美国植物药开发与审评-寇秀静

1、美国植物药开发与审评美国植物药开发与审评 从首个植物药从首个植物药NDA批准探讨批准探讨 寇秀静 2012 SFDA Advanced Drug Registration Training 1 声声 明明 本人为罗氏制药公司员工 原就职于北京大学药物信息与工程研究中心 演讲中所陈述观点仅代表演讲者本人观点，不代表 罗氏制药公司或北京大学立场 2 报告内容报告内容 植物药背景介绍 1 FDA植物药产品行业指南 2 FDA批准的首个植物药 3 美国植物药开发现状 4 3 什么是植物药？什么是植物药？ 发酵产品 高度纯化的 植物原料药 化学修饰的 植物原料药 过敏原提取 物 疫苗 4 缓解、治疗、治

2、愈、诊断或预防疾病或其相关症状 （疾病声明） 保持健康（结构或功能声明） 以用途及标签区分 植物药植物药 质量及疗效一致 14 /cder/guidance/1855fnl.pdf 15 完全遵循要求的毒理研究完全遵循要求的毒理研究 两个种属动物支持首次人体研究及治疗期 用于毒理研究的原料药批次非高度纯化用于毒理研究的原料药批次非高度纯化 人类既往使用经验有助于安全性评估人类既往使用经验有助于安全性评估 动物毒理研究可减少或推迟用于毒理或药理 毒理或药理研究的原料药批次与临床研究相似毒理或药理研究的原料药批次与临床研究相似 非临床研究非临床研究 16 活性成分

3、及每个成分的特征不完全明确 由于植物药的生物学属性，保持其稳定性有一定困难 批次间的不一致性 栽培后加工方法的改变及其对于治疗效果的潜在影响进一 步使植物性药材的质量问题复杂化 植物药独有的监管问题植物药独有的监管问题 17Source：Shaw T Chen, et al. New therapies from old medicines. Oct 2008 植物药的质量控制比高纯化药物更为复杂，合理的质量保 证必须实施 有效的方法包括： 控制种植中的原药材 “指纹图谱” 进行标志化合物色谱分析并开发临床相关的生物活性测定以量化其作用 虽然可能达不到高度纯化药物所要求的在分子水平程度上批次间

4、的一致 性，但基于多种分析技术的综合评估有可能提供质量控制的必需水平 上市的批次是否可以观察到与临床试验中相同的治疗效果 植物药监管问题植物药监管问题 18 植物药监管问题植物药监管问题 严格的严格的CMC治疗等效治疗等效 CMC /变化变化治疗等效治疗等效？ 小分子化学药物 植物药 19 稳健的CMC控制 （原药材，抽提及纯化） 采用临床相关的生物活性测定 （活性成分不详或较多， 缺乏与疗效关联的化学标志物） 平坦的剂量响应关系 （无剂量限制安全问题） III期临床试验对植物药进行多批次检验批次与治疗阴 性关系 应当考虑上市后确证性研究 植物药监管问题植物药监管问题 20Source：Sha

5、w T Chen, et al. New therapies from old medicines. Oct 2008 报告内容报告内容 植物药背景介绍 1 FDA植物药产品指南 2 FDA批准的首个植物药 3 植物药开发现状 4 21 FDA首个批准上市的植物药首个批准上市的植物药 Veregen TM TM 22 23 通用名： 茶多酚 （kunecatechins） 原料药：绿茶叶水提物 15% 局部外用软膏 适应症：外生殖器及肛周尖锐湿疣 开发公司： 德国MediGene AG 批准日期：2006年10月 Veregen TM TM 24 批准：批准：2121个国家个国家 上市：上市：

6、5 5个国家个国家 美国 2009.02 奥地利 2010.6 西班牙 2012.06 德国 2010.03 瑞士 2012.10 VeregenTM TM 批准上市情况 批准上市情况 2010年被美国卫生部列入性传播疾病治疗指南 25Source：MediGene AG Websit 26 尖锐湿疣尖锐湿疣 人类乳头瘤病毒感染所致的生殖器疣 传播最快的性传播疾病之一 全球30,000,000患者 治疗 减少不适 预防恶化及感染传播 手术或药物清除疣体 防止复发 已批准局部药物：Condylox (1990) Aldara (1997) 27 Veregen 治疗机理治疗机理 28 化学生产质

7、量控制审评（CMC） 医学审评 有效性 安全性 医学审评中提出的问题 FDA 审评审评VeregenTM TM 29Source：FDA review document. NDA 21-902 从Camellia sinensis(L.) O Kuntze绿茶叶中提取的以茶 多酚为主的植物制剂 茶多酚 8595% （8种已知儿茶素） 55的Epigallocatechin gallate(EGCg) 其它3种主要儿茶酚 4种儿茶酚衍生物 其他已知成分 2.5% 未确定成分 Veregen TM TM 30 终产品含90%儿茶酚和10%未知成分 整体临床有效，质量可控 单一植物单一部位 无需提供

8、每种主要成分是否都与安全性或有效性有关 所有成分均视为药物活性物质组成部分 原料药中各主要成分含量和比例相对固定，保证了整体 原料作为活性物质可行 化学审评化学审评 31 原料药标准根据临床研究使用批次(5批次)中儿茶酚含 量确定 最低含量10% （确保有效） 最高含量10%（ 确保安全） 控制每种主要和次要儿茶酚以及严格控制高效液相色谱 峰值与未知成分的关系 有助于确保上市后批次的治疗一致性，上市后有关这些 方法的任何变更必须先经FDA 批准 化学审评化学审评 32 质量控制扩展至原药材 栽培品种：用于生产批次的原药材要限于相同的栽培品种 茶场：用于未来生产的栽培品种应来自于与临床试验所用原

9、药 材的同一茶场 任何栽培品种或茶场的变更，均须递交申请并获得批准 在原药材和植物水平减少化学成分的可变性 化学审评化学审评 33 FDA 审评审评VeregenTM TM 化学生产质量控制审评（CMC） 医学审评 有效性 安全性 医学审评中提出的问题 34 受试者受试者18821882 15个国家96个 研究中心 尖锐湿疣+ 含药成份 1085 尖锐湿疣+含药成份 一日三次 915 12w 856例例 16w 797例例 15% 397例例 10% 400例例 研究研究 分期分期 研究研究NO.NO.10%10%15%15% 受试受试 者人者人 数数 用药用药 时间时间 1期 CT10044

10、2 1期 CT1016219 1期 CT10192022h 2期 CT110162 2期 CT100860 1/2期 EPI-00483 2期 EPI-00381 2期期 CT1007383w 2/3期期 CT1005798027212w 3期期 CT1017 400397 50316w 3期期 CT101850216w 医学医学审评审评 35 0 day Visit 1 Visit 2 - Visit 8 20w Visit 10 28w Visit 11 W 02468101214162024 xxx xx xxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxx 筛 查 Exam/sign La

11、b Local AE 16w Visit 9 医学医学审评审评 36 三组平行设计 10:15:安慰剂为2:2:1 主要终点指标 完全清除率：所有基线疣和新生疣完全清除 次要终点指标 完全清除时间 75的疣被清除的患者比例 痊愈患者的复发率 医学医学审评审评 37 38 医学医学审评：有效性审评：有效性 0 10 20 30 40 50 60 70 CT1017CT1018 基质对照 10% 15% P0.05 P447d） 包皮环切率高 与整体人群趋势一致 39 医学医学审评：审评： 安全性安全性 安慰剂安慰剂 N=247 10%软膏软膏 N=400 15%软膏软膏 N=515 不良事件不良

12、事件70%85%84% 男男 女女 61% 82% 85% 86% 84% 84% 严重不良事件严重不良事件01%(4)1%(5) 治疗相关治疗相关SAE01%（1）1%（2） 主要不良事件均为皮肤局部反应 40 治疗期间重度局部反应发生比例治疗期间重度局部反应发生比例 剂量相关性 15%更易致敏 2组耐受性 没有差异 1%，14.2%，14.4% 医学医学审评：审评： 安全性安全性 41 FDA 审评审评VeregenTM TM 化学生产质量控制审评（CMC） 医学审评 有效性 安全性 医学审评中提出的问题 42 全身暴露极少_基于整体研究数据（临床药理/安全性/非临床) 表明文献支持 关于

13、药物的全身吸收数据从标签删除 IV 期上市后研究 医学审评中提出的问题医学审评中提出的问题 药代动力学研究中，样本检测时间超过最佳稳态时间窗 难于评价局部使用后的全身吸收 提供了儿茶素含量的相对比较 43 Veregen 低浓度局部外用，全身吸收率低于口服剂量30倍 相关文献支持 Veregen 体外及动物研究支持 临床研究未见肝毒性 结论： 无安全性担忧！ 医学审评中提出的问题医学审评中提出的问题 15例肝毒性报告& 含茶多酚减肥保健品 动物实验肝毒性 44 没有充分信息评估复发率 不能在标签中包括复发率数据 上市后IV 期研究 医学审评中提出的问题医学审评中提出的问题 以同种方式记录随访未

14、复发和未随访患者 45 不能作为关键性研究纳入有效性分析 建议III 期调整主要有效性终点：治疗结束时没有清除所有疣者为 无应答 医学审评中提出的问题医学审评中提出的问题 疗程12周 主要疗效终点中未包括新生疣的清除率 46 报告内容报告内容 植物药背景介绍 1 FDA植物药产品指南 2 FDA首个批准的植物药 3 美国植物药开发现状 4 47 注：1990 1998年：5 10个/年 IND:新药研究申请 递交至FDA的新药研究申请 美国植物药开发现状美国植物药开发现状 48 Source：Shaw T Chen, et al. New therapies from old medicine

15、s. Oct 2008 美国植物药开发现状美国植物药开发现状 治疗领域分布 49Source：Shaw T Chen, et al. New therapies from old medicines. Oct 2008 36%是作用更为复杂的多个植物的复合物 40%申请由商业性申办者递交 60%学术研究者提交大部分开展的是小规模的概念验证性 研究，并无意将其商品化 尽管多数研究者在递交申请时得到了生产商的支持，生产 商不愿意直接参与产品的申报 没有来自于生产商的详细CMC信息，FDA通常很难评估 产品的质量和安全性 美国植物药开发现状美国植物药开发现状 50Source：Shaw T Chen

16、, et al. New therapies from old medicines. Oct 2008 多数申请者放弃开展支持最初人体研究的非临床毒性研究 根据文献和参考辞书中记载的以往人用经验来评估初期临 床研究的安全性 13%IND临床研究被搁置 以往人用经验和/或已有的动物毒性数据不足以支持临床研究的安全性 植物性药材、原料药或产品的特征说明不充分 动物实验中未对植物药产品中有潜在严重毒性的成分充分试验 质量问题 临床试验的设计问题，如对照不充分、没有先前临床经验或动物资料支 持的研究期延长、以及没有恰当地定义研究受试者 美国植物药开发现状美国植物药开发现状 51 Source：Shaw

17、 T Chen, et al. New therapies from old medicines. Oct 2008 很少有商业性的植物药IND进入临床后期开发阶段 三期临床试验前为提供质量保证而需要阐明不明确的混合 物特性的困难 如何把传统补充医学中的轶事经验转变为能应用于现代临 床研究的可检测的假设 植物性膳食补充剂的已有市场以及因此而缺乏实际意义的 市场独占权严重阻碍了植物药品开发 美国植物药开发现状美国植物药开发现状 52Source：Shaw T Chen, et al. New therapies from old medicines. Oct 2008 批准前临床研究批准前临床研究 53 临床临床I 期期临床临床II期期临床临床III期期 受试者受试者20-100数百数百数千 研究研究 目的目的 主要安全性短期安全性 主要有效性 安全性 有效性 剂量 很少有商业性的植物药I