第一章绪论生物制药

1、生物制药技术生物制药技术 Welcome to our class 主 讲 ： 赵会君 北方民族大学生物科学与工程学院 生物科学成为当今世界自然科学的热点和重点， 主要由于两方面的原因： （1）二十世纪后叶，分子生物学领域一系列突破性成就， 使生命科学在自然科学中的地位发生了革命性的变化； （2）建立在实验室研究基础上的生物技术的发展为人类带 来了巨大的利益和财富。 生物技术将是未来经济发展的新动力 第一次技术革命 工业革命解放人的双手 第二次技术革命 信息技术扩展人的大脑 第三次技术革命 生物技术改造生命本身 生物制药学习网站 v中国生命科学论坛http:/ v生物秀论坛http:/ v丁香

2、园http:/ 章章 节节学时学时 第一章第一章 绪论绪论4 4 第二章第二章 微生物发酵工程制药微生物发酵工程制药4 4 第三章第三章 基因工程制药基因工程制药4 4 第四章第四章 细胞工程制药细胞工程制药4 4 第五章第五章 酶工程制药酶工程制药4 4 第六章第六章 生物化学制药生物化学制药2 2 第七章生物制药下游技术第七章生物制药下游技术2 2 第八章生物制品第八章生物制品2 2 第九章新型生物制药技术第九章新型生物制药技术4 4 第十章生物技术药物的质量控制与第十章生物技术药物的质量控制与GMPGMP2 2 总计总计3232 第一章 绪论 一、一、生物药物生物药物 二、二、生物制药技

3、术生物制药技术 三、三、生物制药发展历程生物制药发展历程 四、四、生物制药的现状及发展趋势生物制药的现状及发展趋势 五、五、新型生物药物研制的理论和方法新型生物药物研制的理论和方法 噢噢！ 中国的三大药源中国的三大药源 化学药物化学药物 生物药物生物药物 中草药中草药 生化药品生化药品 生物制品生物制品 现代生物技术药物现代生物技术药物 生物药物生物药物 （biopharmaceuticalsbiopharmaceuticals）: :是是 指利用各种生物材料，综合指利用各种生物材料，综合 采用各种生物技术的原理和采用各种生物技术的原理和 方法制造的一类用于预防、方法制造的一类用于预防、 治疗

4、和诊断的制品。治疗和诊断的制品。 生物药物的特性生物药物的特性 v优点：优点： v1 1、用量少，、用量少，药理活性高：用量是毫克级，甚至是微克级药理活性高：用量是毫克级，甚至是微克级 v2 2、特异性强，治疗的生理生化机制合理，疗效可靠：、特异性强，治疗的生理生化机制合理，疗效可靠：乙肝乙肝 疫苗，胰岛素疫苗，胰岛素 v3 3、毒副作用小、价值高：、毒副作用小、价值高： EPOEPO是人体自身就有的物质是人体自身就有的物质 生物药物的特性生物药物的特性 v缺点：缺点： v1 1、成分复杂：大多数是混合物。、成分复杂：大多数是混合物。 v2 2、不稳定：易变性，易失活，易降解。、不稳定：易变性

5、，易失活，易降解。 v3 3、提取纯化工艺复杂、生产技术难度高：、提取纯化工艺复杂、生产技术难度高： 原料中活性成分含量低；生产条件变化原料中活性成分含量低；生产条件变化 对产品质量影响大。对产品质量影响大。 v4 4、生理副作用常有发生：免疫反应、生理副作用常有发生：免疫反应、 过敏反应过敏反应 乳汁中分泌人凝血因子乳汁中分泌人凝血因子IXIX的转基因山羊的转基因山羊 v按化学本质和化学特性分按化学本质和化学特性分： v一、一、药用氨基酸及其衍生物药用氨基酸及其衍生物 谷氨酸（占谷氨酸（占80%80%，防治肝昏迷、神经衰弱和癫痫）、蛋氨酸（防治肝炎、肝坏，防治肝昏迷、神经衰弱和癫痫）、蛋氨酸

6、（防治肝炎、肝坏 死和脂肪肝）、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和死和脂肪肝）、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和 色氨酸。色氨酸。 v二、二、有机酸、醇酮类有机酸、醇酮类 乙酸、葡萄糖酸、乙酸、葡萄糖酸、2-2-酮葡萄糖酸、酮葡萄糖酸、5-5-酮葡萄糖酸、酮葡萄糖酸、D-D-异抗坏血酸、水杨酸、异抗坏血酸、水杨酸、 丙酮酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸；乙醇、丁醇、丙醇和甘油丙酮酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸；乙醇、丁醇、丙醇和甘油 v三、三、维生素维生素 V VB2 B2、 、V VB12 B12、 、a-a-胡萝卜素、胡萝卜素、VcVc、V VD D

7、 生物药物的分类生物药物的分类 v四、四、酶及辅酶类酶及辅酶类 v 消化酶类：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素酶、麦芽淀粉酶消化酶类：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素酶、麦芽淀粉酶 v 消炎酶类：溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、菠萝蛋白酶、胰消炎酶类：溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、菠萝蛋白酶、胰DNADNA酶用于消炎、酶用于消炎、 消肿、清创、排脓和促进伤口愈合；胶原蛋白酶还用于治疗褥疮和溃疡；木瓜消肿、清创、排脓和促进伤口愈合；胶原蛋白酶还用于治疗褥疮和溃疡；木瓜 凝乳蛋白酶用于治疗椎间盘突出；胰蛋白酶用于治疗蛇毒。凝乳蛋白酶用于治疗椎间盘突出；胰蛋白酶用于治疗蛇毒。 v 心脑血管疾病治疗酶：弹性蛋白

8、酶能降低血脂，用于治疗动脉粥样硬化；激心脑血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶能降低血脂，用于治疗动脉粥样硬化；激 肽释放酶扩张血管、降低血压；链激酶、肽释放酶扩张血管、降低血压；链激酶、尿激酶尿激酶、纤溶酶和蛇毒溶栓酶可溶解、纤溶酶和蛇毒溶栓酶可溶解 血栓。血栓。 v 抗肿瘤类：抗肿瘤类：L-L-天冬氨酸酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病天冬氨酸酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病 v 其它酶类：其它酶类：SODSOD用于治疗类风湿性关节炎；用于治疗类风湿性关节炎；DNADNA酶和酶和RNARNA酶可降低痰液粘度，治酶可降低痰液粘度，治 疗慢性气管炎；疗慢性气管炎；PEG-PEG-腺苷脱氨酶用于治疗严重免疫缺陷症。腺苷

9、脱氨酶用于治疗严重免疫缺陷症。 v 辅酶：辅酶：NADNAD、NADPNADP、FMNFMN、FADFAD用于治疗肝病和冠心病。用于治疗肝病和冠心病。 v五、五、脂类药物脂类药物 磷脂类：脑磷脂、卵磷脂用于治疗肝病、冠心病和神经衰弱。磷脂类：脑磷脂、卵磷脂用于治疗肝病、冠心病和神经衰弱。 不饱和脂肪酸：亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和二十二碳六烯酸不饱和脂肪酸：亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和二十二碳六烯酸DHADHA、二十碳五烯酸、二十碳五烯酸EPAEPA 治疗生长发育迟缓、皮肤异常鳞屑、智力障碍；前列腺素用于催产和引产治疗生长发育迟缓、皮肤异常鳞屑、智力障碍；前列腺素用于催产和引产 胆酸类：去氧胆

10、酸可治疗胆囊炎；猪去氧胆酸可治疗高血脂；鹅猪去氧胆酸可溶解胆结胆酸类：去氧胆酸可治疗胆囊炎；猪去氧胆酸可治疗高血脂；鹅猪去氧胆酸可溶解胆结 石石 固醇类：胆固醇是人工牛黄原料；固醇类：胆固醇是人工牛黄原料；-谷固醇可降低血脂胆固醇谷固醇可降低血脂胆固醇 卟啉类：血红素、胆红素卟啉类：血红素、胆红素 v六、六、重组蛋白、多肽类重组蛋白、多肽类 重组细胞因子：重组细胞因子：IFNIFN、ILIL、EPOEPO 重组激素类重组激素类 ：生长素：生长素GHGH、胰岛素、降钙素、胰岛素、降钙素 重组溶栓类：重组溶栓类：rSKrSK、rtrt-PA-PA、rSAKrSAK 单克隆抗体：单克隆抗体： 基因工

11、程疫苗基因工程疫苗 v七、七、核酸类核酸类 基因疫苗：基因疫苗： 反义核苷酸药物：反义核苷酸药物： 基因治疗：基因治疗： v八、八、多糖类多糖类 v九、九、其它生物药：其它生物药： v 抗生素类抗生素类： v 酶抑制剂类：酶抑制剂类： v 免疫调节剂：免疫调节剂： v 生物制品生物制品：用微生物：用微生物( (细菌，病毒，主克次体细菌，病毒，主克次体) )、微生物和动物毒素、人和动、微生物和动物毒素、人和动 物的血液及组织等制成物的血液及组织等制成 v按制药方法分：按制药方法分： v一、一、生化药物生化药物 以天然的动物、植物、微生物和海洋生物为原料通过提取、分离、纯化制取的各种以天然的动物、

12、植物、微生物和海洋生物为原料通过提取、分离、纯化制取的各种 天然生物活性物质。天然生物活性物质。 氨基酸类药物，多糖类药物，多肽和蛋白质类药物，酶和辅酶类药物，核酸类药物，氨基酸类药物，多糖类药物，多肽和蛋白质类药物，酶和辅酶类药物，核酸类药物， 脂类药物脂类药物 二、二、现代生物技术药物现代生物技术药物 应用现代生物技术（基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程）及由此衍生的新技应用现代生物技术（基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程）及由此衍生的新技 术制造生产的药物术制造生产的药物 基因工程药物基因工程药物： 预防用制品：各种疫苗、白蛋白预防用制品：各种疫苗、白蛋白 治疗用制品：抗体，血液制品

13、，激素，治疗用制品：抗体，血液制品，激素， 诊断用制品：多克隆抗体、毒素、诊断试剂诊断用制品：多克隆抗体、毒素、诊断试剂 基因药物：基因药物： 部分生物制品部分生物制品 按药物的来源来分类 v1：人体组织来源的生物药物-人血液制品、人胎盘制品、 人尿制品。 2：动物组织来源的生物药物-蛇毒、蜂毒。 3：植物组织来源的生物药物-是中草药的主要成份。 4：微生物来源的生物药物-抗生素、氨基酸、维生素、 酶。 5：海洋生物来源的生物药物-种类繁多、成份复杂。 按药物的生理功能和用途来分类 v1：治疗药物-各类临床用药。 2：预防药物-疫苗、菌苗、类毒素 3：诊断药物-免疫诊断试剂、单克隆抗体诊断试剂

14、、酶诊 断试剂、放射性诊断药物、基因诊断药物。 4：其它生物医药用品-保健品、化装品、食品、医用材料 和敷料。 生物制药生物制药 生物制药生物制药：指生产制备生物药物的过程。 生物制药行业的特点生物制药行业的特点 高技术（精细和密集的技术） 产品来源于实验室 科学家往往就是公司的领导人 高投入 尤其是前期科研投入,生物药品平均13亿美元 长周期：一个新的生物药品需要68年时间 高利润 美Amgen公司，开发上市的EPO（促红细胞生长素）、细胞集落因子（G-SCF） 到1997年的销售额达20亿美元 高风险 全世界不超过100家生物技术公司有自己的产品;其中真正盈利的公司很少。 政策风险 产品潜

15、在安全风险 研究人员占从业人员比例最高的为研究人员占从业人员比例最高的为 荷兰（荷兰（236）和瑞士（）和瑞士（2006） 美国制药工业从事管理有美国制药工业从事管理有18300人，占人，占11.28， 发货发货6600人，占人，占41，生产的，生产的69000人，占人，占425， 研究开发研究开发29000人，占人，占1787，营业，营业39400人，占人，占 2428 日本制药工业从业人员中，从事管理的日本制药工业从业人员中，从事管理的23188人，人， 占占131，生产，生产65126人，占人，占377，研究开发，研究开发 27079人，占人，占154，营业，营业60871人，占人，占3

16、45 23.623.6 20.0620.06 17.8717.87 15.415.4 0 0 5 5 1010 1515 2020 2525 荷兰荷兰瑞士瑞士美国美国日本日本 四国药品开发研究人员情况四国药品开发研究人员情况 （）（） 11.2811.28 4.14.1 42.542.5 17.8717.87 24.2824.28 13.113.1 37.737.7 15.415.4 34.534.5 美国日本药品开发研制人员分配情况美国日本药品开发研制人员分配情况 （）（） 美国 管理美国 管理 美国 发货美国 发货 美国 生产美国 生产 美国 研究美国 研究 美国 营业美国 营业 美国 营

17、业美国 营业 日本 管理日本 管理 日本 生产日本 生产 日本 研究日本 研究 日本 营业日本 营业 生物制药技术生物制药技术：生：生 物制药过程中运用的物制药过程中运用的 各种方法技术。各种方法技术。 生物制药技术生物制药技术 生物制药技术 生物技术又称生物工程，包括基因工程、细胞工程、酶工 程、发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程等 发酵工程酶工程细胞工程基因工程 发酵工程 新型能源和清洁能源开拓 环境工程 代谢工程 生物工程 发酵工程酶工程细胞工程 发酵工程 新型能源和清洁能源开拓 环境工程 代谢工程 新型生物传感器 酶的分子修饰 单克隆抗体技术 细胞融合技术 细胞培养技术 组织培养

18、技术 杂交瘤细胞培养技术 干细胞技术 蛋白质工程 转基因植物和动物 基因治疗 基因芯片技术 基因工程 生物制药发展简史生物制药发展简史 一、传统生物制药发展阶段一、传统生物制药发展阶段 v神农用羊神农用羊靨靨（甲状腺头部肌肉）治疗甲状腺肿；用紫河车（胎盘）做强壮剂；（甲状腺头部肌肉）治疗甲状腺肿；用紫河车（胎盘）做强壮剂； 用蟾酥治疗创伤；用羚羊角治疗脑卒中；用鸡内金治疗遗尿及健胃消食；用秋用蟾酥治疗创伤；用羚羊角治疗脑卒中；用鸡内金治疗遗尿及健胃消食；用秋 石（男性尿中沉淀物）治疗类固醇缺乏症。石（男性尿中沉淀物）治疗类固醇缺乏症。 v公元公元4 4世纪，葛洪所著世纪，葛洪所著肘后备急方肘后

19、备急方中用海藻酒治疗瘿病（地方性甲状腺肿）。中用海藻酒治疗瘿病（地方性甲状腺肿）。 v本草纲目本草纲目中动物药中动物药444444种，植物药种，植物药14001400多种。多种。 v宋代，人痘宋代，人痘 v17961796年，英国，琴纳发明预防天花的牛痘年，英国，琴纳发明预防天花的牛痘 痘衣法 取天花患儿贴身内衣，给健康未出痘的小儿穿着二三天，以达种痘之目的。 旱苗法 水苗法 取天花患者痘痂研极细末，置曲颈根管之一端，对准鼻孔吹入，以达种痘预防天花的目的 Edward Jenner 1798年首创用牛痘预 防天花，是免疫学的发展，开创了 预防医学的先河。 二、近代生物制药发展阶段二、近代生物制

20、药发展阶段 v19281928年英国年英国 FlemingFleming发现青霉素发现青霉素 v2020世纪世纪4040年代，抗生素工业年代，抗生素工业; ;黑根霉可进一步转化孕酮成黑根霉可进一步转化孕酮成11-11-羟基孕酮羟基孕酮 v2020世纪世纪4040年代，氨基酸、有机酸发酵年代，氨基酸、有机酸发酵 v2020世纪世纪6060年代，酶制剂工业年代，酶制剂工业 v2020世纪世纪7070年代，植物细胞培养制药，年代，植物细胞培养制药，19831983年，日本首先实现了紫草细胞培年，日本首先实现了紫草细胞培 养工业化生产紫草素。养工业化生产紫草素。 1683年荷兰人列文虎克 用自磨镜片，

21、创造了一架原始 显微镜，生物工程进入微观形 态学发展阶段。 18651865年年 巴斯德发现微生物巴斯德发现微生物 葡萄酒、黄油变质葡萄酒、黄油变质 狂犬病、麻风、霍乱等减毒疫苗狂犬病、麻风、霍乱等减毒疫苗 “巴氏消毒法巴氏消毒法” 苏格兰的细菌学家弗莱明，1928年9月28日，一 个普通的星期五，发现青霉素 第一个十年： 20世纪70年代中期至80年代中期，为生物时代生物时代。 此期间重组DNA、DNA的合成、蛋白质的合成、DNA和 蛋白质微量测序等都得到了迅猛发展，1982年第一个生 物技术药物利用细菌生产的人胰岛素的上市，是现代 生物技术医药兴起的标志 三、现代生物制药发展阶段 v现代生

22、物技术的技术特征就是以现代生物技术的技术特征就是以基因工程基因工程为首为首 要标志要标志 v19531953年年 Watson Watson 、CrickCrick提出提出DNADNA双螺旋结构双螺旋结构 v19731973年年 建立建立DNADNA重组技术（重组技术（Boyer&CohenBoyer&Cohen，美国），美国） v19751975年年 建立单克隆抗体技术（杂交瘤细胞）建立单克隆抗体技术（杂交瘤细胞） v19781978年年 大肠杆菌表达出胰岛素大肠杆菌表达出胰岛素 v19971997年年 英国克隆多利羊英国克隆多利羊 现代生物技术现代生物技术 不能忘记的人不能忘记的人 J D

23、 Watson F H C Crick 19531953年年4 4月月2525日，英国日，英国 自然自然杂志发表了杂志发表了 沃森和克立克的文章沃森和克立克的文章 “核酸的分子结构核酸的分子结构 DNADNA的一个结构模型的一个结构模型”。 标志着标志着DNADNA双螺旋结构双螺旋结构 的建立，从此，遗传的建立，从此，遗传 学和生物学的历史从学和生物学的历史从 细胞阶段进入了分子细胞阶段进入了分子 阶段。阶段。 不能忘记的人不能忘记的人 F Sanger W Gilbert Sanger （英国化学家）（英国化学家） 最早测定胰岛素的氨基最早测定胰岛素的氨基 酸顺序酸顺序获得获得1958195

24、8年诺贝年诺贝 尔化奖。尔化奖。2222年后，他因年后，他因 测定了测定了一种噬菌体的一一种噬菌体的一 级结构级结构获获19801980年的诺贝年的诺贝 尔化学奖。尔化学奖。 Gilbert 在在DNADNA测序测序 领域，因其卓越的工作领域，因其卓越的工作 获得获得19801980年诺贝尔化学年诺贝尔化学 奖。奖。 不能忘记的人 Paul Berg Berg （美国生物化学（美国生物化学 家）通过把两个不同来家）通过把两个不同来 源的源的DNADNA连结在一起并发连结在一起并发 挥其应有的生物学功能，挥其应有的生物学功能， 证明了完全可以在体外证明了完全可以在体外 对基因进行操作。他作对基因

25、进行操作。他作 为为“重组重组DNADNA技术之父技术之父” 于于19801980年获诺贝尔化奖。年获诺贝尔化奖。 不能忘记的人 Kary B Mullis 19851985年穆利斯发明了年穆利斯发明了高高 效复制效复制DNADNA片段的聚和酶片段的聚和酶 链式反应（链式反应（PCRPCR）技术）技术， 利用该技术可从极其微利用该技术可从极其微 量的样品中大量生产量的样品中大量生产DNADNA 分子，使基因工程获得分子，使基因工程获得 了革命性发展。了革命性发展。 第二个十年： 20世纪80年代中期至90年代中期，为技术平台时代技术平台时代 此期间建立了高通量筛选、组合化学、胚胎干细胞技术等平

26、台 治疗模式：反义药物、基因治疗、重组蛋白的应用 开发的产品：胰岛素、干扰素、血红蛋白生成素、细胞集落因子、人 生长激素等 第三个十年： 20世纪90年代中后期到现在，为基因组时代 此期间基因组技术、高通量的测序、基因芯片、生物信 息、生物能源、生物光电、生物传感器、蛋白组学和功 能基因组学等新技术迅猛发展 v1977年，Hirose和itakura用基因工程的方法，表 达了人的生长激素释放抑制素（SRM），这是人类 第一次用基因工程的方法生产有药用价值的产品， 标志着基因工程药物走向实用化阶段 v1978年，人重组胰岛素在大肠杆菌中表达获得成功 v1979年，人生长激素用基因工程生产法研制成

27、功 v1980年，干扰素基因在大肠杆菌中表达成功 v1982年美国礼来（Eli Lilly）公司，酵母表达的重组人胰 岛素上市 v1982年，欧洲首次批准用DNA重组技术生产动物疫苗，抗球 虫病疫苗 v1986年，第一个抗肿瘤生物药物干扰素-（Intron）在美 国上市；第一个基因重组疫苗乙肝疫苗Recombivax-HB 上市 ；第一个治疗性单克隆抗体药物Orthoclone上市，用 于治疗肾移植排斥 v1987年，第一个在动物细胞（CHO）表达的基因工程药物组 织纤溶酶激活剂（tPA）上市； v1989年，干扰素在日本上市，目前销售额最大的生物药物 EPO-上市 v19901990年，人源

28、抗体制备技术建立年，人源抗体制备技术建立 v19911991年，粒细胞集落刺激因子年，粒细胞集落刺激因子( G-CSF)( G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子( GM-CSF) ( GM-CSF) 投放市场投放市场 v19921992年，白细胞介素年，白细胞介素2(IL-2)2(IL-2)研制成功。仅此一项产品，美国研制成功。仅此一项产品，美国7272家生物制药公司获利家生物制药公司获利2 02 0多亿美元。多亿美元。 v19941994年，第一个基因重组嵌合抗体年，第一个基因重组嵌合抗体ReoProReoPro上市上市 ，用于治疗急性缺血性脑卒、急性心肌梗塞

29、后溶，用于治疗急性缺血性脑卒、急性心肌梗塞后溶 栓治疗栓治疗 v19941994年，第一个肿瘤治疗性抗体年，第一个肿瘤治疗性抗体RituxanRituxan上市，用于治疗非何杰金氏淋巴瘤上市，用于治疗非何杰金氏淋巴瘤 v19971997年，第一个组织工程产品年，第一个组织工程产品组织工程软骨组织工程软骨CarticelCarticel上市上市 v19981998年，第一个（也是目前唯一一个）翻译核苷酸药物年，第一个（也是目前唯一一个）翻译核苷酸药物VitraveneVitravene上市，用于上市，用于AIDSAIDS病人由于巨细病人由于巨细 胞病毒引起的视网膜炎的治疗；用于胞病毒引起的视网膜

30、炎的治疗；用于治疗嗜中性白血球减少症治疗嗜中性白血球减少症的的NeupogenNeupogen成为生物药物中第一个成为生物药物中第一个 重磅炸弹，销售超过重磅炸弹，销售超过1010亿；第一次分离出人胚胎干细胞亿；第一次分离出人胚胎干细胞 v20022002年，第一个治疗性人源抗体年，第一个治疗性人源抗体HumiraHumira上市，用于治疗治疗强直性脊柱炎上市，用于治疗治疗强直性脊柱炎 v20042004年，中国第一个基因治疗药物年，中国第一个基因治疗药物重组人重组人p53p53腺病毒注射液批准腺病毒注射液批准 ；第一个；第一个批准重组肿瘤坏死批准重组肿瘤坏死 因子上市因子上市 当前全球生物技

31、术药品分布当前全球生物技术药品分布 北美6 3 % 其他5% 欧洲2 5 % 日本7 % 世界生物技术专利分布世界生物技术专利分布 （1996年）年） 地区或国家地区或国家 生物技术专利生物技术专利 /% 药物专利药物专利 /% 人人DNA序列专利序列专利 /% 美国美国(USA)595140 欧洲欧洲(Europe)193324 日本日本(Japan)171233 其它其它(Other)543 总计总计(Total)100100100 药品市场份额中，处方药大约占药品市场份额中，处方药大约占85OTC占占15 左右；以专利期中的新药比例最大左右；以专利期中的新药比例最大 2002年世界畅销药

32、物前年世界畅销药物前10名：名：阿伐他汀，阿伐他汀，奥奥 美拉唑，美拉唑，辛伐他汀，辛伐他汀，氨氯地平，氨氯地平，兰嗦拉唑，兰嗦拉唑， 奥兰扎平，奥兰扎平，赛利克昔，赛利克昔，依泊汀，依泊汀，帕罗西汀，帕罗西汀， 罗非克昔罗非克昔 以上药物单个销售额均在以上药物单个销售额均在25亿美元以上，表明世亿美元以上，表明世 界医药市场的竞争，关键是研究开发创新药界医药市场的竞争，关键是研究开发创新药 16 种种 生生 物物 技技 术术 药药 物物 销销 售售 情情 况况 生物药品名称生物药品名称适应性适应性年销售额年销售额(亿美元亿美元) 抗抗CD3MAb移植排斥移植排斥0.80 DNase囊性纤维变

33、性囊性纤维变性1.11 EPO贫血贫血16.50 凝血因子凝血因子血友病血友病2.50 G-CSF嗜中性白细胞减少症嗜中性白细胞减少症9.36 葡萄糖脑苷酯酶葡萄糖脑苷酯酶Gaucher氏病氏病2.15 GM-CSF骨髓移植骨髓移植0.41 GPb/aMAb血管造形术中血凝块血管造形术中血凝块1.30 B型肝炎疫苗型肝炎疫苗B型肝炎型肝炎10.00 人生长激素人生长激素生长不良，肾功能不全生长不良，肾功能不全4.50 人胰岛素人胰岛素糖尿糖糖尿糖7.00 人白细胞介素人白细胞介素-2肾癌肾癌0.40 -干扰素干扰素癌症，肝炎癌症，肝炎7.00 -干扰素干扰素多发性硬化多发性硬化2.55 -干扰

34、素干扰素肉芽肿病肉芽肿病0.04 t-PA心力衰竭心力衰竭/栓塞栓塞/中风中风3.00 总计总计68.62 辉瑞、葛兰素史克、默克、诺华、安万特、阿辉瑞、葛兰素史克、默克、诺华、安万特、阿 斯利康、施贵宝、法玛西亚、强生、美国家用产品、斯利康、施贵宝、法玛西亚、强生、美国家用产品、 罗氏、礼来、先灵葆雅、武田、拜耳、勃林格殷格翰、罗氏、礼来、先灵葆雅、武田、拜耳、勃林格殷格翰、 赛诺菲赛诺菲- -圣得拉堡、三共、雅培、盐野义圣得拉堡、三共、雅培、盐野义 排名前排名前2020位的跨国制药公司也是新药研究开发位的跨国制药公司也是新药研究开发 前前2020名，主要是处方药研究开发的公司名，主要是处方

35、药研究开发的公司 2008年全球十大生物药物 热点领域 v肿瘤 v神经退化疾病 v自身免疫性疾病 v心血管疾病 v病毒性感染疾病 v遗传病 生物制药发展趋势 美国已进入临床研究阶段的革新性生物药物美国已进入临床研究阶段的革新性生物药物 种类种类 作用作用 Anti VEGFAnti VEGF( (抗内皮细胞生长因子抗内皮细胞生长因子) ) 治疗结肠直肠癌和非小细胞肺癌治疗结肠直肠癌和非小细胞肺癌(期临床期临床) ) DendriticDendritic cell vaccine cell vaccine ( (树突细胞疫苗树突细胞疫苗) ) 治疗前列腺癌治疗前列腺癌(期临床期临床) ) Den

36、driticDendritic cell vaccine cell vaccine ( (树突细胞疫苗树突细胞疫苗) ) 治疗乳腺癌治疗乳腺癌( (期临床期临床) ) ONYX 015ONYX 015( (肿瘤抑制治疗基因肿瘤抑制治疗基因) ) 治疗头颈癌治疗头颈癌(II(II期临床期临床) ) Anti IgAnti Ig E humanized monoclonal antibody E humanized monoclonal antibody 治疗哮喘治疗哮喘(期临床结束期临床结束) ) ( (人源化抗人源化抗 IgEIgE单克隆抗体单克隆抗体) ) PRO542 PRO542 (PR

37、O542(PRO542抗体抗体) ) 预防预防HIVHIV PegasyaPegasya (PEG(PEG修饰修饰IFN)IFN) 治疗丙型肝炎治疗丙型肝炎(期临床期临床) ) RecombinatRecombinat human parathyroid hormone human parathyroid hormone 治疗骨质疏松症治疗骨质疏松症(期临床期临床) ) ( (重组人甲状旁腺激素重组人甲状旁腺激素) ) SomatokineSomatokine ( (免疫系统激发剂免疫系统激发剂) ) 治疗严重烧伤治疗严重烧伤(期临床结束期临床结束) ) ConXnConXn ( (松弛素蛋白

38、松弛素蛋白) ) 治疗硬皮病治疗硬皮病( (/期临床期临床) ) ABX-ILB ABX-ILB (ABX-ILB(ABX-ILB抗体抗体) ) 治疗牛皮癣治疗牛皮癣( (期临床期临床) ) 新技术新技术 v1 1、基因组学与药物基因组学、基因组学与药物基因组学 v2 2、新型疫苗的研制：爱滋病疫苗和基因型癌疫苗等。、新型疫苗的研制：爱滋病疫苗和基因型癌疫苗等。 v3 3、基因工程活性肽的生产及基因药物、基因工程活性肽的生产及基因药物: :淋巴因子、生长因子、激素和酶淋巴因子、生长因子、激素和酶 v4 4、干细胞移植、组织工程用于、干细胞移植、组织工程用于: :骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再

39、障性贫血等。骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再障性贫血等。 v5 5、反义寡核苷酸药物、反义寡核苷酸药物、siRNAsiRNA类药物、基因治疗用于类药物、基因治疗用于: :致死性遗传疾病、癌症、爱致死性遗传疾病、癌症、爱 滋病、心脏病等滋病、心脏病等 v6 6、基因芯片用于早期诊断技术、基因芯片用于早期诊断技术 v7 7、转基因药材、转基因动、植物表达系统、转基因药材、转基因动、植物表达系统 v8 8、大规模筛选技术、高效分离纯化系统、大规模筛选技术、高效分离纯化系统 我国生物制药产业发展现状 18 30 300 0 100 200 300 亿元 199019972005 年 中国生物技术药品市

40、场情况中国生物技术药品市场情况 12 25 48 0 20 40 60 亿元 199920002005 年 1999-2005年中国生物制药行业利润1999-2005年中国生物制药行业利润 情况情况 v中国的生物工程产业已初具规模，2001年中国生物工程产业 产值达200多亿元，中国已拥有生物制品企业270家，其中有 生产能力的60多家，产品主要是基因工程药物和疫苗。据中 国上市公司资讯网的统计，上市的医药企业共81家，其中主 营生物制药的上市公司11家（见表1），涉足生物工程制药 的上市公司共160多家。冠以“生物”为股票名称的上市公 司4家：海王生物、天坛生物、四环生物、健特生物。 主营生

41、物制药上市公司一览表 股票代码 股票名称 公司名称 000004 北大高科 深圳市北大高科技股份有限公司 000078 海王生物 深圳市海王生物工程股份有限公司 000403 三九生化 三九宜工生化股份有限公司 000605 四环药业 四环药业股份有限公司 000750 桂林集琦 桂林集琦药业股份有限公司 600080 金花股份 金花企业(集团)股份有限公司 600161 天坛生物 北京天坛生物制品股份有限公司 600196 复星实业 上海复星实业股份有限公司 600530 交大昂立 上海交大昂立股份有限公司 600796 钱江生化 浙江钱江生物化学股份有限公司 600866 星湖科技 广东肇

42、庆星湖生物科技股份有限公司 影响我国生物制药产业发展的主 要因素 1 1、研发投入少、研发投入少 国外：国外：2 23 3亿美元亿美元/ /基因药物基因药物 国内：国内：1010多年来，对生物制药的总投入仅有多年来，对生物制药的总投入仅有4040多亿元多亿元 2 2、资金结构不合理、资金结构不合理 国外：政府、企业、科研院所三位一体，大、中小企业结成国外：政府、企业、科研院所三位一体，大、中小企业结成 战略联盟，创投基金（风险资金）体系相对成熟战略联盟，创投基金（风险资金）体系相对成熟 国内：政府、企业、科研院所各自为政或偶尔两两结合投融国内：政府、企业、科研院所各自为政或偶尔两两结合投融 资

43、机制不健全资机制不健全 v 由于缺乏自主知识产权，受技术条件等各种因素影响， 我国生物技术市场交易也不活跃生物技术市场交易也不活跃，但由于生物技术新药研发 的技术要求较高、研发经费较高，所以，单项生物技术新药单项生物技术新药 的技术转让价格相对较高的技术转让价格相对较高。据中国医药科技成果转化中心主 任芮国忠介绍，国内一个生物新药临床批件的技术转让价格 大约为万万元人民币，新药证书的转让 价格大约为万万元人民币。而欧美一个 生物制品在中国的专利许可价格一般为万万 美元之间。 3、产品创新少 国外：创新意识高，特别注重知识产权（主要是专利、商标） 保护 国内：创新意识低，严重缺乏自主知识产权产品

44、，当前，我 国已产业化的21种基因工程药物和疫苗中只有3种拥有 自主知识产权（重组人a-1b干扰素（IFNa-1b）、重组 牛碱性成纤维细胞生长因子（rbFGF）、重组链激酶 （rSK），其他均为仿制产品 v 据统计，年月年月，我国共有个批准文 号的生物制品进行了补充申请，但涉及的主要品种主要品种都是重组人干扰素重组人干扰素、重组重组 人红细胞生成素人红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素重组人白细胞介素、重组人重组人 生长激素生长激素等仅有的几种。申报新药临床研究申报新药临床研究的有个，涉及的主要品种主要品种 只有以下几个：流行性感冒病毒裂解疫苗流行

45、性感冒病毒裂解疫苗、注射用重组瑞替普酶注射用重组瑞替普酶（）、 重组人干扰素重组人干扰素。拿到申请新药证书及生产批件拿到申请新药证书及生产批件的有个批准文号， 但包含的主要品种只有人神经生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、人神经生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、 重组人白介素、重组人白细胞介素重组人白介素、重组人白细胞介素和重组人肿瘤坏死因子重组人肿瘤坏死因子 等几种。可见，目前我国生物制药技术申报生物制药技术申报貌似“活跃”，实际上都是在围围 绕仅有的几个老品种进行改进或改制，完全创新技术很少。绕仅有的几个老品种进行改进或改制，完全创新技术很少。 4、低水平重复 国外：市场竞争激烈

46、，但秩序较好，市场份额多为大公司所垄 断 国内：仿制与重复建设、重复生产现象非常严重，出现了一哄 而上的过热现象，市场恶性竞争，无法实现规模效益 5、上下游技术研究成果转化率低 国外：产品信誉较好 国内：产品信誉低，“出现信洋不信中，买洋不买中” 现象 2121世纪是医药生物技术快速发展世纪是医药生物技术快速发展 的时期的时期, , 生物制药、化学药物、中药生物制药、化学药物、中药 形成三足鼎立形成三足鼎立, ,有效的为人类健康服有效的为人类健康服 务。务。 v新型生物药物研制的理论和方法新型生物药物研制的理论和方法 v新型生物药物新型生物药物是指利用生物体或生物过程生物体或生物过程产生的结构

47、新结构新 颖颖的药物。 v结构新颖结构新颖是指与以前药物有着不同的化学结构，是种新 的化学实体(New chemical entity，简称NCE)。这类新型生 物药物国家认定为一类新药。国际上所说的新药开发就是指 开发NCE药物。 1、新药研究和开发的主要过程 v(1) ) 确定研究计划确定研究计划 要综合考虑医疗、市场、 化学的评估，文献状况，专利的检索，结构 的选择，合成的前景等因素。 v(2) 准备候选菌株准备候选菌株 分离菌株等。 v 以上两个环节需占用l2年的时间，需 准备60008000个化合物供筛选。 v(3) 选择合适药理模型初筛（摇瓶）、复筛（小型发酵）选择合适药理模型初筛

48、（摇瓶）、复筛（小型发酵）体外试验、细胞试验。 v(4) 提纯有效成分进行化学分析提纯有效成分进行化学分析 结构分析排除已知化合物，物理、化学、生 化、生物性质，稳定性研究，申请专利。 v(5) 精制样品（中型发酵）、临床前精制样品（中型发酵）、临床前期期(Preclinical I) 包括药效学(2种动 物)、急性毒性学（7-14d）、三致毒性、免疫原性、成瘾性。 v(6) 临床前临床前期期(Preclinical ) 进一步药理研究包括药代动力学(2种动物)、 亚急性毒性（1月）、长期毒性（3-6月）、剂型的研究与开发、包装与保存期 的研究。 v 以上几个环节占用23年的时间，化合物分别剩

49、下大约20个、18个和12个。 v(7) 期临床期临床 (Preclinical I)：评价安全剂量下对正常人体的初始安全性和耐 受性以及确定药物动力学参数，一般选择健康志愿者3050例。 v(8) 期临床期临床 (Preclinical )初步探索对主要适应症的药效，评价药物对目 标症的有效性和安全性，设定安慰剂对照，为期临床确定给药剂量和给药方案， 选择患者100200对。 v(9) 期临床期临床 (Preclinical )在较大范围内验证药物的有效性和安全性，研 究内容涉及进一步探索剂量效应关系，对更广泛的人群、疾病的不同阶段或 合并用药进行研究，以同类有确切疗效的药物为阳性对照，随机

50、分配，采用患者 和医生均不知情的“双盲实验”。选择病理数将达到500例以上。 v 临床实验占用35年的时间，化合物逐步递减为分别剩下大约4-5个、2-3 个和1-2个。 v(10) 注册申请上市、试生产注册申请上市、试生产 需23年，批准上市的新药只占最初申请进入临 床试验的新药总数的20。 v(11) 售后监测售后监测(Postmarketing surveillance)：新药被批准上市之后， 通 常仍然需要进一步观察药物在大范围、 长时间临床应用的疗效、安全性和变态 性过敏反应，被称为期临床。由于在前期的临床试验时，儿童、孕妇和老人 常被排除在外，因此， 新药上市后就特别需要观察其对这些群体和某些特定病 人群体的安全性、疗效和剂量范围，以获得更全面的资料。如果发现长期使用 后会产生未曾料到的严重副作用，该药物有可能被立即从市场上召回。 。 v 可见，一个新药的问世要提供6000 8000个化学物质经历913年的时 间，耗资约2.3亿美元。在美国，一种新药从开始研发到获得批准，平均约需要 8.5年时间和数亿美元。每5000种候选药物只有5种能够进人临床试验，且只有1 种最终能够被获