药物纯度检查培训PPT课件

1、 4 1.药物的纯度药物的纯度：指药物纯净：指药物纯净 的程度。的程度。 是反映药品质量的是反映药品质量的 一项重要指标。一项重要指标。 第一节第一节 概述概述-一一.药物的纯度药物的纯度 要求要求 5 药物纯度与试剂纯度药物纯度与试剂纯度 共同点共同点 不同点不同点 第一节第一节 概述概述-一一.药物的纯度要药物的纯度要 求求 6 不同点不同点： a.药物纯度药物纯度-又称为又称为药用规格药用规格， 主要从用药主要从用药安全安全、有效有效和对药和对药 物物稳定性稳定性等方面考虑等方面考虑,只有合格只有合格 品和不合格品。品和不合格品。 第一节第一节 概述概述-一一.药物的纯度要药物的纯度要

2、求求 7 b.化学试剂的纯度化学试剂的纯度-是从杂是从杂 质可能引起的化学变化对质可能引起的化学变化对使用使用 的影响的影响以及从试剂的以及从试剂的使用范围使用范围 和和使用目的使用目的加以规定加以规定, ,它不考它不考 虑杂质对生物体的生理作用及虑杂质对生物体的生理作用及 毒副作用。毒副作用。 第一节第一节 概述概述-一一.药物的纯度要药物的纯度要 求求 8 一般分为一般分为4 4个等级个等级：基准试基准试 剂、优级纯或特种试剂剂、优级纯或特种试剂( (光谱光谱 纯、色谱纯、农药残留检测纯、色谱纯、农药残留检测 级级) )、分析纯和化学纯。、分析纯和化学纯。 第一节第一节 概述概述-一一.药

3、物的纯度药物的纯度 要求要求 9 例如：硫酸钡（例如：硫酸钡（BaSO4） 试剂规格试剂规格对可溶性钡盐不做检查对可溶性钡盐不做检查. . 检查：氯化物、铁、灼烧失重等检查：氯化物、铁、灼烧失重等 药用规格药用规格 如存在可溶性如存在可溶性钡盐则钡盐则 导致医疗事故导致医疗事故. . 检查：可溶性钡盐、重金属、砷检查：可溶性钡盐、重金属、砷 盐等盐等 第一节第一节 概述概述-一一.药物的纯度要药物的纯度要 求求 10 化学试剂不能代替药品使用化学试剂不能代替药品使用 第一节第一节 概述概述-一一.药物的纯度要药物的纯度要 求求 11 2.药物的杂质药物的杂质（impurity）： Ch.P指任

4、何影响药品纯度的物 质均称为杂质. 具体是指药物中存在的无治疗 作用或影响药物的稳定性和疗 效,甚至对人体健康有害的物质. 第一节第一节 概述概述-一一.药物的纯度药物的纯度 要求要求 12 体内重金属超标的症状体内重金属超标的症状 砷：俗称砷：俗称“砒砒霜霜”，如果，如果24小时内尿液中的砷含量大于小时内尿液中的砷含量大于100 微克微克/升就使中枢神经系统发生紊乱，并有致癌的可能。孕妇升就使中枢神经系统发生紊乱，并有致癌的可能。孕妇 体内砷超标还会诱发畸胎。体内砷超标还会诱发畸胎。 汞：正常人血液中的汞小于汞：正常人血液中的汞小于5-10微克微克/升，尿液中的汞浓度升，尿液中的汞浓度 小于

5、小于20微克微克/升。如果急性汞中毒，会诱发肝炎和血尿。升。如果急性汞中毒，会诱发肝炎和血尿。 铅：人体内正常的铅含量应该在铅：人体内正常的铅含量应该在0.1毫克毫克/升，含量超标，容易升，含量超标，容易 引起贫血，损害神经系统。而幼儿大脑受铅的损害敏感。引起贫血，损害神经系统。而幼儿大脑受铅的损害敏感。 13 屋内烤火、屋上炕玉米，是贵州农村常见的生活场景屋内烤火、屋上炕玉米，是贵州农村常见的生活场景 14 15 其他检查其他检查 药品质量标准的检查项下除 了纯度检查的内容外，还包 括有效性、安全性和均匀性 的检查。 第一节第一节 概述概述-一一.药物的纯度药物的纯度 要求要求 16 （一）

6、（一）杂质的来源杂质的来源 生产过程中引入生产过程中引入 贮存过程中引入贮存过程中引入 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与杂质的来源与 种类种类 17 Cl Cl ClSO3H Cl Cl SO2Cl SO2Cl NH4OH Cl Cl SO2NH2 SO2Cl 生产过程中引入生产过程中引入 1.1.合成药合成药：原料药不纯、原料反：原料药不纯、原料反 应不完全、中间体或副产物应不完全、中间体或副产物 如双氯非那胺合成工艺如双氯非那胺合成工艺: : 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与杂质的来源与 种类种类 NH4C l 18 OH COOH (CH3CO)2O H+ + COO

7、H OCOCH3 例：阿司匹林的生产过程例：阿司匹林的生产过程 H2SO 4 苯苯 酚酚 水杨酸水杨酸 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与杂质的来源与 种类种类 OH COOH (CH3CO)2O H+ + COOH OCOCH3 乙酰水杨乙酰水杨 酸苯酯酸苯酯 水杨酸水杨酸 苯酯苯酯 乙酰水杨乙酰水杨 酸酸酐酸酸酐 乙酰乙酰 水杨水杨 酰水酰水 杨酸杨酸 20 2.2.药物在药物在制剂制剂过程中，产生新的过程中，产生新的 杂质杂质 例例: :肾上腺素注射液中检查肾上肾上腺素注射液中检查肾上 腺素磺酸腺素磺酸 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与杂质的来源与 种类种类 生产过程中

8、引入生产过程中引入 21 3.3.药物生产过程中常需要用到的药物生产过程中常需要用到的 试剂、溶剂试剂、溶剂 4.4.药物生产过程所用的药物生产过程所用的金属金属 器皿器皿、及其他不耐酸的、及其他不耐酸的金金 属工具属工具 5.5.无效或低效无效或低效异构体异构体或或晶型晶型 生产过程中引入生产过程中引入 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与杂质的来源与 种类种类 22 生产过程中引入生产过程中引入 6.6.天然植物提取天然植物提取：从植物原料中：从植物原料中 提取分离药物常含有结构、性提取分离药物常含有结构、性 质相近的物质，很难完全分离质相近的物质，很难完全分离 除去除去 第一节概述

9、第一节概述- 二二.杂质的来源与杂质的来源与 种类种类 23 贮藏过程中引入贮藏过程中引入 温度、湿度、日光、空气、温度、湿度、日光、空气、 微生物的作用下，发生水解、微生物的作用下，发生水解、 氧化、分解、异构化、晶型转氧化、分解、异构化、晶型转 变、聚合、潮解和发霉等变化变、聚合、潮解和发霉等变化 而产生杂质。而产生杂质。 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与杂质的来源与 种类种类 24 贮藏过程中引入贮藏过程中引入 如：四环素在酸性条件下可发生差如：四环素在酸性条件下可发生差 向异构化反应，生成差向四环素向异构化反应，生成差向四环素 （毒性高、活性低）（毒性高、活性低） OHH 3

10、C HN(CH 3)2 OH CONH 2 OOOHOH OH AB CD pH26 OH CONH2 OOOHOH OH (CH3)2N OHH3CH AB CD 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与杂质的来源与 种类种类 25 有的杂质即可以有生产有的杂质即可以有生产 引入引入, ,也会因贮存引入也会因贮存引入, , 如卡比马唑中甲巯咪唑如卡比马唑中甲巯咪唑. . 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与杂质的来源与 种类种类 26 （二）杂质的种类（二）杂质的种类 来源来源 结构结构 性质性质 第一节概述第一节概述-二二.杂质的来源与杂质的来源与 种类种类 27 按来源可分为按来

11、源可分为2类类 1.一般杂质一般杂质：指在自然界指在自然界 中分布广泛，在多种药物的生中分布广泛，在多种药物的生 产或贮存过程中容易引入的杂产或贮存过程中容易引入的杂 质质. . 如氯化物、硫酸盐、重金属、砷如氯化物、硫酸盐、重金属、砷 盐、硫化物、铁盐、易炭化物、盐、硫化物、铁盐、易炭化物、 水分、有机溶剂残留量等水分、有机溶剂残留量等. 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与种类杂质的来源与种类 28 2.特殊杂质特殊杂质：指特定的药指特定的药 物在生产或贮存过程中，根据物在生产或贮存过程中，根据 药物的性质、生产方法和工艺药物的性质、生产方法和工艺 条件，有可能引入的杂质条件，有可能

12、引入的杂质. 特殊杂质是多种多样的，特殊杂质是多种多样的， 如：阿司匹林如：阿司匹林水杨酸水杨酸 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对氨基对氨基 酚酚 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与种类杂质的来源与种类 29 按结构可分为按结构可分为2 2类类 1.无机杂质无机杂质：Cl 、 、SO4 42- 2- 、 、 S2 2 、 、CN 、 、As盐盐、重金属等重金属等. 2.有机杂质有机杂质：有机药物中有机药物中 引入的原料引入的原料、中间体中间体、副产物副产物、 分解物分解物、异构体异构体、残留溶剂等残留溶剂等. 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与种类杂质的来源与种类 30 按性质可分为

13、按性质可分为3 3类类 1.信号杂质信号杂质 指本身一般无害指本身一般无害,但其含但其含 量多少可反映药物纯度水平量多少可反映药物纯度水平,指示指示 生产工艺是否合理生产工艺是否合理. 如：氯化物、硫酸盐等如：氯化物、硫酸盐等. . 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与种类杂质的来源与种类 31 按性质可分为按性质可分为3 3类类 2.有害杂质有害杂质 对人体有毒害的杂质对人体有毒害的杂质. . 在质量标准中严加控制在质量标准中严加控制, ,以保以保 证用药安全证用药安全. . 如：重金属、砷盐、氰化如：重金属、砷盐、氰化 物、氟化物等物、氟化物等. . 第一节概述第一节概述- 二二.杂

14、质的来源与种类杂质的来源与种类 32 3.无效或低效杂质无效或低效杂质 a a 具有立体异构体的药物具有立体异构体的药物, , 其生物活性有很大差异其生物活性有很大差异; ; 如：肾上腺素为左旋体如：肾上腺素为左旋体, ,其其 升压作用是右旋体的升压作用是右旋体的1212倍倍. . 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与种类杂质的来源与种类 33 b b 异构体中异构体中, ,其顺式体与反其顺式体与反 式体的生物活性也不相同式体的生物活性也不相同; ; 如：如：V VA A以全反式的生物活性以全反式的生物活性 为最高为最高. 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与种类杂质的来源与种类

15、34 c c 药物的晶型不同药物的晶型不同, ,其理化常数其理化常数, , 溶解性稳定性溶解性稳定性、体内的吸收和疗效体内的吸收和疗效 也有差异也有差异. . 如：驱虫药甲苯咪唑如：驱虫药甲苯咪唑, ,有有A A、B B、C C三三 种晶型种晶型. . 其中其中C C晶型的驱虫率晶型的驱虫率90%,B90%,B晶型的晶型的 驱虫率驱虫率4040 60%,A60%,A晶型的驱虫率小晶型的驱虫率小 于于20%.20%. 第一节概述第一节概述- 二二.杂质的来源与种类杂质的来源与种类 35 1.三种检查方法三种检查方法 比较法 灵敏度法 标准对照法 限量检查：限量检查：limit test 第一节概

16、述第一节概述-三杂质的限量检三杂质的限量检 查查 36 操作操作: : （平行试验）（平行试验） 比较两比色管的比较两比色管的 颜色或浊度颜色或浊度, ,判判 断杂质限量是否断杂质限量是否 符合规定符合规定. . 1)1)标准对照法标准对照法 管管1 （样品管）（样品管） 管管2 （对照管）（对照管） 37 用反应灵敏度控制杂质限量用反应灵敏度控制杂质限量. . 即在供试品溶液中加入试剂即在供试品溶液中加入试剂, ,在在 试验条件下试验条件下, ,不得出现正反应不得出现正反应. . 2)2)灵敏度法灵敏度法 不得发生浑浊 、 蒸馏水 TSAgNOHNO ml50 33 如蒸馏水中氯化物的检查如

17、蒸馏水中氯化物的检查： 不得发生浑浊 、 蒸馏水 TSAgNOHNO ml50 33 38 n如乳酸中枸橼酸、草酸、磷酸如乳酸中枸橼酸、草酸、磷酸 或酒石酸的检查或酒石酸的检查： 0.5g 2 CaCl 3 NH 水水 样品5ml调微碱性不得浑浊 0.5g 2 CaCl 3 NH 水水 样品5ml调微碱性不得浑浊 39 HCL溶液（9 2000） 3) 3) 比较法比较法 取一定量供试品取一定量供试品,在规定条件下测在规定条件下测 定待检杂质吸光度，与规定限量比定待检杂质吸光度，与规定限量比 较，判断供试品中杂质限量较，判断供试品中杂质限量. 规定：测得的规定：测得的A A应该不超过应该不超过

18、0.050.05 如肾上腺素中酮体检查：如肾上腺素中酮体检查： A 310nm 2mg/ml供试品 液 样 品 40 3) 3) 比较法比较法 规定：测得的规定：测得的A A应该为应该为0.480.480.550.55 如胰岛素的吸收度检查：如胰岛素的吸收度检查： A 276nm 0.5mg/ml供试品 液 0.01mol/H CL 样 品 41 2.限量表示方法限量表示方法 杂质限量（L）是指药物中 所含杂质的最大允许量，是 杂质在药物中所占的份数. 第一节概述第一节概述-三杂质的限量检三杂质的限量检 查查 42 表示方法：表示方法： %（百分之几）（百分之几） ppm(百万分之几）百万分之

19、几） 第一节概述第一节概述-三杂质的限量检三杂质的限量检 查查 43 %100 供试品量 允许杂质存在的最大量 杂质限量 %100 S CV L 计算公式可写成计算公式可写成 3. 3. 限量计算公式限量计算公式 第一节概述第一节概述-三杂质的限量检三杂质的限量检 查查 44 6 10 S CV )ppm(L 用用ppmppm表示杂质限量表示杂质限量 注意注意: :单位是否统一单位是否统一 供试品是否有稀释供试品是否有稀释 第一节概述第一节概述-三杂质的限量检三杂质的限量检 查查 45 - 0 .3 g2 0 0 m l2 5 m lC l , 水过 滤 样 品依 法 检 查 溶 解 例例1

20、1茶苯海明中氯化物的检查茶苯海明中氯化物的检查 对照品溶液对照品溶液: : 标准标准NaCl溶液（溶液（10 gCl/ml） 取取1.5ml同法操作比较同法操作比较, ,浊度不得浊度不得 更大更大. .求氯化物限量是多少？求氯化物限量是多少？ - Cl25ml100ml , 2.0g依法检查 过滤 溶解 水 样品 46 %100% 1.50.01 100%0.04% 25 0.3 1000 200 VC L S （ ） 47 规定：含重金属不超过百万分之十规定：含重金属不超过百万分之十 求：应取标准铅溶液（求：应取标准铅溶液（1010 gPb/mlgPb/ml） 多少多少mlml？ ,buff

21、pH 3.5 g25m l 水 醋 酸 盐（） 样 品 1.0依 法 检 查 例例2. 2. 谷氨酸钠中重金属的检查谷氨酸钠中重金属的检查: 依法检查样品 ）（醋酸盐水 25ml.0g4 pH3.5buff, 48 6 6 6 10 10 10 1010 1.0 1.0 VC L S V Vml （ppm） （） 49 例例3. 溴化钠中砷盐检查溴化钠中砷盐检查 方法：中国药典规定：取标准砷溶方法：中国药典规定：取标准砷溶 液液2.0mL (每每1mL相当于相当于1g砷砷)制备制备 砷斑砷斑 规定：含砷量不得超过规定：含砷量不得超过4 ppm 计算：应取供试品量计算：应取供试品量(g)？ 50

22、 S = = x10S = = x106 6=0. 5g=0. 5g C C . . V V L L 2. 02. 0X1/ 10X1/ 106 6 4 4 S = = x10S = = x106 6=0. 5g=0. 5g C C . . V V L L 2. 02. 0X1/ 10X1/ 106 6 4 4 2. 02. 0X1/ 10X1/ 106 6 4 4 51 例例4. 肾上腺素中酮体的检查肾上腺素中酮体的检查 310nm A2.0mg/ml HCl 0.05mol/L 测的溶液 溶液 样品 规定：规定：A A310nm 310nm0.05, 0.05,已知酮体的已知酮体的 求酮体限量求酮体限量