肌阵挛-肌张力障碍综合征的研究进展(2020完整版)

1、肌阵挛肌张力障碍综合征的研究进展（2020完整版）摘要肌阵挛-肌张力障碍综合征（myoclonus-dystonia syndrome # MDS ） 是肌张力障碍综合征中的一种特殊类型，是一种以肌阵挛和肌张力障碍为 临床特征的常染色体显性遗传运动障碍综合征，可伴有一定的精神症状， 通常在儿童时期起病，肌阵挛和肌张力障碍多累及上肢、躯干和颈部。MDS的主要致病基因是s-sarcoglycan基因（SGCE ）,目前该基因的致病 机制尚不清楚。MDS持续进展可致残，给患者及其家属带来极大痛苦。 近年来，关于本病的硏究有了很大的进展，文中将从发病机制、临床表型、 遗传学、诊断标准、鉴别诊断和治疗等

2、方面进行系统综述。肌阵挛-肌张力障碍综合征（myoclonus-dystonia syndrome , MDS ） 为肌张力障碍叠加综合征中的一种运动障碍综合征1 ，临床表现是肌阵挛 和肌张力障碍的不同组合，肌阵挛对酒精有反应性，即酒精可帮助患者改 善症状乙3,可伴有一定的精神症状。肌张力障碍是一组多动障碍,以持 续的不自主肌肉收缩为主要特征，这种持续肌肉收缩可导致重复运动、扭 转和姿势异常。肌阵挛则是一种以颈部及上肢为主的短暂闪电样肌阵 挛反射。MDS是一种少见的常染色体遗传疾病，据估计歐洲每1 000 000 人中约有2人患病5。通常在儿童期发病，平均发病年龄6岁6。Raymond等7硏究

3、了 11个家系，发现MDS发病年龄和性别有关：女 孩平均发病年龄（5岁）比男孩（8岁）早，并且与突变类型无关。目前 研究结果表明，其主要致病基因是位于染色体7q21上的SGCE基因，然 而超过50%具有典型症状及阳性家族史的患者未检测到SCGE基因突变, 说明MDS具有遗传异质性6。到目前为止，MDS的发病机制尚不清楚, 因其为一种少见的疾病，很多临床医生对其了解都还不够深入，容易发生 漏诊、误诊的情况，耽误疾病的及时诊治。文中将从MDS的发病机制、 临床表型、遗传学、诊断标准、鉴别诊断和治疗等方面进行系统综述，希 望能对临床工作及以后的研究有所帮助。、发病机制MDS的发病机制尚不清楚，目前的

4、一些硏究进展如下。电生理硏究显示 肌阵挛对刺激不敏感；肌阵挛平均持续时间为95 ms(范围25256 ms ); 没有皮质过度兴奋的特征(没有异常的C反射反应，缺乏肌阵挛前皮质电 位)，这些特征提示肌阵挛是皮质下起源，而非皮质起源6,但皮质下起 源具体部位未知。目前小脑-丘脑-皮质通路趣来越受到关注。MDS患者存 在异常的扫视适应8及异常的经典眨眼条件反射(eyeblink classical conditioning )，提示小脑功能障碍可能参与发病。van der Meer等 10对患者行头部核磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging ) 和基于白质体素的形态学

5、分析(white matter voxel based morphometry )发现，脑干丘脑下区的白质体积和各向异性分数 (fractional anisotropy )增加，平均扩散率降低，而此区域连接小脑和 丘脑,提示小脑-丘脑通路参与发病。18F-氟脱氧葡萄糖PET检查显示， 与正常对照组和无症状的SGCE基因突变携带者相比,携带SGCE基因突 变的MDS患者的矢状窦旁小脑代谢显著增加，提示矢状窦旁小脑可能在 发病过程中起到了重要作用。酒精可短暂提高Y-氨基丁酸(Y -aminobutyric acid, GABA )能突触之间的传递,改善MDS患者的运动 障碍,而SGCE基因又在小

6、脑浦肯野(Purkinje )细胞的GABA能突触中 高表达门,这些关联可能提示潜在的小脑浦肯野细胞功能障碍的存在。 此夕卜,项研究记录到MDS患者内侧苍白球神经元有较高的爆发活性： 具有较高的爆发频率和较低的振荡活动频率12,提示基底节可能也参与 发病。Pea II等13检查了 4例患者的脑脊液发现所有患者的5-轻色胺代 谢物5-轻D引D朵乙酸(5-hydroxyindole acetic acid )都降低，1例患者的 多巴胺代谢物高香草酸(homovanillic acid )降低，且MDS患者多巴胺 D2受体减少的现象也有报道14,表明5-疑色胺和多巴胺失稳态也可能 参与发病。二、临床

7、表型MDS主要临床特征是运动症状，包括肌阵挛和肌张力障碍；除此之外， 还可有突出的精神症状，下文将从这两方面详述：()运动症状MDS的运动症状包括肌阵挛和肌张力障碍，肌阵挛可单独存在，若肌张 力障碍存在，其严重程度通常是轻到中度，颈部肌张力障碍和书写痉挛是 最常见的肌张力障碍类型，脸、喉和躯干等部位一般不受累。肌阵挛通常 在休息时出现，姿势、动作和心理压力都会加重症状。肌阵挛是本病致残 的主要原因，颈部、身区干和上肢近端为肌阵挛最常受累及部位，酒精能改 善症状3八5,16。但Nardocci等口 7研究了 11个家系，发现大多数患者 可观察到上肢远端的肌阵挛。一个荷兰大家庭中也发现了类似的情况

8、18。 此夕卜,Nardocci等17还发现在这11个家系中，多例患者有下肢的受累 症状,1例患者仅有肌张力障碍的表现。Kobylecki等19报道了 1个明 显下肢受累的家系，先证者早期即出现下肢受累，后演变为显著的肌张力 障碍步态损害。Papuc等20报道了 1例患者不仅有持续的下肢肌张力障 碍，且同时有罕见的喉痉挛症状。Isaacs和Hedera21报道了说话诱发 痉挛，导致患者口吃的1例病例。这说明MDS患者具有明显的临床异质 性。MDS可呈良性病程,也可发生恶化,并随舂患者年龄的増长而进展，甚 至可持续发展到70岁，疾病在严重程度和发展速度方面很大程度上不可 预测,可以在青春期即发展

9、为严重的运动残疾,也可持续几十年无进展， 甚至自发缓解6,22。Roze等22硏究发现22%的患者肌张力障碍症状自 发改善，5%的患者肌阵挛症状自发缓解。这提示我们在采用脑深部刺激 术（创伤性治疗手段）治疗患者时，应将自发缓解的可能性纳入考虑。（二）精神症状除了运动症状外，一些MDS家系还有精神症状，如酒精成瘾、强迫症、 抑郁及焦虑相关疾患（广泛性焦虑症、社交恐惧症、特殊恐惧症）3,6。 应当注意的是，这些相关精神障碍可能与遗传有关，也可能继发于疾病的 运动症状，如酒精成瘾可能与SGCE基因突变相关，也可能是由于酒精能 缓解症状而导致的患者对酒精的依赖性。近年来，有关精神症状方面的研 究越来越

10、多。van Tricht等23发现除精神症状外，MDS患者尚存在认知 功能障碍,且他们认为抑有0症状和语义流畅性障碍可能继发于慢性运动障 碍，而焦虑症和执行功能障碍可能是携带SGCE基因突变的MDS患者临 床表型的一部分。PeaII等24硏究发现SGCE基因突变携带者相比于对照 组有更多特定的精神障碍,如强迫症，这也支持精神症状可能是疾病临床 表型的一部分。2016年,Peall等25通过更大的队列进一步证明了 SGCE 基因突变患者与酒精依赖、强迫症、社交和特定恐惧症等精神障碍密切相 关。然而,2017年，Kim等26通过对比有SGCE基因突变和无SGCE 基因突变的患者，发现两组患者在精神

11、障碍方面并无明显差异,故其认为 精神障碍与SGCE基因突变并无明显相关。综上所述，MDS的精神障碍 与遗传有关或仅是继发症状仍待进一步硏究，但毋庸置疑的是MDS患者 常伴随精神障碍，临床工作中应当引起重视，不可忽视。三、遗传学2001年，Zimprich等27研究了德国6个MDS家系，通过定位克隆的 方法鉴定了 SGCE 5种杂合突变，证实了 SGCE基因为MDS的致病基因。 2002年，Asmus等28利用序列分析等技术，分析了 9个有不同遗传背 景的MDS家系，对SGCE基因所有11个外显子和外显子9的剪接变体 进行了测序，鉴定了 6种新的突变以及1种已知突变。新的突变分布在3、 4、5、

12、6、7外显子中。到目前为止，已经报道了 SGCE基因100多种不 同的致病突变，包括错义突变、无义突变29、小插入/缺失30和全外显 子缺失31。在30%50%的患者中能检测到SGCE基因的突变或缺失， SGCE基因由12个外显子组成，定位于染色体7q21.3区域。在有阳性家 族史的家族中，MDS以常染色体显性遗传的方式传递，而由于母亲基因 EI3迹的存在母性传递的外显率降低 故MDS多呈父系遗传32,33。SGCE 基因编码的产物肌聚糖是跨膜肌聚糖家族中一员，其他几个成员有a p、 Y、&肌聚糖，与肌聚糖不同，这些蛋白的缺失可以引起肢体带状肌营养 不良。有趣的是，尽管肌聚糖参与了横纹肌和平滑

13、肌肌聚糖复合体的形 成但携带SGCE基因突变的MDS患者肌肉没有明显的病理改变28,34, 同样，也没有相关文献报道肢体带状肌营养不良患者有MDS的症状。具 有较大DNA片段缺失的患者一般表现出复杂的临床表型，这是由于相邻 基因同时缺失引起的35。此外，还有个奇怪的现象值得引起注意。我们 知道，Silver-Russell 综合征(Silver-Russell syndrome, SRS )是一种罕 见的疾病，与产前和产后生长迟缓相关。有5%10%的SRS由7号染色 体的母系单亲二倍体(maternal uniparental disomy for chromosome 7, mUPD7 )引

14、起36 , mUPD7患者由于母亲印迹不表达SGCE ,按理说 这部分患者通常会有MDS的临床表现，然而，只有少数SRS病例报道有 肌阵挛和肌张力障碍症状。如在2013年，Augustine等37报道了 1例 由于mUPD7而引起SRS和MDS的7岁患者。SRS主要表现为胎儿宫内 生长受限及出生后发育迟缓，伴有身材矮小、巨头畸形和喂养困难等特征。 若有患者同时有MDS和SRS的临床特征应考虑对其进行mUPD7检测。 研究发现超过50%的患者未检测到SGCE基因的突变或缺失，在这些患者 中，发现了一些新的导致MDS的基因。在一个英国显性家系中,Mencacci 等38通过连锁分析与全夕卜显子测序

15、相结合的方法确定了 KCTD17 c.434 GAp; Arg145His为唯一的分离变异，随后，他们又在一个SGCE基因 阴性的德国家系中发现了相同的突变位点。KCTD17基因在所有脑区中都 有丰富的表达，不过在壳核中表达尤为突出，可能涉及到多巴胺能突触传 递的调节。Mencacci等38进一步对携带该变异位点的成纤维细胞进行 功能硏究，结果显示其存在内质网依赖性的钙信号异常，提示内质网钙信 号异常可能也参与MDS发病。Groen等39在1个常染色体显性遗传的 3代家系和2例散发的MDS患者中发现了 RELN基因突变，他们认为 RELN基因是新的MDS致病基因。RELN基因编码一种大糖蛋白r

16、eelin , 在GABA能中间神经元中高表达，提示其在大脑中抑制兴奋的作用。功能 研究表明，reelin可以调节突触传递和可塑性40。Groen等41在1个 显性遗传、具有独特肌阵挛-肌张力障碍样综合征伴心律失常的家系中，发 现了 CACNA1B基因(编码神经元电压门控钙通道Cav2.2 )突变。该突 变(c.4166GA; p.Arg1389His )是离子孔外部区域的破坏性错义突变， 突变位于钙离子通道的功能区域，可引起细胞功能异常。然而，在一项欧 洲大型多中心队列硏究中发现，该变异在MDS患者与健康对照组中的频 率无明显的区别，因此CACNA1B基因变异的致病性值得怀疑。另外， DRD

17、2基因42和DYT15基因43也在MDS家系中有过报道。MDS相 关的基因突变家系特征如表1。四、诊断标准1967年Mahloudji和Pikielny44首次提出命名遗传性特发性肌阵挛， 并提出了诊断标准。随后，Gasser在1998年修改了此标准。2009年 Kinugawa等3在Asmus和Gasser15的基础上提出了以下标准:(1 ) 早发(小于20岁);(2)肌阵挛主要出现在上半身，可以是独立出现，也 可以伴随肌张力障碍；(3)具有父系遗传的阳性家族史(父系遗传仅适 用于由于SGCE基因突变或缺失导致的MDS患荀;(4 )排除其他神经系 统特征，如小脑性共济失调、痉挛和痴呆；(5)

18、脑部MRI正常。其他的 提示特征包括：没有皮质肌阵挛前电位的短肌阵挛爆发(25250 ms);无异常的C反射反应和缺乏巨大的体感诱发电位；儿童期或青春期肢体肌 张力障碍的自发缓解；对酒精有反应。五、鉴别诊断值得注意的是，有时其他基因突变弓I起的临床表现与MDS的临床表现相 似，虽然这种情况很少见，但必须要意识到这些潜在的表型重叠，以防误 诊漏诊z耽误病情诊治。家族性单纯维生素E缺乏症是一种常染色体隐性遗传病”致病与TTPA基 因突变导致的*生育酚转移蛋白缺陷相关。其主要临床表现为进行性共济 失调、本体感觉减退、深反射减退或消失及病理征阳性，也可表现为肌张 力障碍，但较为少见。2002年，Ang

19、elini45等报道了 1例家族性单纯 维生素E缺乏症病例,其以肌阵挛肌张力障碍为主要临床表现。患者8岁 起病，前6年肌阵挛肌张力障碍是其唯一症状，后渐渐出现共济失调症状。 故该患者之前一直被误诊为MDS ,严重耽误了患者的治疗。这提示我们 在鉴别诊断时应该考虑到这种神经退行性疾病。GNAL基因与ANO3基因都是已知与原发性肌张力障碍相关的基因，曾有 文献报道这两种基因突变引起的肌张力障碍与MDS有表型重叠。2016 年，Carecchio等46报道了 1个GNAL基因突变的家系，其中1例患者 表现为痉挛表型，且有明显的喉部肌张力障碍并伴上肢及躯干震颤。2014 年，Stamelou47等报道

20、了 ANO3基因突变的3个家系,其中2例患者 除表现出肌张力障碍症状外，还表现出颈部及上肢的肌阵挛和上肢震颤症 状。因此，在SGCE基因突变阴性的MDS表型患者，特别是还伴有震颤 症状的患者中，检测患者是否有GNAL基因和ANO3基因的突变将有助 于鉴别诊断。脊髓小脑性共济失调14型是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病， 致病基因是位于染色体19q上的蛋白激酶CyM因（PRKCG） z该病临床表 现为小脑共济失调、眼球震颤、构音障碍等，除此之外，肌阵挛和肌张力 障碍也曾有报道。2010年，Foncke等48报道了 1例PRKCG基因突变 的患者，其临床表现以肌阵挛和肌张力障碍为主，伴有躯干震

21、颤,共济失 调症状不明显，但随病程的进展而逐渐加重。故MDS表型患者出现共济 失调症状时，应当引起重视，必要时做PRKCG基因筛查。多巴胺反应性肌张力障碍是一种常染色体显性遗传疾病，由三磷酸鸟苜环 化水解酶1基因（GCH1 ）突变引起，主要表现为昼夜波动性肌张力障碍, 也可能出现震颤、肌强直等帕全森症状,该病对小剂量多巴胺制剂反应良 好。2002年，Leuzzi等49报道了 1个GCH1基因突变的家系，先证者 以早发肌阵挛起病，随后出现肌张力障碍及运动迟缓等症状，多巴胺制剂 可明显改善患者症状。故患者如果有肌阵挛和肌张力障碍等临床表现，且 对多巴胺制剂有良好反应，应做GCH1基因筛查以明确患者是否患多巴胺 反应性肌张力障碍。表2详细列出了目前报道的MDS相关鉴别疾病的特征50。六、治疗目前MDS患者的治疗依然是一个难点，没有针对病因的治疗方法，只能 缓解症状。而目前所用药物疗效差，耐受性差，这些药物包括:苯二氮类、 抗胆碱药、多巴胺能药物、四苯嗪、疑丁酸钠等51。Hainque等51通 过对比硏