肾上腺皮质激素-12.11.30幻灯片

1、 Regulation of corticosteroid secretion 构效关系构效关系 皮质激素的基本结构为皮质激素的基本结构为类固醇类固醇 (甾甾 体，体，Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成，由三个六元环与一个五元环组成， 分别称为分别称为A、B、C、D环。环。 活性基团：活性基团：C3酮基、酮基、 C4 5双键、 双键、C20羰基。羰基。 构效关系构效关系糖皮质激素与盐皮质激素比较：糖皮质激素与盐皮质激素比较： 可的松可的松 (cotisone)、氢化可的松、氢化可的松 (hydrocortisone)： C17羟基，羟基，C11有氧或羟基有氧或羟基 构效关系构效

2、关系 * C1 2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代 双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代 谢减弱（泼尼松，谢减弱（泼尼松，prednisone; 泼尼松龙，泼尼松龙， prednisolone)； * C9引入氟，引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎甲基或羟基，使糖代谢及抗炎 作用更强、水盐代谢更弱作用更强、水盐代谢更弱 （地塞米松，（地塞米松， dexamathasone); Pharmacologic effects and duration of action of some commonly used natural and synthetic corticosteroids. A

3、ctivities are all relative to that of hydrocortisone, which is considered to be 1. 吸收吸收：口服、注射均易吸收；局部大量用药可致全身作用：口服、注射均易吸收；局部大量用药可致全身作用. 分布分布：90%与血浆蛋白结合（与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白，与皮质激素转运球蛋白， （transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG)结合，结合， 10%与白蛋白结合），与白蛋白结合），10%为游离型；为游离型； 代谢代谢：肝脏内还原代谢。某些药物须经过肝脏转化

4、才有活：肝脏内还原代谢。某些药物须经过肝脏转化才有活 性。性。 体内过程体内过程 可的松可的松 泼尼松泼尼松 在肝脏转化为在肝脏转化为 氢化可的松氢化可的松 泼尼松龙泼尼松龙 生物效应生物效应 糖皮质激素糖皮质激素 glucocorticoids，GC 体内过程体内过程 排泄排泄：90%以上在以上在48小时内出现于尿中，尿中代谢产物为小时内出现于尿中，尿中代谢产物为 17-羟皮质素、羟皮质素、17-羟酮皮质素。羟酮皮质素。 根据作用时间长短根据作用时间长短GC分为：分为： （等效口服剂量）（等效口服剂量） 短效短效 36h 地塞米松地塞米松 0.75 *思考题：思考题： 1. 肝脏疾病时，游离

5、型肝脏疾病时，游离型GC增加，增加，Why? 2. 合用苯妥英钠使糖皮质激素代谢加速，合用苯妥英钠使糖皮质激素代谢加速，Why? 3. 肝功能不全时是否可以使用可的松？肝功能不全时是否可以使用可的松？ 作用作用 生理时影响正常代谢，维持机体自生理时影响正常代谢，维持机体自 身稳定；身稳定； 超生理剂量时，可产生抗炎、免疫超生理剂量时，可产生抗炎、免疫 抑制等药理作用。抑制等药理作用。 1. 1. 糖代谢糖代谢：肝糖元：肝糖元、肌糖原、肌糖原、血糖、血糖 促进糖异生促进糖异生 使葡萄糖分解减慢使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用减少机体对葡萄糖的利用 2. 2. 蛋白质代谢蛋白质代谢：促进分

6、解，抑制合成：促进分解，抑制合成 3. 3. 脂肪代谢脂肪代谢： 促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖使脂肪重新分布向心性肥胖 生理效应生理效应 4. 核酸代谢核酸代谢：影响影响RNA及酶蛋白的合成及酶蛋白的合成 5. 水盐代谢：水盐代谢：弱弱 (1)保钠排钾保钠排钾高血压、水肿高血压、水肿 (2)排钙增加、肠钙吸收减少排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松骨质疏松 6. 允许作用允许作用 增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性, 提高血管张提高血管张 力、维持血压力、维持血压 生理效应生理效应 药理作用药理作用 超生理剂量时超生理剂量时 1.1.抗

7、炎作用：抗炎作用： 抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症 的血管反应性及细胞反应性的血管反应性及细胞反应性. . 抗炎症各个阶段的反应抗炎症各个阶段的反应 早期：红肿热痛早期：红肿热痛 晚期：肉芽组织，疤痕晚期：肉芽组织，疤痕 注意注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，：在减轻症状的同时，也降低了防御功能， 也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散， 伤口愈合障碍。伤口愈合障碍。 作用机制作用机制 与与GCs受体（受体（GCR）结合后发挥作用）结合后发挥作用 GCs作用机制示意图作用机

8、制示意图 GCGC-R 结合结合 HSP90等蛋白脱离等蛋白脱离 GCGC-R 复合物（复合物（活化的活化的GC-R） （1）GCR的活化：的活化： GCR广泛存在于许多组织的细胞浆 中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、 亲免疫蛋白等）结合成为复合体。 与特异性与特异性 DNA位点（位点（promoter)结合结合 (glucocorticoid response element, GRE; negative glucocorticoid response element, nGRE) 进入细胞核内进入细胞核内 基因转录增加或减少基因转录增加或减少 mRNA水平改变水平改变

9、 生物学效应生物学效应 改变相关蛋白的水平改变相关蛋白的水平 活化的活化的GC-R （2）活化的）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节与其他转录因子的相互作用同样调节 GCs发挥作用发挥作用 转录中介因子转录中介因子 (transcriptional intermediary factors, TIF) 共调因子共调因子 (co-regulators) 或 相互作用相互作用 促进靶基因表达促进靶基因表达 抑制转录因子活性蛋白表达抑制转录因子活性蛋白表达 (activator protein-1, AP-1) 减少减少IL-2、IL-4、IL5等表达等表达 抑制核因子抑制核因子-k k

10、B (NF-k kB)表达表达 减少炎细胞因子、减少炎细胞因子、 趋化因子、粘附趋化因子、粘附 因子等表达因子等表达 抗炎、抗免疫等效应抗炎、抗免疫等效应 抗炎作用机制：抗炎作用机制： 抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。 （1）抑制炎性介质的产生与释放：）抑制炎性介质的产生与释放： 诱导脂皮素诱导脂皮素1的生成的生成 抑制抑制PLA2 AA PGE2、 PGI2、LT生成生成 抗炎；抗炎； 诱导诱导ACE (angiotensin converting enzyme) 促进缓激肽促进缓激肽 降解降解 血管扩张与疼痛血管扩张与疼痛 抗炎；抗炎

11、； 粘附分子及趋化因子的表达粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附白细胞与血管内皮细胞的粘附 向炎症部位的游走与渗出向炎症部位的游走与渗出 抗炎作用机制：抗炎作用机制： （）调节细胞因子的产生：（）调节细胞因子的产生： 致炎因子：白细胞介素致炎因子：白细胞介素 (interleukin, IL)-1-6、11-13, 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等；抑制致炎因等；抑制致炎因 子的基因转录；子的基因转录； 抗炎因子：抗炎因子：IL-10和和IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂 (IL-1 receptor antagonist); 促进抗

12、炎因子的表达。促进抗炎因子的表达。 （）抑制（）抑制NOS的活性：的活性： NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。 抑制淋巴组织的作用：诱导淋巴细胞抑制淋巴组织的作用：诱导淋巴细胞DNA的降解；诱的降解；诱 导淋巴细胞凋亡。导淋巴细胞凋亡。 2. 免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异 体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病 的症状；的症状； 大剂

13、量干扰体液免疫，抗体生成减少；大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少； 3. 抗毒作用抗毒作用 提高机体对细菌内毒素的耐受力。提高机体对细菌内毒素的耐受力。 （1）稳定溶酶体膜，减少内源性致热源的释放）稳定溶酶体膜，减少内源性致热源的释放 （2）抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应性。）抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应性。 4. 抗休克抗休克 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下 因素有关：因素有关： （1）维持糖皮质激素对儿茶酚胺的）维持糖皮质激素对儿茶酚胺的“允许作用允许作用”，维持血，维持血 压压 （2）减少）减少NO的过量生成，促进循环

14、恢复和稳定；的过量生成，促进循环恢复和稳定； （3）升血糖，满足机体代谢需要。）升血糖，满足机体代谢需要。 5.血液、造血系统血液、造血系统 刺激骨髓造血机能。刺激骨髓造血机能。 * 增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞 ； 大剂量增多血小板、纤维蛋白原，凝血时间缩短。大剂量增多血小板、纤维蛋白原，凝血时间缩短。 * 降低：淋巴细胞、单核细胞、降低：淋巴细胞、单核细胞、 嗜酸和嗜碱白细胞。嗜酸和嗜碱白细胞。 6. 中枢神经中枢神经 兴奋性提高，兴奋性提高， 可诱发精神失常，可诱发精神失常， 儿童致惊厥。儿童致惊厥。 其他作用其他作用 增加胃酸与胃蛋白酶分泌，增加

15、胃酸与胃蛋白酶分泌， 提高食欲，促进消化；提高食欲，促进消化； 大剂量诱发或加重溃疡。大剂量诱发或加重溃疡。 应用应用 1.替代疗法替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺 危象和危象和Addisons病）病） 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺 次全切除术后。次全切除术后。 2.严重感染严重感染 原则上用于严重感染伴有毒血症者，原则上用于严重感染伴有毒血症者， 必须指出：必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必 须须伍用足量的抗生素；伍用足量的抗生素； 病毒感染一般不用，病毒

16、感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；无抗病毒作用，用后感染易扩散； 防止某些炎症的后遗症，防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。避免粘连影响功能。 3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。 自身免疫性疾病：缓解症状，不宜单用自身免疫性疾病：缓解症状，不宜单用 过敏性疾病：缓解症状，辅助治疗过敏性疾病：缓解症状，辅助治疗 4.抗休克抗休克 感染中毒性休克为首选。有效的抗菌药物治疗感染中毒性休克为首选。有效的抗菌药物治疗 下，及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素。下，及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素。 5.血液病血液病

17、急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少， 血小板减少症等。血小板减少症等。 6.局部应用局部应用 皮肤，眼皮肤，眼, 呼吸道。呼吸道。 不良反应不良反应 1.长期大量应用引起：长期大量应用引起： (1) 类肾上腺皮质功能亢进综合征（类肾上腺皮质功能亢进综合征（ 柯兴氏征，柯兴氏征， cushing syndrome） (2) 诱发或加重感染诱发或加重感染 (3) 诱发或加重溃疡、穿孔诱发或加重溃疡、穿孔 (4) 心血管系统：高血压、动脉粥样硬化心血管系统：高血压、动脉粥样硬化 (5) 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢， 发育

18、障碍，致畸胎发育障碍，致畸胎 (6) 精神失常精神失常 2. 停药反应停药反应 (1) 医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全 * 长期应用长期应用GCs 下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质系统抑制肾上腺皮质系统抑制 ACTH 分泌分泌 肾上腺皮质功能肾上腺皮质功能 * 注意：注意：不要突然停药，不要突然停药，尽量降低每日维持量或采尽量降低每日维持量或采 用隔日给药，用隔日给药，停药数月后遇应激情况要给予足量的停药数月后遇应激情况要给予足量的 GC。 反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原 发病复发或加重。发病复发或加重。 停药症

19、状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发停药症状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发 热、情绪低沉等。热、情绪低沉等。 (2) 反跳现象及停药症状反跳现象及停药症状 疗程与用法疗程与用法 大剂量突击疗法大剂量突击疗法：危重病人的抢救；：危重病人的抢救； 一般剂量长程疗法一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、：慢性疾病反复发作，肾病综合征、 支气管哮喘、结缔组织病等；支气管哮喘、结缔组织病等； 局部应用：局部应用：用于皮肤病用于皮肤病 眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等 小剂量替代疗法：小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等用于垂体前叶功能减退，阿狄

20、森氏病等 隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一 日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。 盐皮质激素盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮醛固酮 (aldosterone) 影响水盐代谢，保影响水盐代谢，保Na+排排K+的作用。的作用。 受肾素受肾素-血管紧张素血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节调节 临床与氢化可的松合用作为替代疗法，治疗慢临床与氢化可的松合用作为替代疗法，治疗慢 性肾上腺皮质功能减退症。性肾上腺皮质功能减退症。 【不良反应】【不良反应】 糖

21、皮质激素的不良反应有两大类：糖皮质激素的不良反应有两大类： 1. 长期大量应用所引起的不良反应长期大量应用所引起的不良反应 医源性肾上腺皮质功能亢进（柯兴综合症）医源性肾上腺皮质功能亢进（柯兴综合症） 诱发或加重溃疡诱发或加重溃疡 并发感染并发感染 骨质疏松及骨坏死骨质疏松及骨坏死 抑制创口愈合及儿童生长发育抑制创口愈合及儿童生长发育 其他其他 精神症状、过敏反应精神症状、过敏反应 【不良反应】【不良反应】 【不良反应】【不良反应】 2.2.停药反应停药反应 (1) (1) 医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全 在机体处于在机体处于应激状态应激状态时更易出现。时更易出现。 注意：注

22、意：不要突然停药；不要突然停药；应用应用ATCHATCH；停药数月停药数月 后遇应激情况要给予足量的后遇应激情况要给予足量的GCGC。 (2) (2) 反跳现象反跳现象 长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发 或加重或加重“反跳现象反跳现象”。 （3 3）停药综合症停药综合症 短期内大剂量应用激素，突然停药后出现一些原来短期内大剂量应用激素，突然停药后出现一些原来 没有的症状。没有的症状。 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质系统功能紊乱。肾上腺皮质系统功能紊乱。 【不良反应】【不良反应】 【疗程与用法】【疗程与用法】 大剂量突击疗法：危重病人的抢救；大剂量突击疗法：危重病人的抢救； 一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作；一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作； 隔日疗法：根据昼夜节律性，早晨给药；隔日疗法：根据昼夜节律性，早晨给药； 小剂量替代疗法：垂体前叶功能减