（优质课件）GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病

1、GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病 中国2型糖尿病患病率不断攀升 全国糖尿病研究协作组调查研究组。中华内科杂志，1981;20(11):678-683; Pan XR, et al. Diabetes Care. 1997;20(11):1664-1669; Gu D, et al. Diabetologia. 2003;46(9):1190-1198; Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-101; Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-59. 患病率(%) (年) 1980199420012008

2、2010 0.67 2.5 5.5 9.7 11.6 10 6 4 2 0 8 糖尿病视网膜病变 糖尿病周围神 经病变 糖尿病肾病 脑卒中 心血管疾病 成人糖尿病患者 脑卒中住院率增 高1.5倍 糖尿病并发症危害多 40岁以上糖尿病患者中 28.5%患有视网膜病变 ，易导致失明 每年新发肾功能不全的 患者中44%由糖尿病 引起，位居首位病因 20岁以上非创伤性截 肢的患者，60%由糖 尿病引起 成人患者全因死亡率增高1.5倍 NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2014. 糖尿病大血管并发症 糖尿病微血管并发症 成

3、人糖尿病患者心 血管疾病死亡率增 高1.7倍 既往有多种针对不同靶器官的治疗2型糖尿病药物 葡萄糖吸收 肝糖过度生成 细胞功能失调 胰岛素抵抗 DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:14271483. 胰腺 葡萄糖 肌肉和脂肪组织 肝脏 二甲双胍 噻唑烷二酮类二甲双胍 磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂 胃肠道 二甲双胍 胰岛素 胰岛素胰岛素 传统降糖药物不能长期有效控制血糖，且易导致体重增加

4、*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465 UKPDS 传统治疗* 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素 随机化后时间（年） 推荐治疗达标目标 7.0% HbA1c 中位数(%) 6.2%-正常值上限 UKPDS 12年增加8kg 格列苯脲 (n=277) 随机化后时间（年） 胰岛素 (n=409) 二甲双胍 (n=342) 体重变化 (kg) 0 1 5 036912 8 7 6 4 3 2 5 当前的治疗很难同时解决多方面问题 糖尿病诊断 2型糖尿病进 展的附加因

5、素 碳水化合物 代谢参数 时间 糖尿病前期糖尿病 葡萄糖 需要药物治疗 糖尿病并发症 体重 心血管风险 低血糖 细胞功能 有更有效的解决办法吗？ 近年全球近年全球GLP-1RA发展迅猛发展迅猛 2010201019301930200520052000200020142014201120111987198720162016 定义促胰素定义促胰素 GLP-1GLP-1被发现被发现 发展为治疗发展为治疗 2 2型糖尿病药物型糖尿病药物 利拉鲁肽利拉鲁肽 在美国上市在美国上市 艾塞那肽艾塞那肽 上市上市 利拉鲁肽利拉鲁肽 在中国上市在中国上市 艾塞那肽艾塞那肽OWOW* *上市上市 阿必鲁肽和阿必鲁肽

6、和 度拉糖肽上市度拉糖肽上市 利司那肽在欧盟上市利司那肽在欧盟上市 *OW：once weekly，一周一次 GLP-1(胰高糖素样肽-1)具有多种生理作用 胰腺 胃 心脏 大脑 肝 肠 心脏保护作用 心功能 饱腹感 学习能力和神经保护作用 (动物实验) 胃排空 葡萄糖生成 葡萄糖依赖性胰岛素分泌 胰岛素合成 葡萄糖依赖性胰高糖素分泌 GLP-1 Baggio 132;213157 L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解 8 GLP-1能够以葡萄糖浓度依赖的方式高效“控”糖，降糖同时 低血糖发生率很低 Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414 均数(标

7、准差); *p24小时 26 利拉鲁肽进行了大型临床3期 LEAD 系列研究 Marre et al. Diabet Med 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse

8、et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Montanya et al. Clin Ther 2009;31:2472-88 RCT, 随机对照试验 临床3期试验 6个RCTs 至少26周 （LEAD-3 包含2年的延长期研究） 40个国家 5000名患者 成人1880岁伴有T2DM Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490. Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(9724):1447-56.

9、 LEAD-1 联合SU LEAD-2 联合二甲双胍 Lira vs. DPP-4i 联合二甲双胍 0.4 1.4 1.5 0.8 1.3 1.3 1.1 0.4 1.3 1.5 0.9 * * * * 基线 HbA1c (%)8.48.58.58.48.4 8.48.38.48.48.48.5 HbA1c下降幅度(%) 1.12 0.79 * 利拉鲁肽 1.8mg利拉鲁肽 1.2mg格列美脲罗格列酮安慰剂 西格列汀 LEAD-6 联合二甲双胍和/或SU 8.2 8.1 * * 利拉鲁肽高效“控”糖：有效降低HbA1c *p0.0001 vs. 活性对照药. 数据来自26周核心试验. 总体人群

10、HbA1c 变化 (Lira vs. DPP-4i) 既往OAD单药/联用治疗基础上加用利拉鲁肽 (LEAD-1, LEAD-2研究) 利拉鲁肽高效“控”糖：低血糖发生率低 低血糖事件/患者-年 Gough et al. Diabetes. 2010;59(Suppl.1): A208 (764-P) 利拉鲁肽1.8mg 利拉鲁肽1.2mg 格列美脲 治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)n=3967 LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1c水平时的低血糖事件发生非常少 利拉鲁肽可以有效降低体重 Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1);

11、 Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i) 1796研究研究 联合二甲双胍 LEAD-2 联合二甲双胍 LiraDPP-4i 联合二甲双胍 LEAD-1 联合SU 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 -4.0 0.3* -0.2* 2.1 -2.6* -2

12、.8* 1.0 -2.2* -2.4* 0.1* -2.8* -3.7* -1.2 体重变化体重变化 (kg) 利拉鲁肽 1.8 mg格列美脲罗格列酮西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg *与对照药物有显著差异与对照药物有显著差异 与磺脲类药物合用与磺脲类药物合用 （LEAD-1；26 周）周） 与二甲双胍联合治疗与二甲双胍联合治疗 (LEAD-2: 26 周；周；1796研究研究: 16 周周) 整体人群的体重改变整体人群的体重改变 (Lira vs. DPP-4i: 52 周周) Zinman et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A495 (1894-P) 与基线

13、相比BMI降低 与基线相比腰围降低 BMI降低值(kg/m2) 腰围降低值(cm) 安慰剂 利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽1.8mg 安慰剂 利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽1.8mg BMI 和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标 基线BMI 和腰围数值较大患者使用利拉鲁肽治疗后可得到最大程度降低 利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围 15 长期临床实际应用研究显示： 利拉鲁肽高效“控”糖同时降低体重、缩减腰围 Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12. 7.2 % 85.4kg -4.9kg P0.01 104.3cm 相较传统降糖药物，让更

14、多患者在血糖达标的同时避免低血糖的 发生以及体重的增加 *p0.0001 vs. 利拉鲁肽 1.8 mg; *p0.001 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; *p0.0001 vs.利拉鲁肽 1.2 mg Zinman B et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77-82 一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更 多 以周计算发生恶心的患者比例 安全性人群 利拉鲁肽最常见的不良反应：一过性恶心 Garber et al. Lancet 2008; 373:47381 利拉鲁肽利拉鲁肽格列美脲 利拉鲁肽使用简单方便 规格3ml：1

15、8mg/支（预填充注射笔） 每日应用一次，治疗剂量固定 可在任意时间注射，与进餐无关 经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂 注射针头仅有2根头发丝粗细 几乎无疼痛感 适应症及特殊人群 适应症：适应症： 本品适用于成人本品适用于成人2型糖尿病患者控制血糖；型糖尿病患者控制血糖； 适用于单用二甲双胍或磺脲类药物至最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制适用于单用二甲双胍或磺脲类药物至最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制 不佳的患者，与二甲双胍不佳的患者，与二甲双胍 特殊人群：特殊人群： 本品不得在妊娠期间使用；本品不得在妊娠期间使用； 本品不得在哺乳期间使用；本品不得在哺乳期间使用； 不推荐本品用于不

16、推荐本品用于18岁以下儿童及青少年；岁以下儿童及青少年； 18-80年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生于临床相关的影响。因此年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生于临床相关的影响。因此 不需要根据年龄进行剂量调整。在年龄不需要根据年龄进行剂量调整。在年龄7575岁患者中的治疗经验有限。岁患者中的治疗经验有限。 说明书中显示： 特殊人群 肾功能损害：轻度肾功能损害的患者不需要进行剂量调整。在中度肾功能患者中 的治疗经验有限。目前不推荐本品用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损 害患者（见药代动力学）。 肝功能损害：在肝功能损害患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于轻，中， 重度肝功能损害患者（见

17、药代动力学）。 利拉鲁肽在肝肾功能不全患者中的应用 尽管药代动力学研究显示肝肾功能损害不影响诺和力的血药尽管药代动力学研究显示肝肾功能损害不影响诺和力的血药 浓度，但由于缺乏大规模人群的临床经验，目前仍有上述限制。浓度，但由于缺乏大规模人群的临床经验，目前仍有上述限制。 未来有拓宽上述适应症的潜力。未来有拓宽上述适应症的潜力。 本品不得用于T1DM患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。 本品并非胰岛素替代物。 本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者或2型多发性内分泌 肿瘤综合症患者（MEN2） 在炎症性肠病和糖尿病性胃痉挛患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于这 些患者。 已经发现使用其他GLP-1类似物与发生