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文档简介

1、细胞分化与肿瘤课件 细胞分化与肿瘤细胞分化与肿瘤 从受精卵发育成动物个体是通过细胞 生长、分裂、死亡和分化实现的,通过细 胞分化产生不同的细胞类型。是胚胎细胞 分裂后未定型的细胞,在形态和生化组成 上向专一和特异方向分化,或由原来较简 单,具有可塑性状态向异样化、稳定状态 进行分化的过程。 细胞分化与肿瘤课件 细胞分化(cell differentiation)是指同 源细胞逐渐发育为具有稳定状态、生理功 能和生化特征的另一类细胞过程。狭义讲, 这种功能和形态学上逐渐特化的过程就是 分化。如受精卵通过细胞分裂,经桑葚胚、 中胚和原胚形成期等形成内、中、外三个 胚层的细胞,这时胚层的细胞合成潜力

2、已 经受到限制。由于细胞空间关系和微环境 的变化,它们只倾向发育为相应的终分化 细胞,并逐渐衍生出来组织器官的轮廓。 细胞分化与肿瘤课件 在高等生物体,细胞分化的一个显著 特点是分化状态,一旦确立将十分稳定。 换句话说,细胞一旦分化为某一稳定类型 后,就不能逆转到未分化状态。例如已分 化的成熟血细胞不能重新回复到相应前体 细胞状态。但是,在体外培养系统中,某 些已经分化甚至不再分裂的细胞不仅能重 新分化,而且可以失去原来的结构和功能 特点。这种称为“永生”细胞株的去分化 (dedifferentiation),细胞很可能转化为瘤 细胞。 细胞分化与肿瘤课件 与细胞恶性增殖或凋亡受阻一样, 细胞

3、分化异常在恶性肿瘤发病学上占 有重要地位。深入研究细胞分化及其 异常的发生机制可能为恶性肿瘤的治 疗提供新的手段。 细胞分化与肿瘤课件 第一节第一节 细胞分化的调控细胞分化的调控 一、转录水平的调控 细胞分化过程中,基因表达的调控主 要发生在转录水平,即细胞是否出现某种 性状取决于它是否存在相关的m RNA。基 因转导的调控涉及到基因的活化和参与基 因转录调控的顺式作用元件(cis acting elements)和反式活化因子(anti-activating factor)即转录因子(transcription factor) 细胞分化与肿瘤课件 (一)、基因的活化 真核生物DNA与组蛋白和

4、非组蛋白组 成具有紧密结合蛋白质,使RNA聚合酶不 能和DNA链接触而启动转录。因此,基因 的活化首先要求待活化基因所处的染色体 松解,以保证RNA聚合酶直接结合相应的 DNA链。细胞分化过程中,基因活化的高 度特异性决定了相应部位染色质松解的特 异性。这一特异的染色体松解过程涉及一 系列相关事件。 细胞分化与肿瘤课件 包括 、松解染色体DNA的端和端,产 生对DNA酶(DNase1)敏感或高敏感区 域。其中,Dnase1高敏感区域大多位于待 转录基因的旁区 。 、高迁移组分(HMC)等非组蛋白与染色 体特定部位的结合 、DNA的甲基化和螺旋结构改变等。 细胞分化与肿瘤课件 (二)、顺式作用元

5、件 顺式作用元件是指那些与被转录基因 在距离上比较接近,并对转录具有调控作 用的特殊DNA序列。通常包括启动子和增 强子。 细胞分化与肿瘤课件 、启动子 是决定基因转录的起始,能被RNA聚 合酶识别并结合的特异性DNA序列。它是 基因准确和有效的进行转录所必需的结构。 在启动子和启动子上游近侧序列中有三种 高度保守的短序列,分别称为TATA盒、 CAAT盒和GC盒。其中CAAT盒和GC盒对 转录的起始有较强的调节作用,能使RNA 聚合酶趋近于转录起始点而有效地启动转 录。而TATA盒主要是调节转录起始点的选 择过程。如果这些短序列发生突变,这可 能导致启动子功能丧失。 细胞分化与肿瘤课件 、增

6、强子 从病毒到真核细胞均发现有增强子的 存在,它是存在于生物体基因中的一个调 节序列。实验证明这一类特定的DNA序列 通过结合特定的转录因子或影响DNA构象, 能大大地增强与之相连锁的基因转录活性, 从而明显地提高RNA的转录速率。 细胞分化与肿瘤课件 真核细胞增强子是一种能增强某些启 动子功能的顺式作用元件。它的作用不仅 不受其序列方向的制约,而且即使处于和 启动子相对较远的上游和下游都能发挥作 用。某些真核细胞增强子存在组织特异性, 这种组织特异性是细胞分化过程中特异基 因表达的重要调控机制决定的。另一方面, 某些增强子在细胞的不同分化阶段针对不 同基因发挥作用。 细胞分化与肿瘤课件 增强

7、子常由几个亚基组成,其中每个亚单位 都可与一个或更多的转录因子特异地识别结合。 增强子有下列特征: ()与启动子的相对位置无关,且具远距离效应。 ()与启动子取向无关,它可位于启动子上游或 下游区,或在内含子中,都能表现出其增强功能。 ()增强子的生物学效应需要特定的转录因子参 与。 ()多数增强子具有组织和种族特异性少数增强 子如SV40增强子能对异源的启动子发挥作用。 细胞分化与肿瘤课件 (三)转录因子基因调控的反式作用 因子 基因调控的反式作用因子转录因 子有两大类。一类是通用录因子,另一类 是特定的转录因子(是与DNA调节序列结 合的基因调节蛋白)。现已发现有数百种 以上。 细胞分化与

8、肿瘤课件 转录因子是一类细胞内蛋白因子。它 通过识别和结合基因近端或远端的顺式作 用元件,实现对基因表达的正性或负性调 控。转录因子通常具有DNA结合位点、活 化位点、细胞核固定位点、配体结合位点 等多种结构域。其中,DNA结合位点具有 特殊的机构以识别特异的DNA序列,而活 化位点往往富含酸性氨基酸。 细胞分化与肿瘤课件 在一定条件下,DNA结合位点活化位 点可以相互交换。细胞核固定位点能使转 录因子在合成以后进入细胞核中;而配体 结合位点则使这些转录因子能被激素、生 长因子、分化因子和其它外源性刺激因子 所激活。根据DNA结合结构域或蛋白蛋 白相互作用结构域的结构特点,转录因子 可划分为结

9、构和功能相似的几类。 细胞分化与肿瘤课件 结构模式: 螺旋转角螺旋,锌指型。亮氨酸 拉链,螺旋环螺旋 种类 1、AP-1/Fos/Jun 2、细胞分化相关的转录因子 3、肝细胞分化相关因子 4、POU结构域蛋白 5、红细胞系分化相关转录因子 细胞分化与肿瘤课件 二、转录后的调控 基因转录为mRNA后,mRNA的 翻译过程涉及一系列事件,如高分子 量mRNA前体分子的剪接和加工、 mRNA编辑,mRNA由细胞核转运至胞 浆、翻译的起始和肽链的合成、mRNA 的降解和翻译后蛋白质多肽链的折叠 和加工等。 细胞分化与肿瘤课件 mRNA的转运及其与核糖体的结合也 受到RNA结合蛋白的调控。在高等真核细

10、 胞中,mRNA通过其自身结构调控mRNA的 翻译和蛋白质的生物合成过程。 mRNA的降解速率在调控mRNA翻译 中也起重要作用。某些激素和外源性因子 就是通过稳定mRNA,减缓其降解速率而 增加某些基因的表达的。 细胞分化与肿瘤课件 三、细胞微环境对分化的影响 (一) 细胞外基质 ECM包含有组织细胞分泌的多种成分。 分两类: 、细胞基质的粘附蛋白:胶原纤维、弹 性纤维、LN(层粘素),FN(纤粘素) 、调控细胞基质相互作用的成分 血 栓 敏 感 素 ( T S P ) , 肌 腱 蛋 白 (Tenascin)、骨粘连蛋白(osteondctin) ECM作用,ECM作为细胞之间的中介物,

11、对细胞增殖和分化起着重要的调控作用。 细胞分化与肿瘤课件 (二) 生长和分化因子 生长和分化因子通常是在一些低分子量 多肽。它们可通过内分泌、旁分泌和自分 泌等方式作用于较远、邻近和自身细胞, 对细胞的分化和发育起着关键作用。 如:造血生长因子(HGF)调节造血干 细胞 促细胞生长素(EPO)红细胞系 IL-3和粒细胞单核细胞集落刺激因子 (GM-CSF)作用广泛(红细胞系、白 细胞系) 细胞分化与肿瘤课件 (三 )位置效应和细胞细胞间的相互 作用 在胚胎发育和器官形成过程中, 细胞的发育分化取决于细胞所处的位 置及相邻细胞所能提供的物质。 细胞粘附分子(CAM)可能具有 重要意义。如钙粘连蛋白(cadherin)在 维持成人上皮组织的完整性,促进细 胞之间的结合方面起着关键作用。 细胞分化与肿瘤课件 CAM基因的表达随着细胞分化程 度而发生改变。CAM作为一个细胞的 受体,同时又可作为另一个细胞的配 体。 (四) 细胞内钙离子和PH 某些刺激生长的药物引起细胞分裂 增殖的同时常伴有暂时性钙离子内流 和细胞内PH升高。 细胞分化与肿瘤课件 第二节第二节 细胞分化异常和急性早细胞分化异常和急性早 幼粒细胞性白

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