医学交流课件：血管靶向药物治疗恶性浆膜腔积液的研究进展

1、血管靶向药物治疗恶性浆膜腔积血管靶向药物治疗恶性浆膜腔积 液的研究进展液的研究进展 目录 1. 恶性浆膜腔积液概述 2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究 3. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究 4. 总结和展望 恶性胸腹腔积液的发病情况 中国实用内科杂志中国实用内科杂志 2008年年2月第月第28卷第卷第2期：期：85-87 中国医刊中国医刊2010年第年第54卷第卷第4期：期：22-25 Ayantunde AA, Ann Oncol.2007;18(5):945949 Ann Su rg, 1986,203: 644 - 651 恶性胸腔胸腔积液是恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤

2、所致，为恶性肿瘤常见并发症之一 肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和恶性淋巴瘤（8%-26%）是导致恶 性胸腔积液的前3位病因 恶性胸腔积液患者平均生存期往往不到6个月 恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起的腹腔积液, 最常见于消化道 和妇科肿瘤, 约占腹水成因的10% 约50%的肿瘤患者可以腹腔积液为初发症状 恶性腹腔积液患者中位生存期不足20周；尤以消化道肿瘤恶性 腹腔积液预后最差，mOS 3-5月，胃癌和胰腺癌（1.4月 )， 结肠癌（4.7月) 胸腔积液胸腔积液腹腔积液腹腔积液 恶性浆膜腔积液的量和生长速度与生存期密切相关，安恶性浆膜腔积液的量和生长速度与生存期密切相关，安 全有效的治疗

3、是临床难题和挑战。全有效的治疗是临床难题和挑战。 传统认为恶性胸腹腔积液的形成机制 毛细血管通透性 静脉静水压 淋巴管静水压 胸腔内负压 门静脉高压（腹腔积液） 淋巴管阻塞，吸收 毛细血管吸收 胶体渗透压 Curr Opin Pulm Med. 2002 Jul;8(4):294-301. Ann Oncol. 2001, 12(10):1353-7. 癌细胞和人体之间的复杂信号网 l只有20%-40%20%-40%的肺癌和乳腺癌病人会产生恶性胸腔积液 l转移到胸腹膜上的癌细胞是如何诱发积液生成 American journal of respiratory and critical care

4、 medicine Vol 186 2012:487-492 VEGF和和TNF的水平与恶的水平与恶 性胸腹腔积液密切相关性胸腹腔积液密切相关 恶性浆膜腔积液临床治疗策略 无症状或症状轻微 有效的全身治疗 化疗敏感性肿瘤 非小细胞肺癌 恶性淋巴瘤 激素受体阳性的乳腺癌 卵巢癌等 全身化疗为主 浆膜腔积液症状严重， 明显影响生活质量时 强化局部治疗 恶性浆膜腔积液的治疗 治 疗 手 段 局部腔内给药 (化疗药物/生物制剂) 全身治疗,利尿 限盐 穿刺抽液/置管引流 细胞毒药物：如PDD、Cab、奈达铂、紫 杉醇、BLM、MMC 、HCPT及5-Fu等； 硬化剂：如滑石粉、四环素及红霉素等； 放射

5、性核素：如32P、198AU和131标记的 抗粘蛋白单抗等； 生物反应调节剂：INF、IL-2、TNF、 高聚金葡素（高聚生）、胞必佳、沙培林、 力尔凡以及香菇多糖等； 现代中药制剂：榄香烯乳、鸦胆子油乳 及康莱特注射液等 MPE的临床研究目标 p多数临床研究观察终点为胸膜固定术是否成功 （3030天内无影像学上的复发） p正确的考察指标应为 PROMs(Patient-related outcome PROMs(Patient-related outcome measures)measures) 持续的症状改善 生活质量提高 减少住院 避免创伤性治疗 Curr Opin Pulm Med 2

6、013, 19:374379 临床难题与挑战 p效果有限，不尽人意： 虽然治疗药物和方法较多，但对于部分患者的疗效不佳，即存在“顽 固性”或者“难治性”恶性浆膜腔积液； p存在毒性,影响治疗： 化疗药物的局部和全身毒性，如腹痛和肠粘连； 生物免疫制剂可以引起发热、过敏； p缺乏研究,证据不足： 何种药物对于何种肿瘤引起的恶性浆膜腔积液最为有效、最适给药方 法/剂量、给药间隔、疗程、长期效果以及联合用药等,均缺乏大样本 的、随机对照的临床研究。 恶性浆膜腔积液治疗指南 European Journal of Cancer 2006; 42(5): 589-597. 恶性浆膜腔积液治疗指南 专家推

7、荐级别都比较低： “D”级！ European Journal of Cancer 2006; 42(5): 589-597. 恶性浆膜腔积液的产生机制 新近的研究表明： 免疫调节因子 白介素-2(IL-2) 肿瘤坏死因子(TNF） 干扰素(INF)等 诱导血管通透性的因子 - 血管内皮生长因子（VEGF） - 金属基质蛋白酶（MMPs）等 以上因素在恶性浆膜腔积液的形成中，起着重要作用 Curr Opin Pulm Med. 2002 Jul;8(4):294-301. Ann Oncol. 2001, 12(10):1353-7. 恶性浆膜腔积液的产生 p血管内皮生长因子（VEGF）是调控

8、恶性浆膜腔积液发 生、发展的关键介质。 p多项研究表明： 在人类多种肿瘤组织中存在VEGF高表达，肿瘤患者血清和浆膜腔 积液中VEGF水平升高; 这种浆膜腔积液中VEGF局域性升高，可能是VEGF与其受体相互 作用，刺激肿瘤细胞、间皮细胞分泌所致; 抑制VEGF及其受体表达，可能减少恶性浆膜腔积液生成。 Curr Opin Pulm Med. 2002 Jul;8(4):294-301. Ann Oncol. 2001, 12(10):1353-7. 基质金属蛋白酶（MMPs） 基质金属蛋白酶（MMPs）是一个蛋白水解酶大家族，因其需要Ca+、 Zn+等金属离子作为辅助因子而得名。 基质金属蛋

9、白酶（MMPs） 主要的生理作用是降解细胞外基质。MMPs几乎能降解ECM中的各种 蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键 性作用。 由于MMPs能促进肿瘤血管生成，提高肿瘤和浆膜血管的 通透性，与恶性浆膜腔积液的发生、发展密切相关。 Curr Opin Pulm Med. 2002 Jul;8(4):294-301. Ann Oncol. 2001, 12(10):1353-7. 针对针对VEGF、MMPs为靶点的治疗（为靶点的治疗（血管靶向治疗血管靶向治疗 ）可能会成为治疗恶性腹腔积液的有效途径）可能会成为治疗恶性腹腔积液的有效途径 目录 1. 恶性浆膜腔积液概述

10、2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究 3. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究 4. 总结和展望 l 1997 年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白 l 含有184个氨基酸，分子量为20KD l 具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性 l 2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市 更稳定更高活性的内皮抑素：恩度(Endostar) Endostatin Endostar 耐酸 (pH 2.5)、耐热 (100 oC)溶解度高: 15 mg/ml 非常稳定: 18月 x 4 oC（注射液） Nature Biotechnology, 2

11、006, 24 (2) :117-118. Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118. Endostar更高活性更高活性 恩度:NSCLC一线治疗选择(NCCN) 17 恩度：黑色素瘤一线治疗推荐方案 中国黑色素瘤诊治指南2013版 l恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展生存及总生存恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展生存及总生存 恩度抑制VEGF诱导的胞内酪氨酸激酶磷酸化信号 Yun Ling et al, BBRC, 2007 Sep 14;361(1):79-84. 恩度(内皮抑素)对VEGF家族的作用 VEGFR-3

12、VEGFR-2VEGFR-1 Endothelial cell VEGF-A P P P P P P P P P P P P Endostatin (ENDOSTAR) Endothelial cell VEGF-CVEGF-B 恩度下调恩度下调VEGFVEGF及受体的表达，并阻断及受体的表达，并阻断VEGFVEGF诱导诱导 VEGFRVEGFR酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化, ,发挥抗血管生成作用，包括发挥抗血管生成作用，包括 通过抑制通过抑制VEGFCVEGFC信号通路发挥淋巴管生成的作用信号通路发挥淋巴管生成的作用 BBRC, 2007,361(1):79-84. Thorac Cardiov

13、asc Surg, 2011,59(3):133-6. Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23. PLoS One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res. 2003;63(23):8345-50. 恩度可以下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达 Qinglong Guo Exp Biol Med (Maywood). 2008 Aug;233(8):1013-20. Mechanisms of angiogenesis inhibition Cancer Treat Rev. 2014 May;40(4):548-57. 内皮抑素：泛靶点内

14、皮抑素：泛靶点 的抗血管生成作用的抗血管生成作用 VEGF/VFGFR MMP Integrin:v3 FGF/FGFR PDGF/ PDGFR Nucleolin Phenotype 恩度治疗恶性浆膜腔积液的基础研究 p恩度联合顺铂腔内注射对小鼠腹水瘤抑制作用研究 主要结论（1） 建立小鼠腹水瘤模型：确定了在合适剂量和用药模式下，恩度 对荷瘤鼠的腹腔积液的生成具有良好的控制作用； 探索恩度单药治疗小鼠腹水瘤的最佳剂量：宜采用 8mg /kg; 探索恩度单药应用的最佳用药模式 ：宜采用早期腹腔内连续给 药，qd. Qin Shukui，et al. J Clin Oncol 29: 2011

15、(suppl; abstr e21014) p恩度联合顺铂腔内注射对小鼠腹水瘤抑制作用研究 主要结论（2） 恩度联合PDD，可以增强抑制荷瘤鼠腹腔积液的生成、减少腹腔 积液中肿瘤细胞和红细胞数量和减轻腹腔肿瘤负荷，并且延长其生 存期。 恩度异时联合PDD具有协同增效作用，有望成为治疗恶性腹腔积 液的一种新的治疗方式。 恩度治疗恶性浆膜腔积液的基础研究 Qin Shukui，et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr e21014) 恩度控制小鼠腹水瘤作用机制的研究 p恩度抑制恶性腹腔积液生成的机制： 能够显著减少小鼠腹水和血清中VEGF的含量和外周血循

16、环内皮细胞， 降低腹膜的渗透性和肿瘤新生血管的生成，从而减少腹水的生成； 明显减少小鼠腹水和血清中MMP2、CD44V6和骨桥蛋白、整合素的 含量，降低肿瘤细胞的侵袭和转移，从而减少腹水的生成； 恩度和化疗药物的协同作用可能与改善腹腔积液中肿瘤细胞的乏氧， 增加化疗药物敏感性相关; 恩度有望成为治疗恶性腹腔积液新的有效药物，值得进一步深入开展 实验和临床研究。 Qin Shukui，et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr e21014) 恩度治疗恶性浆膜腔积液的动物实验 v恩度治疗小鼠肿瘤腹水 模型，发现治疗组小鼠 的腹水量、腹水中的红 细胞、瘤细

17、胞以及血管 内皮生长因子(VEGF)水 平均明显减少，腹水中 的凋亡细胞增多，肿瘤 组织内微血管密度减少 ，小鼠的生存期也明显 延长。当与PDD联合应 用时，疗效进一步得到 增强。 吴莹，赵敏，杨莉等吴莹，赵敏，杨莉等. 四川大学学报：医学版四川大学学报：医学版. 2004, 35(3): 316-319. 目录 1. 恶性浆膜腔积液概述 2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究 3. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究 4. 总结和展望 恩度治疗恶性浆膜腔积液的回顾 2007年初,安徽省立医院胡冰在苏皖两省恩度临床经验交流会上,首 次报告了恩度治疗胰腺癌并发腹腔积液的成功经验 ;同年，胡美龙 等

18、报告恩度治疗恶性浆膜腔积液11例，有效率为 45.5%； 2008年，陈群等报告治疗恶性浆膜腔积液9例，有4例合并心包积 液，有效率达44.4%，临床获益率77.8%； 此后，有关报道逐渐增多， 截至2014年共检索到相关文献60篇， 但用法多种多样，剂量1560mg/次， 1次/3周2次/周。 Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441 临床观察文献-恩度治疗恶性腹腔积液 研究者方法例数疗效症状改善 刘海燕 2010 恩度60mg腹腔给药，1/周4周，热疗 2/周 4周 腹水： 25 有效率：60% 轻度发热4%，轻

19、度腹痛 12%，轻度腹泻8% 薛圣留等 2007 腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg给药d1-3， 恩度60mg给药d4，1/3周1-4周期；胸腔积 液：PDD40mg给药d1-3，恩度60mg给药 d4，1/3周1-4周期 腹水： 2 胸腔积 液：11 有效率：45.5%无恩度相关不良反应 周荣伟等 2008 恩度45mg+PDD80mg 腹腔给药，1/周4 周 腹水： 17 有效率：76.5% 恶心呕吐3，腹痛1， BUN轻度升高1 金玉爱等 2008 5-Fu 0.75+PDD 30-40mg腹腔给药d1-3， 恩度 60mg 腹腔给药 d4，1/3周2-4周期 腹水： 8 有

20、效率：45.5%无恩度相关毒性反应 何义富等 2009 5-Fu +恩度60mg腹腔给药，1/周2-4周 腹水： 36 RR：47.2% /度白细胞下降、血 小板下降、恶心、呕吐、 腹泻：7例次 高文斌等 2009 单药组：恩度30mg腔内给药 2-3/周3周后， 1/周3周；联合组：恩度腔内给药+PDD50- 60mg/m2 腔内给药1/3周3周 胸腹水： 25 单药组、联合组有 效 率 分 别 为 ： 46.7%，60% /度不良反应主要见 于联合组，单药组无明显 不良反应 徐向阳 2010 PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2周 3周期 腹水： 5 有效率：80%未发现恩度

21、相关毒性反应 赵小茜 2009 对照组（26例）：PDD40mg腹腔给药，1/ 周3周1-8疗程；观察组（28例）：观察组 +恩度7.5mg/m2静滴d1-142-4疗程 腹水： 54 对照组和观察组有 效率分别为50%、 78.6% 两组均为寒战发热、乏力、 恶心、恶心、呕吐、白细 胞下降等 Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441 临床观察文献-恩度治疗恶性胸腔/心包积液 研究者方法例数疗效症状改善 刘海燕 2010 恩度60mg腹腔给药，1/周4周，热疗 2/周 4周 腹水： 25 有效率：60% 轻度发热4%

22、，轻度腹痛 12%，轻度腹泻8% 薛圣留等薛圣留等 2007 腹水：腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg给药给药d1-3，恩，恩 度度60mg给药给药d4，1/3周周1-4周期；胸腔积液：周期；胸腔积液： PDD40mg给药给药d1-3，恩度，恩度60mg给药给药d4，1/3 周周1-4周期周期 腹水：腹水： 2 胸腔积胸腔积 液：液：11 有效率：有效率：45.5%无恩度相关不良反应无恩度相关不良反应 周荣伟等周荣伟等 2008 恩度恩度45mg+PDD80mg 腹腔给药，腹腔给药，1/周周4周周 腹水：腹水： 17 有效率：有效率：76.5% 恶心呕吐恶心呕吐3，腹痛，腹痛1， B

23、UN轻度升高轻度升高1 金玉爱等金玉爱等 2008 5-Fu 0.75+PDD 30-40mg腹腔给药腹腔给药d1-3，恩，恩 度度 60mg 腹腔给药腹腔给药 d4，1/3周周2-4周期周期 腹水：腹水： 8 有效率：有效率：45.5%无恩度相关毒性反应无恩度相关毒性反应 何义富等何义富等 2009 5-Fu +恩度恩度60mg腹腔给药，腹腔给药，1/周周2-4周周 腹水：腹水： 36 RR：47.2% /度白细胞下降、血度白细胞下降、血 小板下降、恶心、呕吐、小板下降、恶心、呕吐、 腹泻：腹泻：7例次例次 高文斌等高文斌等 2009 单药组：恩度单药组：恩度30mg腔内给药腔内给药 2-3

24、/周周3周后，周后， 1/周周3周；联合组：恩度腔内给药周；联合组：恩度腔内给药+PDD50- 60mg/m2 腔内给药腔内给药1/3周周3周周 胸腹水：胸腹水： 25 单药组、联合组有单药组、联合组有 效率分别为：效率分别为：46.7%， 60% /度不良反应主要见度不良反应主要见 于联合组，单药组无明于联合组，单药组无明 显不良反应显不良反应 徐向阳徐向阳 2010 PDD60-80mg+恩度恩度60mg腹腔灌入，腹腔灌入，1/2周周3 周期周期 腹水：腹水： 5 有效率：有效率：80% 未发现恩度相关毒性反未发现恩度相关毒性反 应应 赵小茜赵小茜 2009 对照组（对照组（26例）：例）

25、：PDD40mg腹腔给药，腹腔给药，1/ 周周 3周周1-8疗程；观察组（疗程；观察组（28例）：观察组例）：观察组+ 恩度恩度7.5mg/m2静滴静滴d1-142-4疗程疗程 腹水：腹水： 54 对照组和观察组有对照组和观察组有 效率分别为效率分别为50%、 78.6% 两组均为寒战发热、乏力、两组均为寒战发热、乏力、 恶心、恶心、呕吐、白细恶心、恶心、呕吐、白细 胞下降等胞下降等 Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441 临床观察文献-META分析文献集（15篇） 序 号 纳入研究积液类型 病例数 （T/C） 年

26、龄 (岁) 性别 （男/女） 治疗方案 顺铂恩度 1赵小茜 2009恶性腹腔积液28/26437833/2140 mg7.5mg/m2 2董小芳 2010恶性腹腔积液20/2057(2876)18/2260 mg/m260mg 3刘 维 2010恶性胸腔积液32/3255(4070)51/4540 mg/m230mg 4费正华 2011恶性胸、腹腔积液32/3856(4278)37/3340mg60mg 5毛伟丽 2011恶性胸腔积液45/4551(2770)49/4140mg30mg 6杨 勇 2013恶性胸腔积液21/2141.57.627/1540mg30mg 7苗 慧 2012恶性胸腔

27、积液24/2451(2971)42/3040mg/m24560mg 8郑立平 2011恶性胸、腹腔积液25/25691128/2260mg60mg 9郑勤红 2013恶性胸腔积液60/6053(3275)73/473040mg 90mg 10王贤杰 2012恶性胸腔积液21/2548.627.428/1820mg15mg 11李建鹏 2010恶性胸腔积液34/3355(4070)49/5140mg30mg 12刘 欣 2012恶性胸腔积液30/30 61(5268)37/2360mg60mg 13康丽影 2013恶性胸腔积液30/3060.59.939/2140mg45mg 14沈 倩 201

28、2恶性胸腔积液40/4063(3779)42/3840mg30mg 15Zhao 2013恶性胸、腹腔积液23/2257(2476)29/16 胸腔：40mg 腹腔：60mg 60mg 恩度联合顺铂 VS 顺铂 治疗恶性胸腹水 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 纳入研究纳入研究积液类型积液类型病例数病例数 总病例总病例 11恶性胸腔积液恶性胸腔积液 治疗组：治疗组：465 对照组：对照组：471 1025 2恶性腹腔积液恶性腹腔积液 2恶性胸、腹腔积液恶性胸、腹腔积液 临床观察文献META分析资料归纳 患者经病理或细胞组织学检查证实晚期癌症并经B超、 CT及MRI明确胸腹腔内积液 META纳入15

29、篇文献，共1025例 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 图表 ： 恩度辅助治疗胸腹水meta分析森林图 临床观察文献- META分析 OR=0.3 恩度联合顺铂 治疗胸腹水， 效果显著优于 顺铂单药治疗 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 临床观察的归纳 p恩度单用或联合化疗治疗恶性浆膜腔积液有效 恩度单药腔内给药,客观有效率即可达到40%60 % ； 恩度联合化疗药物腔内给药，有效率为45.5%79.1%，患者 生活质量改善,并且与客观有效率呈明显的正相关； 恩度静滴联合全身化疗治疗NSCLC和胰腺癌等引起的恶性浆膜 腔积液亦有良好的疗效，即可控制原发病灶,又可以减少浆膜腔 积液。 Chinese-G

30、erman Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441 p恩度治疗恶性浆膜腔积液的安全性良好 单药腔内给药：无明显的不良反应,患者的耐受性良好; 恩度联合化疗药物腔内给药：其不良反应主要与化疗药物有关, 包括消化道副反应和骨髓抑制等，偶有心律失常,可能与恩度有 关，其发生率很低，5%; 恩度静滴联合全身化疗：仅极少数病例出现心电图异常和/或血 压升高。 临床观察的归纳 Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441 恩度治疗恶性浆膜腔积液的单中心临床研究 秦叔逵、华海清、王琳、

31、陈映霞、刘秀峰秦叔逵、华海清、王琳、陈映霞、刘秀峰 Chin Clin Oncol ,2011, 9: 8008044. 基线积液定位一览 胸腔积液 (n=10) 腹腔积液 (n=18) 多腔积液 (n=3) NSCLC(3)GC(7)BC(1) SCLC(1)HCC(3)EC(1) BC(3)BTC(3)CRC(1) HCC(2)NSCLC(1) EC(1)BC(1) PC(1) CRC(1) OC(1) Chin Clin Oncol ,2011, 9: 8008044. 基线临床特征一览 性别(M/F)20/11 中位年龄(岁)57(39-79) ECOG 0/1/20/1/30 积液量

32、：中/大1/30 系统化疗含恩度13 一线/二线以上22/9 腔内治疗模式 恩度单药14 与顺铂联合 9 与HPT联合 8 与热疗联合17 Chin Clin Oncol ,2011, 9: 8008044. 具体实施方案 恩度单药治疗组：胸/腹腔穿刺置单腔引流管，尽可能抽出胸/腹腔内积 液后，予腔内注射恩度4560mg/次，q3d(d1、4、 7)， 连续3次为1疗程。 恩度联合化疗组：恩度同上， 并联合HCPT 10mg/ 次或PDD 40mg/次 q3d(d2、5、8)，连续3次为1疗程。 恩度联合热疗组：患者腔内治疗后30min，行局部热疗42、45min， q3d(d1、4、7) ，

33、连续3次为1疗程。 未出现终止治疗标准中所列情况者，最多可接受2疗程治疗。 联合含恩度的静脉全身治疗13例，15mgd，静滴。 Chin Clin Oncol ,2011, 9: 8008044. 近期疗效 例数CRPRSDRR* 恩度单药1433542.9% 联合化疗17112376.5% 联合热疗1749276.5% *精确概率法检验(双侧)差异无统计学意义（P=0.075） QoL改善率 77.42%(24/31) Chin Clin Oncol ,2011, 9: 8008044. 例数mTTP95%CI 含恩度静脉化疗1211041179 不含恩度静脉化疗15 301347 2=6.

34、911，P=0.009 mTTP:是否含恩度全身治疗分层分析 Chin Clin Oncol ,2011, 9: 8008044. mTTP:腔内恩度联合化疗组单药组分层分析 例数mTTP95%CI 恩度单药11 351451 恩度联合化疗16 8532141 2=3.862，P=0.041 Chin Clin Oncol ,2011, 9: 8008044. mTTP:是否联合局部热疗分层分析 例数mTTP95%CI 恩度未联合热疗12 602892 恩度联合热疗15 8542128 2=0.919，P=0.338 Chin Clin Oncol ,2011, 9: 8008044. 单中心

35、临床研究结论 1.采用恩度腔内给药模式治疗恶性浆膜腔积液具有较好的效果，且在此给 药模式下与化疗药物联合具有协同作用，能够明显改善患者的生活质量， 耐受性好 2.腔内治疗与局部热疗的联合具有增效趋势，有待深入观察。 3.腔内治疗联合含恩度静脉全身治疗优于单纯恩度腔内治疗，中位TTP明 显延长。究其原因，恩度静脉全身治疗加局部治疗模式，通过降低循环 血VEGF水平以及局部新生血管密度和积液的渗透压，对腔内积液再生有 持续的控制作用，本研究结果也印证了这一推理。 Chin Clin Oncol ,2011, 9: 8008044. 腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液 多中心、随机对照临床研究

36、（CSCO-CLSG 0901) 统计截止日期：统计截止日期：2013.9.4 研究研究中心中心入组例数 解放军八一医院37 吉林省肿瘤医院85 南通市肿瘤医院30 济南军区总医院11 上海市第一医院6 安徽省立医院26 临沂市肿瘤医院24 安徽医科大学附属医院43 黑龙江省肿瘤医院8 苏州大学附属第一医院5 复旦大学附属肿瘤医院30 上海肺科医院4 青医大学附属一院2 唐都医院18 总计329 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 恩度治疗恶性胸腹腔积液的多中心临床研究 A组：胸腔恩度给药组：胸腔恩度给药, 45mg/次，次， 腹腔给药腹腔给药60mg /次，次，d1,d4,d7； 3次为次为1个疗

37、程，最多个疗程，最多2个疗程个疗程 病理组织学或细胞学确 诊的胸腹部或盆腔恶性 肿瘤 中等量以上的胸腹腔积 液 年龄18岁75周岁； ECOG评分02分； 预计生存期2个月 分层因素 a.初治vs.复治 b.胸腔积液vs.腹腔积 液 u 主要评价指标：ORR u 次要评价指标：TTP，PFS，EORTC-QLQ C3.0和安全性（NCI-CTC V3.0） B组：胸腹腔组：胸腹腔PDD,均为均为40mg/次，次， d1, d4,d7； 3次为次为1个疗程，最个疗程，最 多多2个疗程个疗程 C组：胸腔恩度给药组：胸腔恩度给药45mg/次，次， 腹腔给药腹腔给药60mg /次，同时次，同时PDD

38、40mg/次，次， d1,d4,d7； 3次为次为1 个疗程，最多个疗程，最多2个疗程个疗程 1:1:1 R 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价（基线） n样本量: 可评估共252例患者，其中A组91例，B组78例，C组83例 n分层分析: n完成治疗分析 u 完成1疗程治疗病例：69例 u 完成2疗程治疗病例: 167例 n脱落病例：16例 合计初治复治 胸水胸水12510124 腹水腹水1279235 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价-全部患者 0% 20% 40% 60% 80% 100% A组组B组组C组组 SD PR CR 例数例数 疗效评价疗效评价 ORRP值值

39、CRPRSDPD A组组9193634749%A vs B 0.0762 B组78523341036% C组8353730651%C vs B 0.0600 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价-分层分析（胸水） 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% A组组B组组C组组 SD PR CR 例数例数 疗效评价疗效评价 ORRP值值 CRPRSDPD A组4332214358%A vs B 0.0986 B组4031218438% C组组4222414162%C v sB 0.0473 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价-分层分析（腹

40、水） 0% 20% 40% 60% 80% A组组B组组C组组 SD PR CR 例数例数 疗效评价疗效评价 ORRP值值 CRPRSDPD A组组4861420442%A vs B 0.3365 B组3821016632% C组4131313539%C vs B 0.4894 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价-分层分析（初治） 例数例数 疗效评价疗效评价 ORRP值值 CRPRSDPD A组组6752526645%A vs B 0.0475 B组6141330828% C组组6542922551%C vs B 0.0086 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% A组组B组组C组组 SD PR CR 秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价-分层分析（复治） 例数例数 疗效评价疗效评价 ORRP值值 CRPRSDPD A组组244118163%A vs B 0.