SHB-1000型三维运动混合机清洁验证方案.doc

1、SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案( 阿莫西林克拉维酸干混悬剂)辅仁药业集团有限公司验证 / 确认方案审批表起草 :起草部门签名日期年月日审核 :审核部门签名日期质量管理部年月日技术部年月日批准 :批 准 人质量受权人签名日年期月日目录1、概述 -2、验证目的 -3、验证组织、职责、及时间安排-验证职责 -验证时间安排 -4、验证适用范围-5、风险评价 -评估方法 -风险评估表 -6、验证前确认 -相关文件的确认-人员培训的确认-主要检测仪器确认-7、清洁剂的确认方案-8、取样部位确定-取样部位确定的原则-确定取样部位 -9、残留物限度中的目标物选择-10、清洁方法及折装顺序预定方案-

2、设备外表面 -设备内表面 -折装顺序 -11、验证项目及批次-外观检查 -微生物限度检测-清洁剂（ %NaOH溶液）残留量检测-12、偏差处理 -13、验证评价与结论-验证结果分析 -验证存在问题及建议-对本次验证得出的结论。-14、再验证周期 -15、验证合格证书-16、附件 -错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 !

3、未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。错误 ! 未定义书签。1、概述为防止因设备清洁不彻底而导致的污染、交叉污染，故每次生产结束后/ 更换品种要按照设备的清洁规程对设备、容器进行清洁和消毒。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接

4、触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、微生物及环境污染物等。清洁后的评估项目包括外观检查、微生物限度检查、最终清洁水样检测、活性物质残留量、清洁剂残留量等，如果清洁消毒后各评估项目均达到预先设定的可接受标准，则说明按该清洁程序的清洁消毒效果符合工艺要求。2、验证目的证明青霉素类口服固体制剂车间SHB-1000 三维运动混合机所使用的清洗程序能够有效地除去残留物，达到预先确定的限度，从而避免污染、交叉污染的产生，有效地保证药品质量。3、验证组织、职责、及时间安排验证职责部 门职责备 注生产管理部负责该方案组织工作。青霉素类口服固负责该方案的具体实

5、施，根据验证结果填写验证体制剂车间报告。质量管理部负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析。质量控制中心负责取样及对样品的检验。公用工程部负责生产设备及公用设施的正常运行，保证验证顺利实施。GMP管理办负责验证方案、报告起草工作。验证时间安排2013 年月日至月日进行方案培训，进行技术准备。2013 年月日至月日进行方案实施。2013 年月日至月日形成验证报告。4、验证适用范围本验证方案适用于青霉素类口服固体制剂车间SHB-1000 三维运动混合机清洗的验证。5、风险评价评估方法进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析） ，其中 FMEA技术包括以下几点。5.1.1

6、风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。5.1.2风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。5.1.3判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为五级。5.1.3.1严重程度的评定等级表（S）严重程度（ S）的评定等级表（表一）等级分值严重程度由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响低1不明显，可以忽略。由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量中2 受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。由于清洁不彻

7、底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题高3而使患者健康受到损害，甚至可能导致死亡。5.1.3.2发生的可能性的评定等级表（P）发生的可能性的评定等级表（P）（表二）等级分值发生的可能性低1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。中2偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。高3极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。5.1.3.3可探测性的评定等级表（D）可探测性的评定等级表（D）（表三）等级分值发生的可能性低1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止中2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止高3潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小5.

8、1.3.4风险优先数量等级判定RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。RPN = Severity(严重程度 ) Possibility(发生的可能性 ) Detection(可探测性 )RPN（max）=27，RPN（中） =8；根据 R 值及出现的概率，可规定RPN8 时为低风险，可改进； 8RPN 12 时为中风险，可在一定时期内采取CAPA； 12 时为高风险。风险优先数量等级评定表（表四）测量范围RPN：风险优先数量等级判定严重性 8低发生的可能性8RPN12中可探测性12高风险评估表对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分

9、析评估见下表。清洁和清洁验证风险评估表风序项RPN险潜在的失效模式可能导致的后果PSD现有的控制措施号目值等级操作人员未经培训清洁效果达不到要或培训不到位。求，造成污染或交操作人员不按SOP叉污染。人清洁。1SOP员取样人员不按验证结果不能真实取样。反映按清洁 SOP执检验人员不按SOP行后的清洁效果。检验。设设备选型不合适，不易清洁、清洁效2备结构复杂，死角多。果达不到要求，造2316低2316低加强操作人员的低培训和考核， 实行2316现场监督检查。2316低2316低前期介入了设备选型工作，做好设接触辅料的设备表成污染或交叉污低备与确认。面不光滑，有吸附染。2316性，材质不符合要求。活

10、性成分难清洁。残留超标，微生物1326低无辅料难清洁污染。1326低无1、清洁效果差，不低能有效清洁，残留超标。清洁 SOP 中规定清洁剂选用不合适2、清洁剂残留超1339了用工艺用水做标；清洁剂。物3、清洁剂残留无法3料检测。不能有效消毒，导23318高无致残留物超标。消毒剂残留超标。1326低SOP 中规 定直接消毒剂选用不合适接触药品使用易消毒剂残留无法检1326低挥发无残留的测。75%乙醇作为消毒剂。设备使用后待清洁清洁难度增加，微设备使用后当班1313低必须立即清洁完时间太长。生物污染。毕。清洁后在规定时方设备清洁后存放时二次污染，微生物23318高间内使用，超出清间太长。超标。洁有

11、效期的则重法新清洁。4与SOP 中规 定设备标清洁部件拆卸不规不能确保清洁效果23212低清洁时的拆卸要准范。求。SOP 中规 定不接消毒方法不合适消毒剂残留无法检23212低触药品的设备表测。面用消毒后再用纯化水擦拭。清洁合格标准制定物料残留超标。23212低制定合理的清洁不合适。微生物限度超标。23212中合格标准。SOP 中规 定设备设备清洁后未干燥微生物限度超标。2316低清洁后，用洁净压缩空气吹干。1、根据设备的结1、不能有效清洁；构特点选择适宜清洁工具选择不合的清洁工具；2、不符合 GMP要求， 23212低适2、使用材质符合造成二次污染。GMP要求，清洁干净的清洁工具。未选择最难

12、清洁的验证结果不能真实从最难清洁的地反映按清洁 SOP执23212中部位取样。方取样检测。行后的清洁效果。供试品未能代表取样部位所有残留取样方法未经验物，验证结果不能33327高验证现行的取样证。真实反映按清洁方法。SOP 执行后的清洁效果。残留物检验方法及目测无残留，但实设计合理的检测际设备表面仍然有2228低方法，制定合理的合格标准不合理。一定残留物。合格标准。检验结果合格，但微生物检验方法不实际残留超标；或设计合理的微生非人为因素造成的33327高合理。物检验方法。检验结果不合格，而实际合格。1、对空调、 空压、空调、空压、纯化纯化水系统已经5环空气洁净度不合1326水系统未经验证，低验

13、证合格；境格，微生物污染。2、加强对以上系日常监控不到位。统的日常监控。6、验证前确认目的：提供合法文件来证明三维运动混合机是在可靠的前提下进行的，排除其他影响因素对三维运动混合机验证的影响，从而保证本验证的可靠性。相关文件的确认列出本设备验证涉及的所有相关文件（设备相关操作、维护保养、清洁的标准操作规程），核对是否是现行批准的文件或已制定草案，并已正确签发。见下表：文件名称文件编号检查人复核人SHB-1000 三维运动混合机清洁、消毒标准操作规程清洁工具的使用和清洁消清洁剂配制、贮存、发放操SHB-1000 三维运动混合机设备清洁擦拭取样回收率人员培训的确认列出参加生产本次验证的所有人员的名

14、单，查阅培训、考核及岗位授权档案等情况，确认本次验证的人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。组织部门培训时间培训方式培训考核确认表授课人签名培训地点GMP及药品管理法、 安全防护规程、 微生物基础知识及微生物防培训内容染的防范、所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程、进出无菌生产区更衣操作、* 小容量注射剂生产过程质量控制规程、各岗位标准操作规程、* 小容量注射剂工艺验证方案等考核时间考核地点考核方式培训考核参加人员部门培训考核结果合格不合格合格不合格合格不合格合格不合格合格不合格合格不合格备注评价人：合格日期：不合格主要检测仪器确认列出本次验证所需的检测仪器，检查这些仪器

15、是否已按要求经过校验或检定。结果见下表：序仪器仪表名称规格型号安装位置校验情况号1生化培养箱质检中心2霉菌培养箱质检中心3高效液相色谱仪质检中心评定结论：检查人 / 日期复核人 / 日期7、清洁剂的确认方案清洁剂的选择以无毒、无害、无残留、对设备无影响等为标准，一般应选用纯化水、乙醇或成分单一、易测的清洁剂做为最初洗和终洗用清洁剂，本设备为生产阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂时使用，由于阿莫西林在水中溶解度较小，在碱液中易溶解，参考文献，故选用%NaOH溶液作为中间洗剂用清洁剂。8、取样部位确定取样部位确定的原则8.1.1 设备表面必须与原料药或辅料直接接触；8.1.2接触时间包含整个工序的生产周期

16、；8.1.3不易清洗的部位；确定取样部位根据 SHB-1000 三维运动混合机的特点，确定料筒内壁、出料口是清洁取样的部位。9、残留物限度中的目标物选择清洁难易程度，即已知的清洁问题，因为物料粘性、溶解度、颜色等方面不同，表现为不同的难易程度；溶解性， API 在清洗溶剂中的溶解性大小；颜色和味道，一般深色物料及带味道物料较浅色无味物料难于清洁；适当考虑生产量，即生产频次和清洁次数等。对以上前三个标准分别打分， 分值分别为 1 分 -3 分，三个标准的的分相乘获得的最大数值的产品即为要验证目标物。溶解性、清洁难易程度及颜色和味道的分值标准分值溶解度清洁难易程度颜色和味道1 分极易溶解易清洁无2

17、 分易溶较难清洁较浅3 分溶解难清洁较深产品组分、物理性状及分值评定品名成 分 组水中溶颜色味道清 洁 难分值评定成解度易程度颜色味道溶解度颜色味道清洁难易程度阿 莫阿 莫 西微溶白色或类白微苦较 难 清 322西 林林色结晶性粉洁克 拉末维 酸克 拉 维极易溶白色或微黄微臭易清洁121钾 干酸钾解色结晶性粉混 悬末剂蔗糖易溶白色的结晶无臭，味易清洁211性颗粒或粉微甜末羟 丙 甲易溶白色的粉末无 嗅 无易清洁211纤维素味苹 果 香溶于淡黄色易挥呈 苹 果易清洁121精水 %)发透明液体香味综上所述，选择阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂中的阿莫西林作为残留物限度检测的目标物。10、清洁方法及折装顺

18、序预定方案设备外表面用纯化水擦拭，然后用 %NaOH溶液擦洗，再用纯化水擦洗除去残留NaOH。目视目视目视检 验方法设备内表面在混合机内加入 100-200L 的纯化水，打开混合机运行 10 分钟，将纯化水排出，然后加入 5L %NaOH溶液，打开混合机，运行 10 分钟后排出，再用纯化水 100L 冲洗，冲洗两次，每次 10 分钟。折装顺序生产结束后，将上料口密封盖折下，按设备内表面清洗方法进行清洗，更换上清洗用密封盖，启动清洗程序对设备进行清洗。11、验证项目及批次按上述清洁方法清洁后， 采用目测、棉签擦拭法、 最终淋洗水法进行外现检查、活性残留限度、微生物限度、清洁剂残留及酸碱度的检测，

19、连续3 批次验证确认。外观检查11.1.1 取样：清洁结束后，在确定清洁后取样部位用洁净白绸布擦拭取样。11.1.2 检验方法：目视检查法11.1.3 可接受标准：目视检查SHB-1000三维运动混合机料筒内壁、出料口及各零部件内外表面可视部分均应表面光洁无残留物，无污迹；用洁净白绸布擦拭后无污迹。11.1.4 设备清洁验证外观检查情况见下表：外观检查可接受标准：目视检查机体及各零部件批号取样部位内外表面可视部分均应无残留，无污检测时间迹；用洁净白丝光抹布擦拭后无污迹。检测结果料筒内壁出料口料筒内壁出料口料筒内壁出料口结论：检测人：复核人：日期：微生物限度检测11.2.1 取样：取样工具及溶剂

20、： 无菌药签、镊子、 无菌取样瓶； 无菌生理盐水、注射用水。用灭菌棉签蘸少许无菌生理盐水擦拭出料口，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，可采用之字形迂回擦拭（见图 1），擦拭面积为 100cm2（25cm2/棉签），将擦拭后的棉签放入 100ml 无菌生理盐水中，振摇 1min 静置 10min 后作为供试液。图 1：擦拭取样示意图另取未取样的棉签为空白对照。11.2.2 检验方法：菌落计数法11.2.3 可接受标准： 50CFU/25cm211.2.4 设备清洁验证微生物限度检测情况见下表：微生物限度检查取样取样可接受标准：检测时间批号50CFU/25cm2部位方法检测结果料筒内壁棉签出料口取样

21、法料筒内壁棉签出料口取样法料筒内壁棉 签出料口取样法结论：检测人：复核人：日期：活性物质残留检测11.3.1 取样：取样方法为棉签擦拭取样（同微生物检测中的取样方法）。11.3.2 最低日治疗剂量的1/1000 （安全系数）残留限度计算产品名称活性成分活性成最小日剂量最大日剂量批量分含量MTDMDD阿莫西林克拉维酸甲干混悬阿莫西林%250mg500mg200 剂托西酸舒他西托西酸舒%mgmg林胶囊他西林清洗前产品阿莫西林克拉维酸钾，清洗后产品托西酸舒他西林.清洗后产品阿莫西林残留限度计算如下：L1/1000=MTDa/1000Nb/MDDbSb= mg每个棉签的残留限度= L1/1000 10

22、0/ Sa+b=g/100cm2MTDa清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分Nb清洗后产品的批量MDDb清洗后产品最大每日给药剂量中的活性成分Sb清洗后产品活性成分含量的百分比（%，w/w）Sa+b 产品之间共用面积为10000 cm211.3.3 活性浓度限度以 1010-6 （10ppm）计算下批产品的生产批量B 为 50kg安全因子 F=10每批残留总量 =B10 10-6=50 kg 1010-6=500mg表面残留物限度L = 每批残留总量 /Sa+b=500mg/ 10000= cm2= 5mg/100 cm2表面残留限 L=5 mg/100 cm2/10=500 g/100 cm211.3.4 经计算最低日治疗剂量的1/1000 浓度限度计算1010-6 ，应采用浓度限度计算， 即在 100cm2取样面积内，棉签擦拭后检验出阿莫西林残留量小于500g，则可认为按三维运动混合机清洁消毒操作规程操作达到设备的清洗要求。11.3.5 检验方法验证根据中国药典 2010 版 401 页，参照高效液相色谱法（附录含量测定法测定。11.3.6 活性物质残留检测情况见下表V D）阿莫西林活性物质残留检测批号取样部位取样