早期转换在CML治疗中的意义

1、1 1 早期转换在CML治疗中的重要意义 TAS1940513 2 内内 容容 vCML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换 vCML患者伊马替尼治疗疗效欠佳 伊马替尼疗效欠佳的定义和影响 伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换 自伊马替尼应用后的自伊马替尼应用后的CML 生存生存 (MD Anderson 经验) Kantarjian H. et al Blood. 2012 Mar 1;119(9):1981-7 时间（年）时间（年） 生存率生存率 4 4 v 但IRIS研究证实：不良反应 是导致停药的重要原因之一 % v 而不良事件所致的依从性 降低可能带来更为严重的后果 5 5 Cortes J,

2、 Cortes J, et al. et al. BloodBlood. 2012;120(21):abstract 3782. 2012;120(21):abstract 3782. 尼洛替尼300mg 每天两次 筛选 入组 基线 评估： FISH分析，RQ-PCR 研究结束 评估： BM细胞遗传学 FISH分析 RQ-PCR 患者初始接受任何剂量伊马替尼治疗且筛选前至少治疗3个月，发生一次1级或2级非血液学AE 在医生给予最佳支持治疗的情况下，AE持续2个月，或伊马替尼治疗期间复发3次。 允许伊马替尼AE导致治疗中断。 ENRICH 因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼因慢性轻度不良事

3、件伊马替尼转换至尼洛替尼 研究设计研究设计 6 ENRICH 因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼 v基线时,纳入分析的 45 个患者共182 个1/2级伊马替尼相关非 血液学不良事件 v大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马替尼相关AE vAE改善: n = 130 (71.4%) v消除伊马替尼相关AE: n = 117 (64.3%) v46 个AE级别未变 Cortes JE, et al. ASH 2012. Abstract 3782. 7 伊马替尼转换至尼洛替尼伊马替尼转换至尼洛替尼: 分子学反应分子学反应 转换至尼洛替尼与更强分子

4、学反应相关 EOC 3时中位BCR-ABL1 减少 : 3.91 log (范围: 1.45-5.04) EOC 12时中位BCR-ABL1 减少 : 4.13 log (范围: 2.36-5.32) Cortes JE, et al. ASH 2012. Abstract 3782. 49个可评估患者的分子学反个可评估患者的分子学反 应应, n (%) 转换后继续维持转换后继续维持转换后获得转换后获得总数总数 MMR31 (100)14 (77.8)45 (91.8) MR412 (66.7)16 (51.6)28 (57.1) MR4.55 (50.0)14 (35.9)19 (38.8)

5、 换用尼洛换用尼洛替尼后大多数患者生活替尼后大多数患者生活质量改善质量改善 EOC：周期结束；QoL：生活质量。 *反映该时间点完成调查问卷的患者数据。 Cortes J, et al. Blood. 2012;120(21):abstract 3782. 更好无变化恶化 患者比例（%） 1周期3周期6周期9周期12周期1周期3周期6周期9周期12周期 既往24小时既往7天 9 小小 结结 v大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马 替尼相关AE v转换至尼洛替尼后可获得更深分子学反应 v换用尼洛替尼后大多数患者生活质量改善 10 内内 容容 vCML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换 vCM

6、L患者伊马替尼治疗疗效欠佳 伊马替尼疗效欠佳的定义和影响 伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换 11 2013 ELN定义的疗效满意定义的疗效满意 MR4 MR4.5 1012 1011 1010 109 108 107 106 CCyR 2-log 1% MMR 3-log 0.1% PCyR 10% 189 87% P=0.003 10% 10% Hanfstein B et al., e-pub Leukemia online, March 26th, 2012 PFS率率 自诊断后的时间（年）自诊断后的时间（年） 无进展生存无进展生存(PFS) 3个月时的个月时的BCR-ABLIS 10%

7、vs. 10% BCR-ABLIS n 5年年OS 10% 50195% 10% 19187% 10% 10% 总生存总生存(OS) 3个月时的个月时的BCR-ABLIS 10% vs. 10% Hanfstein B et al., e-pub Leukemia online, March 26th, 2012 OS率率 自诊断后的时间（年）自诊断后的时间（年） 35% 35% Ph+ n 5年年PFS 35% 33694% 35% 12287% 0.016 P-值值 无进展生存无进展生存(PFS) 3个月时的个月时的Ph+ 35% vs. 35% Hanfstein B et al., e

8、-pub Leukemia online, March 26th, 2012 PFS率率 自诊断后的时间（年）自诊断后的时间（年） 治疗时间治疗时间 疗效满意疗效满意疗效欠佳疗效欠佳治疗失败治疗失败 细胞遗传学反应 分子学反应 （BCR-ABL IS） 细胞遗传学反应 分子学反应 （BCR-ABL IS） 细胞遗传学反应 分子学反应 （BCR- ABL IS） 3个月 -达CHR -至少达mCyR10% -达CHR -未达mCyR10%-无CyR 6个月-至少达PCyR10% -达mCyR但未 达PCyR10%-未达mCyR 12个月-达CCyR1%1% -未达CCyR 18个月 -达MMR-

9、未达MMR-未达CCyR 任何时间-疾病稳定或MMR改善-失去MMR -发生突变（对imatinib低度不 敏感） -失去CHR -失去CCyR -发生突变（对imatinib高度 不敏感） -CCA 注：CHR：完全血液学反应； mCyR：次要细胞遗传学反应（Ph+ 36-65%）； PCyR：部分细胞遗传学反应（Ph+ 1-35%）； CCyR：完全细胞遗传学反应（Ph+ 0%）； MMR：主要分子学反应（ BCR-ABL IS 0.1% ） 2013中国中国CML指南：指南： 根据中国国情加入疗效欠佳根据中国国情加入疗效欠佳 1616 疗效欠佳意味着什么疗效欠佳意味着什么? 与疗效满意相

10、比，疗效欠佳更接近治疗失败与疗效满意相比，疗效欠佳更接近治疗失败 疗效欠佳的患者，疗效欠佳的患者，EFS和和FFS显著降低显著降低 1717 伊马替尼治疗伊马替尼治疗6月疗效满意月疗效满意者者 EFS/TFS明显明显优于欠佳及优于欠佳及失败患者失败患者 月月 总体 转换 总体 事件 最佳 欠佳 失败 最佳 欠佳 失败 242 14 10 3 9 2 242 26 10 6 9 6 012243648607284 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 012243648607284 Cancer 2009;115:3709-18. 1818 伊马替尼治疗伊马替尼治疗12个月时疗效欠佳个

11、月时疗效欠佳， EFS/FFS明显降低明显降低 Castagnetti et al, on behalf of the GIMEMA CML WP, ASH 2009. 85% 42% P0.0001 月 比例（%） 80 60 40 20 0 01224364860 100 92% 49% P0.1-1%（n=39）（）（CCyR，但未获得，但未获得MMR） 伊马替尼治疗伊马替尼治疗18个月未获得个月未获得MMR的的患者患者 丧失丧失CCyR机率为机率为24% Hughes et al. Blood. 2010;116:3758-65. 4% MMR（n=159） 20 内内 容容 vCML

12、患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换 vCML患者伊马替尼治疗疗效欠佳 伊马替尼疗效欠佳的定义和影响 伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换 21 伊马替尼剂量增加至伊马替尼剂量增加至800 mg/d后后 57%的患者无获益的患者无获益 n在接受伊马替尼中位治疗14个月（范围：3-31个月）的280例患者中，有82例（29%）患者 因疗效欠佳或治疗失败而增加剂量* 剂量增加后的中位治疗时间为9个月（范围：1-28个月） 伊马替尼剂量增加后，有44%的患者减量或治疗中断 Data cutoff: 20Aug2010 伊马替尼剂量增加后的初步结果（伊马替尼剂量增加后的初步结果（n = 82） 患者比例（患者比

13、例（ %） * 只允许伊马替尼治疗组增加剂量。 * 剂量增加后有47例（57%）患者未获得任何改善，6例患者在剂量增加后维持伊马替尼800mg/d治疗6个月（n=14）或中断治 疗（n=27），未获得改善。 * Saglio G, et al. Haematologica. 2011;96(s2):58-59 abstract 145. 28 7 4 6 0 5 10 15 20 25 30 Suboptimal response/failure Intolerance Disease progression Other reasons 不耐受 疾病进展 其它原因 其它原因 患者患者, % D

14、ata cut-off: 20Aug2010.Saglio G, et al. Haematologica. 2011;96(s2):58-59 abstract 0145. 伊马替尼剂量增加伊马替尼剂量增加至至800 mg/d后后 45%患者停药患者停药 疗效欠佳/失败 2323 伊马替伊马替尼疗效欠佳的尼疗效欠佳的CML慢性期患者慢性期患者 换用尼洛替尼治疗获得更深程度分子学反应换用尼洛替尼治疗获得更深程度分子学反应 24 ENESTcmr: 伊马替尼伊马替尼 尼洛替尼尼洛替尼 N = 207 1:1随机化分配，根据以下因素分层： 既往伊马替尼（ 36个月， 36个月）治疗，且 既往干扰素

15、（否， 12个月， 12个月）治疗 随随 机机 化化 伊马替尼继续相同剂量治疗伊马替尼继续相同剂量治疗 尼洛替尼尼洛替尼 400 mg BID 4年研究年研究 RQ-PCR，实时定量聚合酶链反应。 研究终点研究终点 主要 12个月内，确认无法检测到BCR-ABL的患者比例 次要 基线时未获得反应的患者的分子学反应（MR，无法检测到BCR-ABL）率 每3个月通过RQ-PCR对主要终点和次要终点进行检测，并由位于澳大利亚阿德莱德的中心实验室进行 评估 无事件生存期 安全性 患者接受伊马替 尼治疗 2年， 获得CCyR，但 仍能检测到 BCR-ABL* * RQ-PCR灵敏度 4.5 logs。

16、Hughes TP, et al. Blood. 2012;120(21):abstract 0694. ENESTcmr 研究入选伊马替尼治疗2年未获得CMR的CML-CP患者207 例，随机给予尼洛替尼400 mg BID和伊马替尼治疗 2例患者确认丧失MMR（每组各1例） ENESTcmr研究研究 换换用尼洛替尼用尼洛替尼治疗获得更高治疗获得更高MMR率率 2年时年时MMR获得率获得率 P = .006 2428 P= 尼洛替尼400 mg BID 伊马替尼400-600 mg QD Hughes TP, et al. Blood. 2012;120(21):abstract 0694.

17、随访24个月数据 26 101100 无法检测到无法检测到 BCR-ABL* MR 患者比例，患者比例，% * 检测敏感度。 9896 尼洛替尼 400 mg BID伊马替尼 400-600 mg QD n = P = P = 随访24个月 Hughes TP, et al. Blood. 2012;120(21):abstract 0694. ENESTcmr研究研究 换换用尼洛替尼用尼洛替尼治疗获得更高治疗获得更高MR和和CMR 2727 RE-NICE研究研究: 换用尼洛替尼后显示累积换用尼洛替尼后显示累积MMR率更优的趋势率更优的趋势 尼洛替尼 400 mg BID 伊马替尼 400

18、mg BID 中位随访12个月时，68.9% 中位随访12个月时， 22.1% P 治疗开始后的时间（月） 累积MMR发生率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5 101520 n 伊马替尼400 mg QD一线治疗18-24个月获得CCyR但未获得MMR的早期CML-CP患者，接受尼洛替尼 400 mg BID（n=10）或伊马替尼400 mg BID（n=11）治疗。 Goh HG, et al. 16th EHA . Abstract 0695 2828 ENABL研究研究:伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者 转至尼洛替尼可获益转至尼洛替尼可获

19、益 v 多中心，开放性，单臂研究，旨在评估尼洛替尼300 mg BID对伊马替 尼治疗获得CCyR但分子学反应欠佳的Ph+ CML患者的疗效 v 伊马替尼分子学反应欠佳定义 -伊马替尼治疗至少1年后未获MMR（BCR-ABL0.1% IS）（组1） -或者BCR-ABL升高大于1个数量级（伊马替尼治疗过程中任一时点的ABL转录水平） （组2） v 研究终点 v 主要终点 尼洛替尼治疗12个月后BCR-ABL转录本与标准化基线值的对数级改变 v 次要终点 包括MMR率和尼洛替尼的安全性/耐受性 Ailawadhi S, et al. Blood. 2011;118(21):1193 abstract 2771. 29 v18名患者入组，17名患者在基线时获得CCyR v中位尼洛替尼治疗时间为 17 个月 (3-34个月) v转换后所有患者维持CCyR v83%患者获得MMR* Ailawadhi S, et al. Blood. 2011;118(21):1193 abstract 2771. *共15个可评估患者，其中10 个患者在3个月后获得 ENABL研究研究:伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者伊马替