚吲哚-3-3-乙酸；后者乙酸；后者3 3位乙羧基经脱羧反应后可进一步被氧化形成有色物质。本品需避光、密闭保存。位乙羧基经脱羧反应后可进一步被氧化形成有色物质。本品需避光、密闭保存。 第42页/共91页 吲哚美辛的构效关系及芳基乙酸类的结构改造吲哚美辛的构效关系及芳基乙酸类的结构改造 第43页/共91页 性性 状：状：本品为白色或类白色或淡黄色结晶性粉末，无本品为白色或类白色或淡黄色结晶性粉末，无 臭；在水和乙醇中易溶。其水溶液臭；在水和乙醇中易溶。其水溶液pHpH为为7.

19、687.68， 游离体双氯芬酸游离体双氯芬酸pKa 4.0pKa 4.04.54.5。 H N ClCH2COONa Cl 第44页/共91页 稳定性：稳定性：本品性质较稳定。本品性质较稳定。 鉴鉴 别：别：因含氯原子，加碳酸钠炽热炭化，加水煮因含氯原子，加碳酸钠炽热炭化，加水煮 沸，滤过后，滤液显氯化物的鉴别反应。沸，滤过后，滤液显氯化物的鉴别反应。 作作 用：用：本品具有解热、镇痛和抗炎作用。其镇痛本品具有解热、镇痛和抗炎作用。其镇痛 和解热作用分别为吲哚美辛的和解热作用分别为吲哚美辛的6 6倍和倍和2 2倍，适倍，适 用于类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及用于类风湿性关节炎、神经炎、术后

20、疼痛及 各种原因引起的发热。各种原因引起的发热。 本品是环氧合酶（本品是环氧合酶（COXCOX）和脂氧化酶（）和脂氧化酶（LOXLOX） 的双重抑制剂，可避免因单纯抑制的双重抑制剂，可避免因单纯抑制COXCOX而导而导 致致LOXLOX活性突增引起的副作用。活性突增引起的副作用。 第45页/共91页 C CH3 H COOH X 第46页/共91页 第47页/共91页 性性 质：质：本品为无色结晶性粉末，有异臭，无味；本品为无色结晶性粉末，有异臭，无味； 在乙醇等有机溶剂中易溶，水中几乎不在乙醇等有机溶剂中易溶，水中几乎不 溶。药用品为外消旋体。溶。药用品为外消旋体。 CHCOOH CH3 C

21、HCH2 H3C H3C* 布洛芬布洛芬 IbuprofenIbuprofen 第48页/共91页 稳定性：稳定性：本品呈弱酸性，本品呈弱酸性，p pK Ka 5.2a 5.2，可溶于氢氧化碱或碳酸，可溶于氢氧化碱或碳酸 钠溶液中，可与赖氨酸成盐。钠溶液中，可与赖氨酸成盐。 鉴鉴 别：别：本品与氯化亚砜作用，与乙醇成酯后，加盐酸羟本品与氯化亚砜作用，与乙醇成酯后，加盐酸羟 胺在碱性条件下产生羟肟酸，在酸性条件下再与胺在碱性条件下产生羟肟酸，在酸性条件下再与 三氯化铁试液作用可生成红色至暗红色的异羟肟三氯化铁试液作用可生成红色至暗红色的异羟肟 酸铁。酸铁。 作作 用：用：本品用于治疗（类）风湿性

22、关节炎、骨关节炎、强本品用于治疗（类）风湿性关节炎、骨关节炎、强 直性脊椎炎、神经炎、咽喉炎及支气管炎等症。直性脊椎炎、神经炎、咽喉炎及支气管炎等症。 第49页/共91页 性性 状：状：本品为白色结晶性粉末，在水中几乎不溶，乙本品为白色结晶性粉末，在水中几乎不溶，乙 醇中可溶。药用品为醇中可溶。药用品为S S（+ +）异构体。）异构体。 稳定性：稳定性：本品呈弱酸性，本品呈弱酸性，p pK Ka 5.2a 5.2。光照可缓慢变色，故。光照可缓慢变色，故 需避光保存。需避光保存。 CHCOOH CH3 CH3O * 第50页/共91页 构效关系：构效关系：本品分子中甲氧基若移位，则抗炎作用减本品

23、分子中甲氧基若移位，则抗炎作用减 弱；甲氧基若被较大基团取代活性也下降。弱；甲氧基若被较大基团取代活性也下降。 但甲氧基被较小亲脂性基团如但甲氧基被较小亲脂性基团如ClCl、CHCH3 3、SCHSCH3 3 等取代可保留抗炎活性；羧基被醇、醛、酮等取代可保留抗炎活性；羧基被醇、醛、酮 基取代活性也保留。基取代活性也保留。 作作 用：用：本品用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直本品用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直 性脊椎炎等症。性脊椎炎等症。 第51页/共91页 芳基丙酸类的光学异构体与活性的关系芳基丙酸类的光学异构体与活性的关系 第52页/共91页 舒林酸舒林酸 CH2COOH F CH

24、3S O CH3 N O H3C CH2COOH CH3 托美丁托美丁 芳基烷酸类其他常用药物芳基烷酸类其他常用药物芳基乙酸类芳基乙酸类 系用系用-CH=-CH=替代吲哚美辛结构中替代吲哚美辛结构中-N=-N= 得到的茚酸类前药。作用为吲哚美得到的茚酸类前药。作用为吲哚美 辛的辛的1/21/2，作用持久、副作用小，作用持久、副作用小 属吡咯乙酸类，消炎和镇痛作用分属吡咯乙酸类，消炎和镇痛作用分 别为保太松的别为保太松的3-133-13倍和倍和8-158-15倍。安倍。安 全、速效全、速效 第53页/共91页 N H O C2H5 CH2COOH C2H5 H3CO CH2CH2CCH3 O C

25、(CH2)2COOH O 依托度酸依托度酸 萘丁美酮萘丁美酮 芬布芬芬布芬 芳基烷酸类其他常用药物芳基烷酸类其他常用药物芳基乙酸类芳基乙酸类 属吡喃乙酸类，消炎作用与阿属吡喃乙酸类，消炎作用与阿 司匹林相似司匹林相似 为非酸性前体药物，需经体内代为非酸性前体药物，需经体内代 谢为谢为6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酸产生活萘乙酸产生活 性，对性，对COX-2COX-2有选择性抑制作用有选择性抑制作用 ，抗炎作用是吲哚美辛的，抗炎作用是吲哚美辛的1/31/3。 为酮酸型前药。具有长效消炎为酮酸型前药。具有长效消炎 作用，胃肠道副作用小。作用，胃肠道副作用小。 第54页/共91页 酮洛芬酮洛芬

26、氟比洛芬氟比洛芬 吲哚洛芬吲哚洛芬 O CHCOOH CH3 CHCOOH F CH3 NCHCOOH CH3 O 芳基烷酸类其他常用药物芳基烷酸类其他常用药物芳基丙酸类芳基丙酸类 为高效解热药，其解热作用为高效解热药，其解热作用 比吲哚美辛强比吲哚美辛强4 4倍，比阿司倍，比阿司 匹林强匹林强100100倍倍 引入第二个疏水性较大的苯基引入第二个疏水性较大的苯基 ，使抗炎作用增强，是吲哚美，使抗炎作用增强，是吲哚美 辛的辛的5 5倍。倍。 抗炎作用强于吲哚美辛抗炎作用强于吲哚美辛 第55页/共91页 吡洛芬吡洛芬 舒洛芬舒洛芬 CHCOOH Cl CH3 N O CHCOOH CH3 S 芳

27、基烷酸类其他常用药物芳基烷酸类其他常用药物芳基丙酸类芳基丙酸类 疗效优于吲哚美辛，副作用疗效优于吲哚美辛，副作用 比吲哚美辛和阿司匹林小比吲哚美辛和阿司匹林小 镇痛作用和抗炎活性分别镇痛作用和抗炎活性分别 是阿司匹林的是阿司匹林的200200倍和倍和2 2 1414倍倍 第56页/共91页 两者的基本结构都具有芳环（包括芳杂环）和羧酸基团，且羧酸侧链与芳环直接相连。不同是羧基侧链：其一是乙酸侧链，另一是丙酸侧链。两者的基本结构都具有芳环（包括芳杂环）和羧酸基团，且羧酸侧链与芳环直接相连。不同是羧基侧链：其一是乙酸侧链，另一是丙酸侧链。 显然，芳基丙酸类因羧基显然，芳基丙酸类因羧基位是不对称碳原

28、子，有旋光异构特点，所以都具有光学异构体。位是不对称碳原子，有旋光异构特点，所以都具有光学异构体。 CHCOOHAr R RAr 芳环或芳杂环 芳环或芳杂环 H CH3 _ _ 芳芳基基乙乙酸酸类类 芳芳基基丙丙酸酸类类 第57页/共91页 S R2 CONHR1 CH3 OO R1R2 OH OH N N S CH3 吡罗昔康 美洛昔康 _ _ 第58页/共91页 u 其中吡罗昔康（又名炎痛喜康）是第一个在临床上使其中吡罗昔康（又名炎痛喜康）是第一个在临床上使 用的用的长效抗风湿药长效抗风湿药，每日服一次，每日服一次，2424小时有效；是小时有效；是 可可 逆的环氧合酶抑制剂，具有疗效显著、

29、作用持久、逆的环氧合酶抑制剂，具有疗效显著、作用持久、 耐耐 受性好、副作用小等特点。受性好、副作用小等特点。 u 美洛昔康为高度的美洛昔康为高度的环氧化酶环氧化酶COX-2COX-2选择性抑制剂，对选择性抑制剂，对 慢性风慢性风 湿性关节炎的抗炎、镇痛效果与吡罗昔康相同，但对胃湿性关节炎的抗炎、镇痛效果与吡罗昔康相同，但对胃 及十二指肠溃疡的诱发较吡罗昔康弱，可长期治疗类风及十二指肠溃疡的诱发较吡罗昔康弱，可长期治疗类风 湿性关节炎。湿性关节炎。 第59页/共91页 解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制 第60页/共91页 磷脂磷脂 磷酸酯酶磷酸酯酶 甾体抗炎

30、药甾体抗炎药 花生四烯酸花生四烯酸 （AA） 前列腺素类前列腺素类 （PGs） 白三烯类白三烯类 （LTs） 发热、疼痛和炎症发热、疼痛和炎症 环氧合酶环氧合酶 （COX） 酯氧化酶酯氧化酶 （LOX） 解热镇痛药解热镇痛药 和甾体抗炎和甾体抗炎 药药 解热镇痛药和解热镇痛药和 甾体抗炎药甾体抗炎药 （解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机（解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机 制）制） 第61页/共91页 u 阿司匹林是花生四烯酸环氧合酶阿司匹林是花生四烯酸环氧合酶(COX)(COX)不可逆抑制剂。本品不可逆抑制剂。本品 的乙酰氧基能使的乙酰氧基能使COXCOX的丝氨酸乙酰化，使的丝氨酸乙酰化，使COXC

31、OX失活且不能恢失活且不能恢 复，从而抑制前列腺素类（复，从而抑制前列腺素类（PGsPGs）的合成产生解热镇痛和抗）的合成产生解热镇痛和抗 炎作用；同时，它还能特异性抑制血小板中血栓素（炎作用；同时，它还能特异性抑制血小板中血栓素（TXATXA2 2） 的合成（的合成（TXATXA2 2本身具有血小板凝聚和血管收缩作用形成血本身具有血小板凝聚和血管收缩作用形成血 栓），因此可用于中风和心血管疾病的预防和治疗。栓），因此可用于中风和心血管疾病的预防和治疗。 u 但是，由于阿司匹林抑制但是，由于阿司匹林抑制PGsPGs的合成，又会使胃黏膜失去的合成，又会使胃黏膜失去 PGsPGs对其保护作用，而易

32、受损害；还会使支气管平滑肌失去对其保护作用，而易受损害；还会使支气管平滑肌失去 PGsPGs对它的强大松弛作用，因此长期使用阿司匹林容易导致对它的强大松弛作用，因此长期使用阿司匹林容易导致 胃出血，乃至诱发过敏性哮喘。中老年人用药尤需注意。胃出血，乃至诱发过敏性哮喘。中老年人用药尤需注意。 第62页/共91页 环氧合酶环氧合酶-2-2（COX-2COX-2）选择性抑制剂的开发）选择性抑制剂的开发 第63页/共91页 环氧合酶环氧合酶-2-2（COX-2COX-2）选择性抑制剂的开发）选择性抑制剂的开发 N N CF3 SO2NH2CH3 O SO2CH3CH3 O 塞利昔布塞利昔布 罗非昔布罗

33、非昔布 第64页/共91页 第65页/共91页 解热镇痛药及非甾体抗炎药解热镇痛药及非甾体抗炎药 解热镇痛解热镇痛 药药 非甾体非甾体 抗炎药抗炎药 作用机制作用机制 水杨酸类水杨酸类 结构改造结构改造 典型药物典型药物 结构类型结构类型 使用注意使用注意 药 物 合药 物 合 成成 主要性质主要性质 水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类 阿司匹林、对乙酰氨基酚、贝诺酯阿司匹林、对乙酰氨基酚、贝诺酯 阿司匹林由水杨酸和醋酐乙酰化得阿司匹林由水杨酸和醋酐乙酰化得 到；到； 贝诺酯由阿司匹林和对乙酰氨基酚贝诺酯由阿司匹林和对乙酰氨基酚 拼合而成拼合而成 阿司匹林和对乙酰氨基

34、酚都能发生阿司匹林和对乙酰氨基酚都能发生 水解和氧化变色反应；水解和氧化变色反应； 均可用均可用FeClFeCl3 3试剂鉴别等试剂鉴别等 阿司匹林长期应用导致胃出血，有阿司匹林长期应用导致胃出血，有 过敏反应；过敏反应； 对乙酰氨基酚致肝毒性、小儿不宜对乙酰氨基酚致肝毒性、小儿不宜 长期过量用药长期过量用药 成盐、成酯、成酰胺等，避免胃肠成盐、成酯、成酰胺等，避免胃肠 道反应道反应 结构类型结构类型 3 3，5-5-吡唑烷二酮、邻氨基苯甲酸类、吡唑烷二酮、邻氨基苯甲酸类、 芳基烷酸类、芳基烷酸类、1 1，2-2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 芳基芳基 烷酸类烷酸类 结构通式结构通式 CHCOOHAr

35、 R 分分 类类 芳基乙酸类、芳基丙酸类芳基乙酸类、芳基丙酸类 芳 基 丙 酸芳 基 丙 酸 类类 构效关系构效关系 羧基与芳环间隔一个碳羧基与芳环间隔一个碳 相连；相连； 羧基羧基位常连一甲基；位常连一甲基； 芳环上可再连疏水基芳环上可再连疏水基 典型药物典型药物 羟布宗、吲哚美辛、双氯芬酸钠、羟布宗、吲哚美辛、双氯芬酸钠、 布洛芬、萘普生、吡罗昔康布洛芬、萘普生、吡罗昔康 药用构型药用构型 ： 布洛芬药用外消旋体布洛芬药用外消旋体 萘普生药用右旋体萘普生药用右旋体 ： 抑制环氧合酶（抑制环氧合酶（COX-1COX-1、COX-2COX-2）和脂氧化酶（）和脂氧化酶（LOXLOX） 第66页

36、/共91页 D D前列腺前列腺 素素 A A羟布羟布 宗宗 单项选择题单项选择题 第67页/共91页 D D非那西丁非那西丁 C C外消旋体外消旋体 第68页/共91页 B BS S（+ + ） D D吡罗昔康吡罗昔康 B B双氯芬酸钠双氯芬酸钠 第69页/共91页 B. B. 醋酐醋酐 D. D. 水解反应和氧化反水解反应和氧化反 应应 D D对乙酰氨基对乙酰氨基 酚酚 第70页/共91页 A A阿司匹阿司匹 林林 B B对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 A A萘普生萘普生C C布洛芬布洛芬 D D酮洛芬酮洛芬E E吲哚洛芬吲哚洛芬 A A对乙酰氨基对乙酰氨基 酚酚 B B羟布宗羟布宗 多项选择题多

37、项选择题 第71页/共91页 A A阿司匹阿司匹 林林 B B对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 C C吲哚美辛吲哚美辛 E E贝诺酯贝诺酯 A A阿司匹阿司匹 林林 B B双氯芬酸双氯芬酸 钠钠 C C吲哚美吲哚美 辛辛 E E布洛芬布洛芬 第72页/共91页 C C贝诺酯贝诺酯 E E舒林酸舒林酸 D D美洛昔康美洛昔康 E E吡罗昔康吡罗昔康 第73页/共91页 阿司匹林和对乙酰氨基酚阿司匹林和对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 阿司匹林阿司匹林 蓝紫色（对乙酰氨基酚）蓝紫色（对乙酰氨基酚） 无无 变变 化化 水溶液水溶液 FeClFeCl3 3 试剂 试剂 紫堇色紫堇色 （阿司匹林）（阿司匹

38、林） FeClFeCl3 3 试剂试剂 （用化学方法区别下列各组药物）（用化学方法区别下列各组药物） 第74页/共91页 吲哚美辛吲哚美辛 布洛芬布洛芬 玫瑰紫色（吲哚美辛）玫瑰紫色（吲哚美辛） 无变化无变化 新制香草醛盐酸液新制香草醛盐酸液 红色至暗红色（布洛芬）红色至暗红色（布洛芬） C C2 2H H5 5OH OH SOClSOCl2 2 盐酸羟胺盐酸羟胺 NaOHNaOH FeClFeCl3 3 HCl HCl 第75页/共91页 引起阿司匹林水解和制剂变色的主要原因是什么？其制剂应如何保存？引起阿司匹林水解和制剂变色的主要原因是什么？其制剂应如何保存？ 阿司匹林分子中存在酚酯结构，

39、在邻位羧基的邻助作用下，极易自动水解。水解产物水杨酸含游离酚羟基能进一步氧化变色。空气中湿度、氧气，光线，溶液中酸碱度、重金属离子等均能催化其水解和氧化反应。阿司匹林分子中存在酚酯结构，在邻位羧基的邻助作用下，极易自动水解。水解产物水杨酸含游离酚羟基能进一步氧化变色。空气中湿度、氧气，光线，溶液中酸碱度、重金属离子等均能催化其水解和氧化反应。 其制剂应该密封、防潮、避光保存。其制剂应该密封、防潮、避光保存。 第76页/共91页 水杨酸类药物结构中的羧基是引起胃肠道刺激的主要基团。因此，对水杨酸类药物的羧基或羟基进行结构修饰，制成相应的盐、酯和酰胺，可以通过降低羧基的酸性，减少或克服其对胃肠道刺

40、激的副作用。另外，在其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样的效果。上述结构修饰的药物如水杨酸类药物结构中的羧基是引起胃肠道刺激的主要基团。因此，对水杨酸类药物的羧基或羟基进行结构修饰，制成相应的盐、酯和酰胺，可以通过降低羧基的酸性，减少或克服其对胃肠道刺激的副作用。另外，在其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样的效果。上述结构修饰的药物如: :贝诺酯、水杨酰胺、阿司匹林铝、二氟尼柳等。贝诺酯、水杨酰胺、阿司匹林铝、二氟尼柳等。 第77页/共91页 芳基烷酸类的结构通式和分类表示如下：芳基烷酸类的结构通式和分类表示如下： 芳基丙酸类的结构特点是：芳基丙酸类的结构特点是： 羧基应连在一平面

41、结构的芳环上；羧基应连在一平面结构的芳环上； 羧基与芳环之间一般相隔一个碳原子。羧基羧基与芳环之间一般相隔一个碳原子。羧基位上有一个甲基位上有一个甲基 以限制羧基的自由旋转，使其维持适当构型与受体或酶结合，以以限制羧基的自由旋转，使其维持适当构型与受体或酶结合，以 增强其消炎镇痛作用；增强其消炎镇痛作用； 在芳环上羧基的对位或间位可引入另一疏水基团在芳环上羧基的对位或间位可引入另一疏水基团X X，以增强抗，以增强抗 炎活性；炎活性； 在芳环上羧基的对位若引入疏水基后，还可在间位引在芳环上羧基的对位若引入疏水基后，还可在间位引 入吸电子基团如入吸电子基团如F F、ClCl等，以加强其抗炎作用。等

42、，以加强其抗炎作用。 CHCOOHAr R RAr 芳环或芳杂环 芳环或芳杂环 H CH3 _ _ 芳基乙酸类 芳基丙酸类 第78页/共91页 第79页/共91页 第80页/共91页 第81页/共91页 第82页/共91页 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 取本品约取本品约20mg20mg，加稀盐酸，加稀盐酸1ml1ml，振摇使溶，再加，振摇使溶，再加 0.1mol/L0.1mol/L亚硝酸钠亚硝酸钠2 2滴，摇匀，加碱性滴，摇匀，加碱性-萘酚试液萘酚试液2 23 3滴，滴， 即析出红色或猩红色沉淀。即析出红色或猩红色沉淀。 取本品约取本品约0.1g0.1g，加蒸馏水，加蒸馏水2ml2ml使之溶解，加

43、使之溶解，加10%10%氢氧化钠氢氧化钠 1ml1ml，即生成白色沉淀；加热出现油状物；继续加热，产生，即生成白色沉淀；加热出现油状物；继续加热，产生 蒸气（二乙氨基乙醇），可使润湿的红色石蕊试纸变蓝；热蒸气（二乙氨基乙醇），可使润湿的红色石蕊试纸变蓝；热 至油状物消失后，放冷，小心缓慢滴加盐酸试液，即析出白至油状物消失后，放冷，小心缓慢滴加盐酸试液，即析出白 色沉淀，再加盐酸，沉淀又溶解。色沉淀，再加盐酸，沉淀又溶解。 取本品约取本品约10mg10mg，加蒸馏水，加蒸馏水1ml1ml使之溶解，加稀硝酸使之溶解，加稀硝酸1ml1ml， 摇匀，滴加硝酸银试液，即析出白色凝胶状沉淀。分离沉淀摇匀，

44、滴加硝酸银试液，即析出白色凝胶状沉淀。分离沉淀 ，加入适量氨试液，沉淀溶解，再加硝酸试液，沉淀复现。，加入适量氨试液，沉淀溶解，再加硝酸试液，沉淀复现。 供试品若为盐酸普鲁卡因注射液，、法可直接取注射供试品若为盐酸普鲁卡因注射液，、法可直接取注射 液进行；法须将注射液浓缩后再进行。液进行；法须将注射液浓缩后再进行。 第83页/共91页 盐酸利多卡因盐酸利多卡因 供试液配制：取本品约供试液配制：取本品约0.2g0.2g，加蒸馏水，加蒸馏水20ml20ml溶解后溶解后 ，分别进行下列操作：，分别进行下列操作： 取供试液取供试液10ml10ml，加三硝基苯酚（苦味酸）试液，加三硝基苯酚（苦味酸）试液

45、 10ml10ml，即生成利多卡因苦味酸沉淀。，即生成利多卡因苦味酸沉淀。 取供试液取供试液2ml2ml，加碳酸钠试液，加碳酸钠试液1ml1ml，硫酸铜试液，硫酸铜试液4 4 5 5滴，即显蓝紫色；加氯仿滴，即显蓝紫色；加氯仿2ml2ml，振摇静置分层，氯仿，振摇静置分层，氯仿 层显黄色。层显黄色。 取供试液取供试液5ml5ml，加稀硝酸，加稀硝酸1ml1ml，摇匀，滴加硝酸银，摇匀，滴加硝酸银 试液，即析出白色凝胶状沉淀。分离沉淀，加入适量试液，即析出白色凝胶状沉淀。分离沉淀，加入适量 氨试液，沉淀溶解，再加硝酸试液，沉淀复现氨试液，沉淀溶解，再加硝酸试液，沉淀复现。 第84页/共91页 苯

46、巴比妥（钠）苯巴比妥（钠） 取本品约取本品约50mg50mg，加，加10%10%氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液2ml2ml，煮沸约半分钟，煮沸约半分钟 ，即产生氨气，可使润湿的红色石蕊试纸变蓝。，即产生氨气，可使润湿的红色石蕊试纸变蓝。 取本品约取本品约50mg50mg，加碳酸钠试液约，加碳酸钠试液约1010滴，加蒸馏水滴，加蒸馏水2ml2ml，振，振 摇片刻，滤过。取滤液（或上清液）滴加硝酸银试液，即发生摇片刻，滤过。取滤液（或上清液）滴加硝酸银试液，即发生 白色沉淀，振摇，沉淀溶解；继续滴加硝酸银试液，边加边振白色沉淀，振摇，沉淀溶解；继续滴加硝酸银试液，边加边振 摇，至沉淀不再溶解，再滴加氨水

47、数滴，沉淀又溶解。摇，至沉淀不再溶解，再滴加氨水数滴，沉淀又溶解。 取本品约取本品约50mg50mg置试管中，加甲醛试液置试管中，加甲醛试液1ml1ml，煮沸放冷，沿，煮沸放冷，沿 管壁缓缓加入硫酸约管壁缓缓加入硫酸约1010滴，使成二液层（切勿振摇），置水浴滴，使成二液层（切勿振摇），置水浴 中加热，接界面即显玫瑰红色。中加热，接界面即显玫瑰红色。 取本品约取本品约10mg10mg，置白瓷板或干燥试管中，加硫酸，置白瓷板或干燥试管中，加硫酸2 2滴，加滴，加 亚硝酸钠约亚硝酸钠约5mg5mg，混合，即显橙黄色，继为橙红色。，混合，即显橙黄色，继为橙红色。 供试品若为苯巴比妥片，乳钵研磨后取片

48、粉适量（约相当于供试品若为苯巴比妥片，乳钵研磨后取片粉适量（约相当于 苯巴比妥苯巴比妥0.2g0.2g），加无水乙醇），加无水乙醇15ml15ml充分振摇，滤过，将滤液置充分振摇，滤过，将滤液置 水浴上蒸干后，取残渣进行上述试验。水浴上蒸干后，取残渣进行上述试验。 第85页/共91页 阿司匹林阿司匹林 取本品约取本品约50mg50mg，加蒸馏水，加蒸馏水2ml2ml，煮沸放冷，加入三，煮沸放冷，加入三 氯化铁试液氯化铁试液1 1滴，即显紫堇色。另取本品滴，即显紫堇色。另取本品50mg50mg，加蒸馏，加蒸馏 水水2ml2ml，不经加热，加入三氯化铁试液，不经加热，加入三氯化铁试液1 1滴，观察现象，滴，观察现象， 以作对照。以作对照。 取本品约取本品约0.2g0.2g，加碳酸钠试液，加碳酸钠试液2 23ml3ml，煮沸，煮沸2 2分