糖尿病现代生活的主要流行病PPT学习教案

1、会计学1 糖尿病现代生活的主要流行病糖尿病现代生活的主要流行病 心力衰竭是由于任何原因的心力衰竭是由于任何原因的 初始心肌损伤初始心肌损伤 （心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症）（心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症） 引起引起心肌结构和功能的变化心肌结构和功能的变化 最后导致最后导致心室射血心室射血/ /充盈功能低下充盈功能低下 第1页/共99页 A期期 有明确的发生心力衰竭危险因素的病人，例如冠有明确的发生心力衰竭危险因素的病人，例如冠 心病、高血压、糖尿病而无左心室功能受损、心心病、高血压、糖尿病而无左心室功能受损、心 肌肥厚及各房室腔几何构型的改变者。肌肥厚及各房室腔几何构型的改变者。 B期

2、期 无心衰症状但有左室肥厚或功能受损证据无心衰症状但有左室肥厚或功能受损证据 者者 C期期 现在或过去曾有过心衰症状且有器质性心现在或过去曾有过心衰症状且有器质性心 脏疾病者。脏疾病者。 D期期 症状反复发作的严重心衰患者症状反复发作的严重心衰患者 第2页/共99页 阶段阶段A （ Stage A） 心衰的高危人群心衰的高危人群( at high risk for HF) 目前尚无心脏的结构或功能性异常目前尚无心脏的结构或功能性异常 也无任何心衰的症状和也无任何心衰的症状和/或体症或体症 如如: 高血压病、冠心病、糖尿病、高血压病、冠心病、糖尿病、 肥胖、代谢综合症肥胖、代谢综合症 是前心衰是

3、前心衰 ( pre-HF ) 阶段阶段 心衰是可以预防的心衰是可以预防的 控制高血压和糖尿病可使新发心衰的危险性 分别降低约 50%56% 有多重危险因素者，可考虑应用有多重危险因素者，可考虑应用 ACE抑制剂（抑制剂（IIa类类A） 第3页/共99页 阶段阶段B （Stage B） 前临床心衰阶段前临床心衰阶段 (Pre-clinical HF) 患者已发展成器质性、结构性心脏病患者已发展成器质性、结构性心脏病 但但从无从无心衰的的症状和心衰的的症状和/或体症或体症 例如：左室肥厚、左室扩张、收缩力低下；例如：左室肥厚、左室扩张、收缩力低下； 无症状性心瓣膜病；以往有心肌梗死史者无症状性心瓣

4、膜病；以往有心肌梗死史者 ACE抑制剂抑制剂（ARB）、）、-受体阻滞剂受体阻滞剂 也可应用于射血功能低下的患者，也可应用于射血功能低下的患者， 不论有、无心肌梗死史不论有、无心肌梗死史 Patients have the most to lose - Cardiac remodeling : is a progressive, self-perpetuating process 第4页/共99页 患者有基础的结构性心脏病患者有基础的结构性心脏病 以往或目前以往或目前有心衰的症状和有心衰的症状和/或体症；或体症； 如呼吸困难、无力、液体潴留如呼吸困难、无力、液体潴留 常规联合应用用利尿剂、常规

5、联合应用用利尿剂、ACE抑制剂抑制剂、-阻滞剂阻滞剂 改善症状加用洋地黄改善症状加用洋地黄 阶段阶段C （ Stage C ） 第5页/共99页 阶段阶段D （ Stage D ） 即难治性心衰需特殊干预者 患者有进行性结构性心脏病 虽经强力的内科治疗，但休息时仍有症状 以及需要特殊干预的患者 所有 Stage A、B、C 的措施，包括ACEI 可应用以下手段：心室辅助装置；心脏移植； 间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状 如果肾功能不全严重,水肿又变成难治性, 可应用超滤法或血液透析 第6页/共99页 1750 1800 1850 1900 1950 2000 Digitalis (Willi

6、am Withering, 1785) 饮食饮食 (Walter Kempner, 1939) 60年代初 利尿剂 70-80年代 血管扩张剂 非洋地黄正性肌力药物 1987 ACEI 1995 受体阻滞剂受体阻滞剂 1999 醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 2003 血管紧张素受体血管紧张素受体-1(AT-1) 拮抗剂拮抗剂 神经内分泌调节治疗神经内分泌调节治疗 第7页/共99页 心衰治疗决策的演变心衰治疗决策的演变 90年代年代2001 - -修复衰竭心肌的修复衰竭心肌的生物学性质生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和 心肌重塑之间的恶性循环心肌重塑

7、之间的恶性循环治疗的关键治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变：心衰治疗概念的根本性转变： 从从短期的、血液动力学短期的、血液动力学/ / 药理学措施药理学措施转变为转变为 长期的、长期的、修复性策略修复性策略、目的是有利、目的是有利地地 改变衰竭心脏的生物学性质改变衰竭心脏的生物学性质 第8页/共99页 第9页/共99页 第10页/共99页 Khalil ME. JACC 2001;37(7):1757-64 第11页/共99页 1987年应用年应用ACE抑制剂抑制剂治疗治疗心力衰竭心力衰竭的的 临床试验临床试验 CONSENSUS 不同于以往应用正性肌力药不同于以往应用正性肌力药 和血管扩张

8、剂治疗心衰的试验和血管扩张剂治疗心衰的试验- 成功地降低了心衰的成功地降低了心衰的 死亡率死亡率27% 第12页/共99页 是是第一类药物第一类药物证明能降低心衰的死亡率证明能降低心衰的死亡率 是心衰治疗的是心衰治疗的基石基石Cornerstone ( E. Braunwald M. Bristow 1991,2000 ) ACE 抑制剂抑制剂 第13页/共99页 从此从此- 心肌重构的概念心肌重构的概念 心衰治疗决策的根本性转变心衰治疗决策的根本性转变 神经内分泌抑制剂神经内分泌抑制剂 开拓了生物学治疗的新纪元开拓了生物学治疗的新纪元 2001- 中国中国- ACC/AHA-ESC 心力衰竭

9、指南和建议心力衰竭指南和建议 第14页/共99页 慢性收缩性心力衰竭治疗建议慢性收缩性心力衰竭治疗建议Chin J Cardiol , January 2002,Vol. 30 No. 1 第15页/共99页 P0.001P 0.001 因心力衰竭 住院或死亡 总死亡率 JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6 第16页/共99页 试验试验(发表年份）发表年份）入选标准入选标准 病例数病例数 随访时间随访时间主要终点主要终点 CONSENSUSNYHA IV 253 提前结束提前结束死亡率死亡率 27% (1987) 证实了证实了ACEI是严重心力衰竭的标准治疗药

10、是严重心力衰竭的标准治疗药 SOLVD NYHA II-III 2569 41.4 月月因心衰死亡因心衰死亡 (1991)EF 35% 和住院和住院 26% 证实了证实了ACEI是轻、中度心力衰竭的标准治疗药是轻、中度心力衰竭的标准治疗药 V-HeFT II NYHA II-III 804 60月月 与肼屈嗪与肼屈嗪-硝酸硝酸 EF 10万例的临床试验证实了万例的临床试验证实了ACE-I对对 心肌梗死患者的益处心肌梗死患者的益处 第20页/共99页 SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析 年 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0123 0.35 0.4 4 ACEI

11、 安慰剂 Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581 OR: 0.74 (0.660.83) ACE-I: 702/2995 (23.4%) 安慰剂安慰剂: 866/2971 (29.1%) 总死亡率 第21页/共99页 *OR (95% CI) Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581 因心衰再次住院 n = 460 n = 355 (0.63 0.85) 0.73* n = 324 n = 391 (0.69 0.95) 0.80* 安慰剂 (n = 2971) ACEI (n = 2995) 心

12、血管死亡/心肌梗死/ 因心衰再次住院 0 10 20 30 40 n = 1049 n = 1244 (0.67 0.83) 0.75* 心肌梗死复发 死亡及主要心血管事件发生率死亡及主要心血管事件发生率(%) SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析 *: OR(odd Ratio) 第22页/共99页 ACEI的临床实践的临床实践 第23页/共99页 ACEI 适应证适应证 全部阶段全部阶段 A、B、C、D 患者患者 目前尚无心脏结构和（或）功能异常、目前尚无心脏结构和（或）功能异常、 但有心力衰竭高发危险的患者但有心力衰竭高发危险的患者- 阶段阶段A （IIa A） 阶段阶段B、C、D

13、（I A） 全部全部 NYHA I、II、III、IV 级患者（级患者（ I A） 所有慢性收缩性心力衰竭患者；所有慢性收缩性心力衰竭患者； 包括无症状的左室收缩功能异常患者包括无症状的左室收缩功能异常患者 都必须使用都必须使用ACEI，而且需要无限期地终生使用，而且需要无限期地终生使用 除非有禁忌证或不能耐受除非有禁忌证或不能耐受 ACC/AHA 心衰指南心衰指南-2005第24页/共99页 ACEI用于心力衰竭用于心力衰竭 患者特征和适应证患者特征和适应证 推荐类别推荐类别 证据证据 水平水平 所有所有LVEF降低的有症状心衰患者降低的有症状心衰患者 （心功能（心功能级）级） A 心肌梗死

14、后左室收缩功能异常心肌梗死后左室收缩功能异常 （有或无心力衰竭症状）（有或无心力衰竭症状） A 左室收缩功能异常但无心衰症状左室收缩功能异常但无心衰症状 亦无心肌梗死病史亦无心肌梗死病史 A 有心力衰竭高发危险的患者有心力衰竭高发危险的患者 a A 舒张性心力衰竭舒张性心力衰竭 a C ESC-ACEI Consensus 2004 第25页/共99页 血管紧张素血管紧张素II II导致导致内皮功能紊乱内皮功能紊乱的机制的机制 氧化应激氧化应激 内皮功能紊乱内皮功能紊乱 内皮素内皮素 儿茶酚胺儿茶酚胺 NO NO 局部介质局部介质 生长因子生长因子 细胞因子细胞因子 基质基质 蛋白质水解蛋白质

15、水解 炎症炎症 VCAM/ICAMVCAM/ICAM 细胞因子细胞因子 PAI-1, PAI-1, 血小板聚集血小板聚集, , 组织因子组织因子 血管收缩血管收缩血栓形成血栓形成斑块破裂斑块破裂 血管损伤与重塑血管损伤与重塑 临床事件临床事件 Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. 组织组织ACE, ACE, Ang II Ang II 第26页/共99页 GFRGFR 蛋白尿蛋白尿 醛固酮释放醛固酮释放 肾小球硬化肾小球硬化 Adapted from Willenhe

16、imer R et al. Eur Heart J. 1999;20:997 1008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37 S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:1605 1612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19 S24; Booz GW, Baker KM. Heart Fail Rev. 1998;3:125 130; Beers MH, Berkow R, eds. The Merck

17、Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 1682 1704; Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):34 40; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179 188. AII ATAII AT1 1 receptor receptor 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 血管收缩血管收缩 血管增生血管增生 内皮功能紊乱内皮功能紊乱 左心室肥厚左心室肥厚 纤维化纤维化 重

18、构重构 细胞凋亡细胞凋亡 卒中卒中 死亡死亡 高血压高血压 心肌梗死心肌梗死 心衰心衰 肾衰肾衰 第27页/共99页 第28页/共99页 7) 7)浓度增加浓度增加5-505-50倍，与其受体结倍，与其受体结 合促进合促进NO/PGI2NO/PGI2（抗凝血的内（抗凝血的内 皮调节因子）的合成与释放皮调节因子）的合成与释放 第29页/共99页 有趣的是，只有在给予有趣的是，只有在给予ACEIACEI后，后， 才能在大鼠的血浆和肾脏中发才能在大鼠的血浆和肾脏中发 现现Ang(1-9)Ang(1-9) 第30页/共99页 Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2

19、006;98:121-128Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2006;98:121-128 缓激肽缓激肽 无活性肽无活性肽 ACEACE NEPNEP ACE2ACE2 ACEACE ACEACE AT1-RAT1-RAT2-RAT2-R ACE2ACE2 血管紧张素原血管紧张素原 血管紧张素血管紧张素I I 血管紧张素血管紧张素 AT(1-7)RAT(1-7)R Mas-Mas-R R血管收缩血管收缩 醛固酮分泌醛固酮分泌 促纤维化促纤维化 增殖增殖 氧化应激氧化应激 炎症反应炎症反应 抗增殖效应抗增殖效应 血管紧张素血管紧张素- (1-7) - (

20、1-7) 血管紧张素血管紧张素- (1-5) - (1-5) 血管舒张、尿钠血管舒张、尿钠 排泄、抗增殖效排泄、抗增殖效 应、抗血栓形成应、抗血栓形成 、抗纤维化、抗纤维化 血管紧张素血管紧张素- (1-9) - (1-9) 肾素肾素 脑啡肽酶脑啡肽酶 第31页/共99页 生物利用度和血浆半衰期可以简单的由选择正确生物利用度和血浆半衰期可以简单的由选择正确 的初始药物剂量决定。的初始药物剂量决定。 第32页/共99页 The ACE inhibitors currently number more than a dozen different agents worldwide. The mec

21、hanism of action of the ACE inhibitors is the same, ie, competitive inhibition of ACE. Nevertheless, individual ACE inhibitors have unique pharmacokinetic properties that may result in differential clinical effects. The most important property, perhaps, is the strength of binding affinity to tissue

22、ACE. Victor J. DzauVictor J. Dzau et al. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20LAm J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L 现在临床上使用的现在临床上使用的ACEIACEI有一打之多有一打之多. .每个每个ACEIACEI均具有独特均具有独特 的药代动力学特性的药代动力学特性, ,这会产生不同的临床疗效这会产生不同的临床疗效, ,而对临床疗而对临床疗 效起决定作用的最重要的特性可能是效起决定作用的最重要的特性可能是ACEIACEI对组织对组织ACEACE亲亲 和力的高低。和力的高低。 第3

23、3页/共99页 Presented on ASH, Mar. 2007 第34页/共99页 终点：全因死亡率或中风和心终点：全因死亡率或中风和心 梗的住院率梗的住院率 ( (与与HOPEHOPE相似相似 ) ) 第35页/共99页 研究方案研究方案 第36页/共99页 雷米普利雷米普利) )优于亲和力低的优于亲和力低的 ACEI(ACEI(卡托普利，依那普利卡托普利，依那普利) )。 第37页/共99页 第38页/共99页 起始剂量起始剂量 目标剂量目标剂量 卡托普利卡托普利 6.25 mg, tid 50 mg, tid 依那普利依那普利 2.5 mg, bid 1020 mg, bid 福

24、辛普利福辛普利 510 mg/d 40 mg/d 赖诺普利赖诺普利 2.55 mg/d 3035 mg/d 培多普利培多普利 2mg/d 48mg/d 喹那普利喹那普利 5 mg bid 20 mg bid 雷米普利雷米普利 2.5 mg/d 5 mg bid 或或10 mg/d 群多普利群多普利 1 mg/d 4 mg/d 治疗心力衰竭的治疗心力衰竭的ACEI及其剂量及其剂量 注：表中所列为被美国注：表中所列为被美国FDA批准、批准、ACC/AHA2005心衰指南推荐的心衰指南推荐的ACEI 第39页/共99页 第40页/共99页 I 类类 ACE-I、 -受体阻滞剂受体阻滞剂 新列新列 I

25、 类类 ARB- 当不能耐受当不能耐受 ACE-I 时时 ARB 亦亦 = ACE-I 一线治疗亦是合理的一线治疗亦是合理的 ( IIa) 2005 ACC/AHA 神经内分泌抑制剂神经内分泌抑制剂 第41页/共99页 2005 ACC/AHA 神经内分泌抑制剂的联合应用神经内分泌抑制剂的联合应用 ACE-I + -阻滞剂阻滞剂- 最佳，应尽早联合最佳，应尽早联合 ACE-I + -阻滞剂阻滞剂 + ALD Ant. ( I B ) - 警惕高钾血症警惕高钾血症 - ACE-I 应减量应减量 ARB +ACE-I 有较小效益有较小效益- II b类类 不推荐不推荐 ACE-I + ARB +

26、ALD Ant. 三者合用三者合用 第42页/共99页 血管扩张血管扩张 抗增殖抗增殖 凋亡凋亡 心脏心脏肥大肥大 AT3 受体受体:作用目前作用目前 知之甚少。知之甚少。 血管紧张素血管紧张素-II -II 第43页/共99页 血管紧张素血管紧张素II2II2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗型受体对心血管疾病具有不良的作用吗 ？ 阻滞阻滞RASRAS系统的治疗意义系统的治疗意义 Bernard I.Levy,MD,PhDBernard I.Levy,MD,PhD 长期的长期的AT2AT2聚集可能具有促进肥大和抗血管生成的作用聚集可能具有促进肥大和抗血管生成的作用. .因此长期的因此长期的A

27、RBARB治疗可能不如预期的那样有益治疗可能不如预期的那样有益, ,甚至可能是有害的甚至可能是有害的. .潜在的临床作用包括心脏肥大潜在的临床作用包括心脏肥大, ,血血 管纤维化管纤维化, ,新生血管生成减少新生血管生成减少. . Circulation 2004; 109:9-13 第44页/共99页 第45页/共99页 第46页/共99页 2005年在米兰会议上发布 第47页/共99页 CHARM preser.坎地沙坦坎地沙坦 /安慰剂安慰剂舒张性心力衰竭舒张性心力衰竭 -+ 治疗心力衰竭患者，治疗心力衰竭患者， 是否应该首选转换酶抑制剂？是否应该首选转换酶抑制剂？ Yes 第48页/共

28、99页 ACEIACEI对所有心衰患者有对所有心衰患者有 益（益（I I，A A） ARBARB只用于已使用洋地只用于已使用洋地 黄、利尿剂和黄、利尿剂和 受体阻滞受体阻滞 剂且不能耐受剂且不能耐受ACEIACEI（雅施（雅施 达）的或者达）的或者(a a,A),A) 在已经使用在已经使用ACEIACEI（雅施（雅施 达）的基础上加用达）的基础上加用ARBARB。 （b, Bb, B） 20012001年指南年指南 ACEIACEI用于用于LVEFLVEF降低的心降低的心 衰患者。（衰患者。（I, A)I, A) 不能耐受不能耐受ACEIACEI的的LVEFLVEF降降 低的心衰患者应用低的心衰患者应用ARBARB（ I, A)I, A) ARBARB可替代可替代ACEIACEI用于轻到用于轻到 中度心衰和中度心衰和LVEFLVEF降低的患降低的患 者者(a, A (a, A ） 20052005年指南年指南 从ACC/AHA 2005年成人慢性心衰诊疗指南看 ARB在心衰治疗中地位的提高 ARBARB仅用仅用 于非常局于非常局 限的患者限的患者 ARBARB的适应症的适应症 扩大非常明显扩大非常明显 第49页/共99页 WHO/ISH 2007 第50页/共99页 Lindholm LH, 2008 第51页/共99页 第