第三章 一般杂质检查1

1、1 第三章第三章 药药 物物 的的 杂杂 质质 检检 查查 2 基本要求 掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义 和计算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、和计算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、 溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥 失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。 了解药物特殊杂质的概念及其检查方法。了解药物特殊杂质的概念及其检查方法。 重点：重点：1 1药物杂质来源，限量检查及计算药物杂质来源，限量检查及计算 2 2氯氯 化物、重金属

2、、砷盐的检查方法化物、重金属、砷盐的检查方法 难点：难点：1. 1.砷盐检查方法原理砷盐检查方法原理 2 2特殊杂质检查的特殊杂质检查的 方法和原理方法和原理 3 第三章第三章 药物的杂质检查法药物的杂质检查法 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法 第三节第三节 特殊杂质特殊杂质的的检查方法检查方法 第三章第三章 4 第一节第一节 概述概述 基本要求基本要求 掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限 量的定义和计算量的定义和计算 了解药物的纯度和化学试剂的纯度的区了解药物的纯度和化学试剂的纯度的区 别别 5 第一节第一节 概述概

3、述 一、药物纯度的概念与要求一、药物纯度的概念与要求 第三章第三章 三、杂质的限量检查三、杂质的限量检查 二、杂质的来源与种类二、杂质的来源与种类 6 第三章第三章 一、一、药物的纯度药物的纯度要求要求 第一节第一节 概述概述药物的纯度要求药物的纯度要求 指药物纯净的程度指药物纯净的程度. 是反映是反映 药品质量的一项重要指标药品质量的一项重要指标. 1）评价）评价：综合考虑药物的外观性状、：综合考虑药物的外观性状、 理化常数、理化常数、杂质检查杂质检查和含量测定和含量测定. 综合评定药物的纯度综合评定药物的纯度. 杂质检查杂质检查 是药物纯度评价的一项重要是药物纯度评价的一项重要 内容内容.

4、 . 1.药物的纯度药物的纯度 purities of drugs 7 第三章第三章 第一节 概 述药物的纯度要求 2）药物纯度与试剂纯度）药物纯度与试剂纯度 共同点：共同点：均规定所含杂质的均规定所含杂质的种类种类和和限量限量. 不同点：不同点： a.药物纯度药物纯度又称为药用规格又称为药用规格,主要从用药主要从用药 安全安全、有效有效和对药物和对药物稳定性稳定性等方面考虑等方面考虑,只只 有合格品和不合格品有合格品和不合格品. 8 第三章第三章 第一节 概 述药物的纯度要求 b.化学试剂的纯度化学试剂的纯度是从杂质可能引起是从杂质可能引起 的化学变化对的化学变化对使用的影响使用的影响以及试

5、剂的以及试剂的使用使用 范围范围和和使用目的使用目的加以规定加以规定, ,它不考虑杂质它不考虑杂质 对生物体的生理作用及毒副作用对生物体的生理作用及毒副作用. . 化学试剂化学试剂一般分为一般分为4 4个等级基准试个等级基准试 剂剂GRGR、优级纯或特种试剂、优级纯或特种试剂( (光谱纯、色谱光谱纯、色谱 纯、农药残留检测级纯、农药残留检测级) )、分析纯、分析纯ARAR、化学化学 纯纯CPCP和实验室试剂和实验室试剂LRLR 9 第三章第三章 第一节 概 述药物的纯度要求 例如：硫酸钡（例如：硫酸钡（BaSO4） 试剂规格试剂规格 对可溶性钡盐不做检查对可溶性钡盐不做检查. . 检查：检查：

6、氯化物、铁、灼烧失重等氯化物、铁、灼烧失重等 药用规格药用规格 如存在可溶性如存在可溶性钡盐则导致钡盐则导致 医疗事故医疗事故. . 检查：检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等酸溶性钡盐、重金属、砷盐等 化学试剂不能代替药品使用化学试剂不能代替药品使用 10 第三章第三章 一、一、药物的纯度药物的纯度要求要求 第一节 概 述药物的纯度要求 是指药物中存在的是指药物中存在的无治疗作用无治疗作用 或或影响药物的稳定性和疗效影响药物的稳定性和疗效, ,甚至甚至 对人体健康有害对人体健康有害的微量物质的微量物质. . 2.药物的杂质药物的杂质 为保证药品质量为保证药品质量, ,确保用药安全、确保用药安全、

7、 有效有效, ,必须检查杂质必须检查杂质, ,控制药物纯度控制药物纯度. . 11 第三章第三章 1 1）对人体有害的）对人体有害的 如：砷盐和重金属如：砷盐和重金属 2 2）影响药物稳定性）影响药物稳定性 如：水分如：水分（青霉素钾盐）（青霉素钾盐） 3 3）虽对人体无害也不影响药物稳定性，）虽对人体无害也不影响药物稳定性， 但可用于考核生产工艺和生产控制是否但可用于考核生产工艺和生产控制是否 正常正常指示性杂质（信号杂质）指示性杂质（信号杂质） 如：如：ClCl- - SO SO4 42- 2- 一、药物的纯度要求一、药物的纯度要求 第一节 概 述杂质的种类与来源 12 第三章第三章 二、

8、二、杂质的种类杂质的种类 第一节 概 述杂质的来源与种类 按来源可分为按来源可分为2类类 一般杂质一般杂质 指在自然界中分布广泛指在自然界中分布广泛, ,在多种在多种 药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质. . 特殊杂质特殊杂质 指在该药物的生产或贮存过程指在该药物的生产或贮存过程 中中, ,根据药物的性质、生产方法和工艺条根据药物的性质、生产方法和工艺条 件件, ,有可能引入的杂质有可能引入的杂质. . 13 第三章第三章 二、二、杂质的种类杂质的种类 第一节 概 述杂质的来源与种类 按结构可分为按结构可分为2类类 无机杂质无机杂质 ClCl- -、S S

9、2- 2-、 、CNCN- -、AsAs、重金属、重金属. . 有机杂质有机杂质 中间体、副产物、分解物、异中间体、副产物、分解物、异 构体、残留溶剂构体、残留溶剂. . 14 第三章第三章 二、二、杂质的种类杂质的种类 第一节 概 述杂质的来源与种类 按性质可分为按性质可分为3类类 信号杂质信号杂质 指本身一般无害指本身一般无害, ,但其含量多少可反映但其含量多少可反映 药物纯度水平药物纯度水平, ,指示生产工艺是否合理指示生产工艺是否合理. . 如：氯化物、硫酸盐等如：氯化物、硫酸盐等. . 有害杂质有害杂质 对人体有毒害的杂质对人体有毒害的杂质. .在质量标准中严在质量标准中严 加控制加

10、控制, ,以保证用药安全以保证用药安全. . 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等. . 15 第三章第三章 二、二、杂质的种类杂质的种类 第一节 概 述杂质的来源与种类 a a 具有立体异构体的药物具有立体异构体的药物, ,其生物活性其生物活性 有很大差异有很大差异; ; 如：肾上腺素为左旋体如：肾上腺素为左旋体, ,其升压作用是其升压作用是 右旋体的右旋体的1212倍倍. . b b 异构体中异构体中, ,其顺式体与反式体的生物其顺式体与反式体的生物 活性也不相同活性也不相同; ; 如：如：V VA A以全反式的生物活性为最高以全反式的生物活性为最高. 无效

11、或低效杂质无效或低效杂质 16 第三章第三章 二、二、杂质的种类杂质的种类 第一节 概 述杂质的来源与种类 c c 药物的晶型不同药物的晶型不同, ,其理化常数其理化常数, , 溶解性稳定性、体内的吸收和疗溶解性稳定性、体内的吸收和疗 效也有差异效也有差异. . 如：驱虫药甲苯咪唑如：驱虫药甲苯咪唑, ,有有A A、B B、 C C三种晶型三种晶型. . 其中其中C C晶型的驱虫率晶型的驱虫率90%,B,B晶晶 型的驱虫率型的驱虫率4060%,A,A晶型的驱虫晶型的驱虫 率小于率小于20%. . 17 第三章第三章 二、二、杂质的种类杂质的种类 第一节 概 述杂质的来源与种类 必须重视异构体和

12、多晶型对药必须重视异构体和多晶型对药 物有效性和安全性的影响物有效性和安全性的影响. . 控制药控制药 物中低效、无效以及具有毒性的异物中低效、无效以及具有毒性的异 构体和多晶型构体和多晶型, , 在药物纯度研究中在药物纯度研究中 日益受到重视日益受到重视. . 18 第三章第三章 第一节 概 述杂质的来源与种类 药物中杂质的来源与种类药物中杂质的来源与种类 有针对性地制订杂质检查有针对性地制订杂质检查 项目的项目的方法方法和和限度限度 二、二、杂质来源杂质来源 药物中可能存在的杂质药物中可能存在的杂质 决定杂质检查的决定杂质检查的项目项目 19 第三章第三章 第一节 概 述杂质的来源与种类

13、二、二、杂质来源杂质来源 药物生产过程引入药物生产过程引入 药物贮存期间引入药物贮存期间引入 20 第三章第三章 二、二、杂质来源杂质来源 第一节 概 述杂质的来源与种类 (4) 合成工艺中使用的设备、器皿可能合成工艺中使用的设备、器皿可能 引入重金属、以及使用溶剂引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂有机溶剂. 1 生产过程中引入生产过程中引入 (1) 所用原料不纯所用原料不纯 (2) 合成工艺中未反应完全的原料、合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等合成中间体、副产物等. （3）从药用植物中提取分离过程中引入）从药用植物中提取分离过程中引入 21 第三章第三章 二、二、杂质来源与种

14、类杂质来源与种类 第一节 概 述杂质的来源与种类 例：例： 阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得 OH COOH (CH3CO)2O+ COOH OCOCH3 CH3COOH H 2 S O 4 7 0 7 5 C + 乙酰化不完全乙酰化不完全 水杨酸水杨酸(杂质杂质) 22 第三章第三章 制剂过程中可能产生新物质制剂过程中可能产生新物质 如：如： 制备过程中加热灭菌制备过程中加热灭菌 盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因注射剂 进一步脱羧转化进一步脱羧转化 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 苯胺苯胺 引起毒性反应引起毒性反应 第一节概述-杂质的来源与种类 23 第三章第三章 二、二、杂质来

15、源与种类杂质来源与种类 第一节 概 述杂质的来源与种类 (1)保管不善或贮存时间过长保管不善或贮存时间过长 (2)包装不当包装不当 2 2 贮藏过程中引入贮藏过程中引入 24 第三章第三章 二、二、杂质来源与种类杂质来源与种类 第一节 概 述杂质的来源与种类 产生杂质 发霉潮解、型转化、 聚合、异构化、晶 水解、氧化、分解 在外界条件 药品 气、微生物温度、湿度、日光、空 25 第三章第三章 二、二、杂质来源与种类杂质来源与种类 第一节 概 述杂质的来源与种类 例例1: 麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易氧化分解为易氧化分解为醛醛及有毒的及有毒的过氧化物过氧

16、化物. CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化二羟乙基过氧化 物物）药典规定药典规定:起封后起封后24小时内小时内使用使用 26 第三章第三章 二、二、杂质来源与种类杂质来源与种类 第一节 概 述杂质的来源与种类 例例2： 四环素在酸性条件下可发生差向异构四环素在酸性条件下可发生差向异构 化反应化反应,生成差向四环素生成差向四环素(毒性高、活性低毒性高、活性低) OHH3CHN(CH3)2 OH CONH2 OOOHOH OH AB CD pH 26 OH CONH2 OOOHOH OH (CH3)2N OHH3CH AB

17、CD 27 易发生水解反应的结构：易发生水解反应的结构：酯、内酯、酯、内酯、 酰胺、卤代烃、苷类等酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构：易发生氧化反应的结构：醚、醛、醚、醛、 酚羟基、巯基、亚硝基、双键等酚羟基、巯基、亚硝基、双键等 二、二、杂质来源与种类杂质来源与种类 第一节 概 述杂质的来源与种类 第三章第三章 28 第三章第三章 第一节 概 述杂质的限量检查 1 杂质限量杂质限量 在不影响药物疗效、稳定性在不影响药物疗效、稳定性 及不发生毒性的前提下及不发生毒性的前提下, ,药物中所含药物中所含 杂质的杂质的最大允许量最大允许量. . 三三 杂杂 质质 限限 量量 检检 查查 百分

18、表示百分表示( %) 百万分表示百万分表示( ppm) 限量表示方限量表示方 法法 29 第三章第三章 第一节 概 述杂质的限量检查 2 杂质检查的要求杂质检查的要求 三三 杂杂 质质 限限 量量 检检 查查 由于杂质不可能完全除尽，也没有必要除由于杂质不可能完全除尽，也没有必要除 尽。所以在不影响疗效和不发生毒性的原尽。所以在不影响疗效和不发生毒性的原 则下，既保证药物质量，又便于制造、贮则下，既保证药物质量，又便于制造、贮 藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂 质，允许有一定限量，这一允许量被称为质，允许有一定限量，这一允许量被称为 杂质的限量。通常不要

19、求测定其准确含量。杂质的限量。通常不要求测定其准确含量。 药典药典中规定的杂质检查均为限量（或中规定的杂质检查均为限量（或 限度）检查（限度）检查（Limit test）。）。 30 第三章第三章 第一节 概 述杂质的限量检查 三三 杂杂 质质 限限 量量 检检 查查 三种检查方法三种检查方法 比较法 灵敏度法 标准对照法 3 杂质检查方法杂质检查方法(限量检查法限量检查法) 31 操作操作: : 平行试验平行试验比较两比较两 比色管的颜色或浊比色管的颜色或浊 度度, ,判断杂质限量是判断杂质限量是 否符合规定否符合规定. . 管管2 （对照管）（对照管） 管管1 （样品管）（样品管） 第一节

20、概述杂质的限量检查 第三章第三章 取限度量的待检杂质对照品配成的对取限度量的待检杂质对照品配成的对 照溶液照溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在与一定量供试品配成的供试品容液在 相同条件下处理相同条件下处理, 比较反应结果比较反应结果, 判断供试判断供试 液中所含杂质限度是否符合规定液中所含杂质限度是否符合规定. 标标 准准 对对 照照 法法 32 在供试品溶液中加入试剂在供试品溶液中加入试剂, ,在试验在试验 条件下反应条件下反应, ,不得出现正反应不得出现正反应. . 既以既以 检测条件下反应灵敏度控制杂质限量检测条件下反应灵敏度控制杂质限量. . 第一节概述杂质的限量检查 第三章第三章

21、 不得发生浑浊 、 蒸馏水 TSAgNOHNO ml50 33 如：蒸馏水中氯化物的检查如：蒸馏水中氯化物的检查 5滴 1mL 0.2mg/50mL 4g/mL 灵灵 敏敏 度度 法法 33 取一定量供试品取一定量供试品,在规定条在规定条 件下测定待检杂质吸光度件下测定待检杂质吸光度, 与规定与规定 限量比较限量比较, 判断供试品中杂质限判断供试品中杂质限 量量. 第一节概述杂质的限量检查 第三章第三章 比比 较较 法法 34 例：肾上腺素中肾上腺酮的检例：肾上腺素中肾上腺酮的检 查查 第一节概述杂质的限量检查 第三章第三章 比比 较较 法法 供试品液供试品液 (2.0mg/ml) 盐酸溶液盐

22、酸溶液 样品样品 (0.05mol /L) A A310nm 310nm 规定：规定： A A310nm 310nm0.05 0.05 35 %100 供试品量 允许杂质存在的最大量 杂质限量 %100 S CV L 写成：写成： 4 限量计算公式限量计算公式 三三 杂杂 质质 的的 限限 量量 检检 查查 第一节 概 述杂质的限量检查 第三章第三章 36 6 10 S CV )ppm(L 若用若用ppm表示杂质限量表示杂质限量 则：则： 注意注意: 单位是否统一单位是否统一 供试品是否有稀释供试品是否有稀释 表示方法表示方法%或或ppm 第一节 概 述杂质的限量检查 第三章第三章 37 -

23、, Cl25ml100ml2.0g依法检查样品 过滤 溶解 水 %01. 0%100 100 25 10002 01. 05 L 例例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对乙酰氨基酚中氯化钠的检查 对照品溶液对照品溶液: : 标准标准NaCl溶液溶液( (10 gCl-/ml) 方法方法：取：取5.0ml同法操作比较同法操作比较,浊度不得更大浊度不得更大. 计算计算：氯化物限量是多少：氯化物限量是多少(% )？ 第一节 概 述杂质的限量检查 第三章第三章 38 规定：含重金属规定：含重金属 百万分之五百万分之五(5ppm) 计算：应取标准铅溶液计算：应取标准铅溶液(10 gPb/ml)多少多少ml

24、？ 依法检查样品 ）（醋酸盐水 25ml.0g4 pH3.5buff, 6 10 10004 01. 0V 5 )ml(0 .2 1001.0 510004 V 6 例例2. 葡萄糖中重金属的检查葡萄糖中重金属的检查 方法方法： 第一节 概 述杂质的限量检查 第三章第三章 39 例例3. 溴化钠中砷盐检查溴化钠中砷盐检查 第一节 概 述杂质的限量检查 第三章第三章 S = = x106 =0.5g C.V L 2.0X1/106 4 方法：中国药典规定：取标准砷溶液方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0ml (每每1ml相当于相当于1g砷砷)制备砷斑制备砷斑 规定：含砷量不得超过规定：含砷量不

25、得超过4 ppm 计算：应取供试品量计算：应取供试品量(g)？ 40 小结小结 1，药物纯度：药物的纯净程度。，药物纯度：药物的纯净程度。 2，杂质的来源与种类，杂质的来源与种类 来源：生产和贮存来源：生产和贮存 种类：一般杂质和特殊杂质种类：一般杂质和特殊杂质 3，杂质的限量检查，杂质的限量检查 杂质的限量：药物中允许含杂质的最大杂质的限量：药物中允许含杂质的最大 量量;计算：计算： 识记：杂质、一般杂质、特殊杂质、杂识记：杂质、一般杂质、特殊杂质、杂 质来源、药用纯度与化学纯度的区别质来源、药用纯度与化学纯度的区别 %100 S VC L 41 思考题思考题 42 1. 临床所用药物的纯度

26、与化学品及试剂纯度的主临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主 要区别是（要区别是（A） vA. 所含杂质的生理效应不同所含杂质的生理效应不同 vB. 所含有效成分的量不同所含有效成分的量不同 vC. 所含杂质的绝对量不同所含杂质的绝对量不同 vD. 化学性质及化学反应速度不同化学性质及化学反应速度不同 vE. 所含有效成分的生理效应不同所含有效成分的生理效应不同 练习题与答案练习题与答案 43 2在药物生产过程中引入杂质的途径为在药物生产过程中引入杂质的途径为(A,B,C,D) vA. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成原料不纯或部分未反应完全的原料造成 vB. 合成过程中产生的中间体或副产

27、物分离不净造合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造 成成 vC. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶 等造成等造成 vD. 所用金属器皿及装置等引入杂质所用金属器皿及装置等引入杂质 vE. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引 入的杂质入的杂质 44 3检查某药物中的砷盐，检查某药物中的砷盐， 取标准砷溶液取标准砷溶液2ml（每（每1ml 相当于相当于1g的的As）制备标准）制备标准 砷斑，砷盐限量为砷斑，砷盐限量为0.0001， 应取供试品的量为应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C.

28、 0.020g D. 1.0g E. 0.10g g L CV S 0 . 2 %100 %0001. 0 1012 %100 6 已知：已知：C1 g/ml 110-6 g/ml; V2ml; L0.0001% 45 4检查维生素检查维生素C中的重金属中的重金属 时，若取样量为时，若取样量为1.0g，要求，要求 含重金属不得过百万分之十，含重金属不得过百万分之十， 问应吸取标准铅溶液（每问应吸取标准铅溶液（每 1ml0.01mg的的Pb）多少）多少ml？ A. 0.2ml B. 0.4ml C. 2ml D. 1ml E. 20ml ml 1 1010 0 . 11010 6 6 c SL

29、V 46 基基 本本 要要 求求 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 掌握一般杂质检查项目的原理和方法掌握一般杂质检查项目的原理和方法 重点：氯化物、重金属、砷盐、重点：氯化物、重金属、砷盐、 铁盐、干燥失重、水分铁盐、干燥失重、水分 第三章第三章 47 一般杂质检查规则一般杂质检查规则 药品检验操作标准药品检验操作标准规定规定 1. 1. 遵循平行操作原则遵循平行操作原则 （1 1）仪器的配对性）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，刻度线高低相如纳氏比色管应配对，刻度线高低相 差不超过差不超过2mm2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致 （2

30、 2）对照品与供试品的同步操作）对照品与供试品的同步操作 2. 2. 正确的取样及供试品的称量范围正确的取样及供试品的称量范围 1g1g不超过不超过2%2%， 1g1g不超过不超过1% 1% 3. 3. 正确的比色、比浊方法正确的比色、比浊方法 4. 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管 各复查二份各复查二份 48 一一 氯氯 化化 物物 检检 查查 法法 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 1. 原理原理 利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝 酸银反应酸银反应, 生成氯化银白色浑浊液生成氯化

31、银白色浑浊液, 与一与一 定量定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生标准氯化钠溶液在相同条件下产生 的氯化银浑浊程度比较的氯化银浑浊程度比较, 浊度不得更大浊度不得更大. Cl-+Ag+ H+ AgCl 第三章第三章 49 2操作方法操作方法(对照法对照法) 、水、水至 样品 10mlHNO dil25 3 ml 样品管 比较浑浊程度 暗处放置 min5 40 3TS AgNO ml 同上 标准液 （一定量） 对照管 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 葡萄糖中氯化物检查葡萄糖中氯化物检查 1.0ml 用水稀释至用水稀释至50ml 6.0mL 0.60g 0.010% (浓度

32、：浓度：10 gCl /ml) 一一 氯氯 化化 物物 检检 查查 法法 50 一一 氯氯 化化 物物 检检 查查 法法 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 3. 结果观察方法结果观察方法 暗处放置暗处放置5min(避免避免AgCl分解分解) 第三章第三章 黑色的背景上黑色的背景上 自上而下的观察自上而下的观察 51 4注意事项及讨论注意事项及讨论 一一 氯氯 化化 物物 检检 查查 法法 平行试验平行试验 加稀硝酸的目的加稀硝酸的目的 氯化物的最适检测浓度范围氯化物的最适检测浓度范围 稀释到稀释到40ml后加硝酸银试液的目的后加硝酸银试液的目的 供试品溶液不澄清处理方法供试品溶液不澄

33、清处理方法 供试品溶液有色时的处理方法供试品溶液有色时的处理方法 供试品溶液显碱性的处理方法供试品溶液显碱性的处理方法 干扰物的排除干扰物的排除 有机药物中氯化物的检查有机药物中氯化物的检查 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 52 一一 氯氯 化化 物物 检检 查查 法法 为了保证样品管与对照管的反应为了保证样品管与对照管的反应 条件一致条件一致, ,要求样品管与对照管要平要求样品管与对照管要平 行操作行操作平行试验平行试验. . 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 平行试验平行试验 53 加稀硝酸的目的加稀硝酸的目的 一一 氯氯 化化 物物 检检

34、 查查 法法 加速氯化银混浊的生成加速氯化银混浊的生成,产生较好的产生较好的 乳浊乳浊,避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银 沉淀沉淀. 50ml供试液含稀硝酸供试液含稀硝酸10ml为宜为宜. 过多会增大氯化银的溶解度过多会增大氯化银的溶解度,使浊度降低使浊度降低. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 54 一一 氯氯 化化 物物 检检 查查 法法 氯化物的最适检测浓度范围氯化物的最适检测浓度范围 50ml供试液中含供试液中含0.050.08mg的的Cl-, 相当于标准氯化钠溶液相当于标准氯化钠溶液(10 gCl-/ml) 5.08.0ml 时时,

35、所显浑浊梯度明显所显浑浊梯度明显. 根据限量取用适宜的供试品量根据限量取用适宜的供试品量, 使使 氯化物的浓度在适宜的范围内氯化物的浓度在适宜的范围内. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 55 稀释到稀释到40ml40ml后加硝酸银试液后加硝酸银试液 的目的的目的 一一 氯氯 化化 物物 检检 查查 法法 使产生的使产生的AgCl浑浊均匀浑浊均匀. 硝酸银硝酸银 加得过早加得过早, 由于氯化物浓度过大而产由于氯化物浓度过大而产 生生AgCl沉淀而影响比浊沉淀而影响比浊. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 56 供试品溶液不澄清处理方法供试品溶液不

36、澄清处理方法 一一 氯氯 化化 物物 检检 查查 法法 供试品溶解后溶液不澄清供试品溶解后溶液不澄清,应过滤应过滤, 过滤时的滤纸要先用含过滤时的滤纸要先用含硝酸硝酸的水溶液的水溶液 (1100)洗涤洗涤, 除去滤纸中含有的氯化除去滤纸中含有的氯化 物物. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 57 供试品溶液有色时的处理方法供试品溶液有色时的处理方法 a.a.内消色法内消色法 如枸橼酸铁铵中氯化物的检查如枸橼酸铁铵中氯化物的检查. . 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 作样品管 第二份 作对照管 液标准 滤液 过滤 第一份 ，分成二等份 一定量的供

37、试液 TSAgNO NaClTSAgNO HNO 3 3 3 58 向供试品溶液中加入某种试剂向供试品溶液中加入某种试剂,使使 溶液颜色褪去后再依法检查溶液颜色褪去后再依法检查. 一一 氯氯 化化 物物 检检 查查 法法 例例：高锰酸钾中氯化物的检查：高锰酸钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色因溶液呈紫色,加入适量乙醇加入适量乙醇,使使 颜色消失后再检查颜色消失后再检查. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 b. 外消色法外消色法 59 供试品溶液显碱性的处理方法供试品溶液显碱性的处理方法一一 氯氯 化化 物物 检检 查查 法法 先中和为中性后再检查先中和为中性后再检查. 避免

38、硝酸银在碱性条件下避免硝酸银在碱性条件下 生成氢氧化银和氧化银生成氢氧化银和氧化银. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 60 a.碘化物中氯化物的检查碘化物中氯化物的检查 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 Cl 的氧化电位高 的氧化电位高(1.35)不能被氧化为不能被氧化为Cl2 I-的氧化电位低的氧化电位低(0.53) 依法检查 挥去 2 I 2 O 4322 Cl I POH,OH Cl I 干扰物的排除干扰物的排除 61 的浑浊比较与一定量标准溶液生成 浑浊（作供试液）滤液 过滤 中能形成银氨络离子在 溶液 中不溶）（在 粉 AgCl NO

39、H Cl)NH(Ag TS 3 NHAgCl TSNHAgITSAgNO,TSNH Cl I Zn Cl I 3 3 3 33 H 2 b.碘中氯化物的检查碘中氯化物的检查 反应原理反应原理: : 根据氨中溶解度不同根据氨中溶解度不同 AgCl(溶解溶解)AgBr(微溶微溶)AgI(不溶不溶) 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 62 Cl 的氧化电位高 的氧化电位高(1.35)不能被氧化为不能被氧化为Cl2 Br-的氧化电位低的氧化电位低(1.08) 依法检查 挥散（除)Br 2 O 322 2 Cl Br HNO,OH Cl Br 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质

40、的检查 c. 溴化物中氯化物的检查溴化物中氯化物的检查 第三章第三章 63 一一 氯氯 化化 物物 检检 查查 法法 有机药物中氯化物的检查有机药物中氯化物的检查 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 a 溶于水的有机药物溶于水的有机药物直接检查直接检查. c 溶于稀乙醇或丙酮的有机药物溶于稀乙醇或丙酮的有机药物 用该溶剂溶解后依法检查用该溶剂溶解后依法检查. 例：三氯叔丁醇例：三氯叔丁醇CCl3C(CH3 ) 2 OH 取滤液依法检查 过滤水，水 药物 除去不溶物使所含氯化物溶解 or b 不溶于水的有机药物不溶于水的有机药物 64 d 杂质中卤素原子连接于苯环上杂质中卤

41、素原子连接于苯环上 先进行有机破坏先进行有机破坏,使分解后再检查使分解后再检查. 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 后依法检查无机 适当的有机破坏方法 药物 机氯转变为将有机分子破坏，使有 Cl 氧瓶燃烧进行样品处理氧瓶燃烧进行样品处理. 65 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 二二 硫硫 酸酸 盐盐 检检 查查 法法 硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液 中生成硫酸钡的白色浑浊液中生成硫酸钡的白色浑浊液,与一与一 定量标准硫酸钾溶液与氯化钡在相定量标准硫酸钾溶液与氯化钡在相 同条件下生成的浑浊比较同条件下生成的浑浊比较. SO42- +B

42、a2+BaSO4 （白色） HCl 第三章第三章 1. 原原 理理 66 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 二二 硫硫 酸酸 盐盐 检检 查查 法法 第三章第三章 2. 操作法操作法 2ml 40ml d.HCl25%BaCl2 5ml H2O 50ml H2O 样样 品品 标准溶液标准溶液 浓度范围浓度范围 0.1mg0.5mgSO42- /50ml 67 1. 标准标准K2SO4溶液溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含溶液中含0.10.5mg的所显的所显 浑浊梯度明显，相当于标准浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液溶液15ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以反应需在

43、盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀供试溶液中含稀 盐酸盐酸2ml为宜。为宜。 (盐酸酸性条件防止盐酸酸性条件防止BaCO3，BaPO4沉淀生成，沉淀生成，pH约约=1) 3. 试剂：氯化钡试剂：氯化钡 4. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑 浊而不是白色沉淀。浊而不是白色沉淀。 5. 比浊方法：同置于比浊方法：同置于黑色黑色背景上，自上向下观察。背景上，自上向下观察。 二二 硫硫 酸酸 盐盐 检检 查查 法法 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 2. 测定条件测定条件 第三章第三章 68 第二节第二节 一般

44、杂质的检查一般杂质的检查 三三 铁铁 盐盐 检检 查查 法法 第一法第一法 硫氰酸盐法硫氰酸盐法ChP USPChP USP 1. 原理原理 铁盐在盐酸酸性溶液中与铁盐在盐酸酸性溶液中与 硫氰酸铵生成硫氰酸铵生成红色红色可溶性硫氰酸铁可溶性硫氰酸铁 配离子配离子, ,与一定量标准铁溶液用同与一定量标准铁溶液用同 法处理后所呈的颜色进行比较法处理后所呈的颜色进行比较. . Fe3+ 6SCN - HCl Fe(SCN)63- （硫氰酸铁络离子） 第三章第三章 69 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 三三 铁铁 盐盐 检检 查查 法法 第三章第三章 2. 操作操作 4ml 25ml d.

45、HCl 30%硫氰酸铵硫氰酸铵 过硫酸铵过硫酸铵50mg H2O 50ml H2O 样样 品品 标准溶液标准溶液 70 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 三三 铁铁 盐盐 检检 查查 法法 第三章第三章 2) 最佳比色浓度最佳比色浓度 a. 仪器分析线性范围仪器分析线性范围5 90 g Fe3+ /50ml b. 目视比色浓度范围目视比色浓度范围1050 g Fe3+ /50ml 3. 讨讨 论论 标准铁溶液标准铁溶液硫酸铁铵硫酸铁铵(含硫酸含硫酸) 浓度浓度10 gFe3+/ml 71 3）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向 正反应方

46、向进行正反应方向进行 4）检查）检查Fe2+和和Fe3+ 5）铁盐检查时，加氧化剂氧化）铁盐检查时，加氧化剂氧化Fe2+为为Fe3+。加过硫。加过硫 酸铵可氧化酸铵可氧化Fe2+为为Fe3+，同时可防止光线使硫氰，同时可防止光线使硫氰 酸铁还原或分解褪色。酸铁还原或分解褪色。 加硝酸后加热也可氧化加硝酸后加热也可氧化Fe2+为为Fe3+ 6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 72 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 三三 铁铁 盐盐 检检 查查 法法 第二法第二法 巯基醋酸法

47、巯基醋酸法 BPBP 第三章第三章 红色 药物： 巯基醋酸 巯基醋酸枸橼酸 OHNH 22%20Fe Fe 23 3 2 Fe ml 红色 对照： 巯基醋酸 巯基醋酸枸橼酸 OHNH 22%203 23 FeFe ml 73 枸橼酸的作用：使枸橼酸与铁离子形成枸橼酸的作用：使枸橼酸与铁离子形成 配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢 氧化铁沉淀。氧化铁沉淀。 巯基醋酸：还原剂巯基醋酸：还原剂 本法灵敏度较高，但试剂较贵本法灵敏度较高，但试剂较贵 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 74 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重

48、金金 属属 检检 查查 法法 重重金属是指在实验条件下能与硫金属是指在实验条件下能与硫 代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属. 如：如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、 Sn、As、Ni、Co、Zn等等. 重金属存在影响药物的稳定性及重金属存在影响药物的稳定性及 安全性安全性. 铅易在体内积蓄中毒铅易在体内积蓄中毒,以以Pb为代表为代表. 第三章第三章 1.重金属的概念重金属的概念 75 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 第二法第二法: :炽灼后检查法炽灼后检查法 适用于含芳环、杂环以及不适用于含芳环、杂环以

49、及不 溶于水、稀酸及乙醇的有机药物溶于水、稀酸及乙醇的有机药物. . 第一法第一法: :硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸、乙醇适用于溶于水、稀酸、乙醇 的药物的药物, ,是最常用的方法是最常用的方法. . 第三章第三章 76 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 第三法第三法:硫化钠法硫化钠法 适用于难溶于稀酸但能溶于适用于难溶于稀酸但能溶于 碱性溶液药物碱性溶液药物(巴比妥类、磺胺类巴比妥类、磺胺类) 第三章第三章 77 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 适用于溶于水、稀酸和乙醇的

50、适用于溶于水、稀酸和乙醇的 药物药物. . 第三章第三章 第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法 78 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 硫代乙酰胺在弱酸性硫代乙酰胺在弱酸性 (pH3.5 醋酸盐缓醋酸盐缓 冲液冲液)条件下水解条件下水解,产生产生H2S,与微量重金属离与微量重金属离 子子(以以Pb2+为代表为代表)生成黄色到棕黑色的硫化生成黄色到棕黑色的硫化 物混悬液物混悬液, 与一定量标准铅溶液经同法处理与一定量标准铅溶液经同法处理 后所呈颜色比较后所呈颜色比较, 不得更深不得更深. 第三章第三章 SHCONHCH 5 . 3pH OHC

51、SNHCH 223223 H2PbS H SHPb 2 2 1 原原 理理 79 2 操作方法操作方法 比色 放置 硫代乙酰胺水 22ml TS 25ml 2ml )buff(pH3.5醋酸盐 标准溶液样品溶液 甲管 丙管 乙管 比色 放置 硫代乙酰胺水 22ml TS 25ml 2ml )buff(pH3.5标准液、醋酸盐 比色 放置 硫代乙酰胺水 22ml TS 25ml 2ml )buff(pH3.5醋酸盐 样品溶液 80 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 第三章第三章 结果观察结果观察 81 82 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查

52、 法法 标准铅溶液浓度标准铅溶液浓度 硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 溶液的溶液的pH 供试品溶液有颜色时的处理供试品溶液有颜色时的处理 干扰物的排除方法干扰物的排除方法 第三章第三章 3讨论讨论 83 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 标准铅溶液浓度标准铅溶液浓度 适宜目视比色的浓度范围适宜目视比色的浓度范围 Pb2+标准溶液标准溶液10 g/ml 12ml 第三章第三章 84 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 H2S试液：恶臭和毒性；不稳定；试液：恶臭和毒性；

53、不稳定； 易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制. 第三章第三章 改用硫代乙酰胺为显色剂改用硫代乙酰胺为显色剂（95版版 药典）药典）硫代乙酰胺在实验条件下水解硫代乙酰胺在实验条件下水解 产生产生H2S,与重金属离子反应与重金属离子反应. 85 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 pH在在3.03.5时时, 呈色较完全呈色较完全. 酸度增大酸度增大, 呈色变浅甚至不呈色呈色变浅甚至不呈色. 第三章第三章 溶液的溶液的pH对于金属离子与硫化对于金属离子与硫化 氢呈色影响较大氢呈色影响较大. 溶液的溶液的pH 86 第

54、二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 供试品溶液有颜色时的处理供试品溶液有颜色时的处理 第三章第三章 a.外消色法外消色法 b.内消色法内消色法 87 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 a. 外消色法外消色法 . 稀焦糖溶液调节稀焦糖溶液调节 . 指示剂调节指示剂调节 第三章第三章 88 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 b. 内消色法内消色法 与氯化物检查时的处理方法类似与氯化物检查时的处理方法类似 作样品管 硫代乙酰胺 第二份 作对照管 溶液标准 滤液 硫代乙酰胺 第一份 ，分成二等

55、份 两倍量的供试品 除去 Pb pH3.5 PbS 过滤 第三章第三章 89 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 干扰物的排除方法干扰物的排除方法 干扰：干扰：弱酸性溶液中弱酸性溶液中Fe3+氧化氧化H2S析出析出 S,产生混浊影响检查产生混浊影响检查. a.供试品中微量高价供试品中微量高价Fe3+存在存在 第三章第三章 如：如：葡萄糖酸亚铁中重金属的检查葡萄糖酸亚铁中重金属的检查. 排除：排除：加入加入抗坏血酸抗坏血酸或或盐酸羟胺盐酸羟胺使使 Fe3+还原为还原为Fe2+. 90 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 b.供试品为铁盐（

56、大量的供试品为铁盐（大量的Fe3+） Fe3+在在HCl溶液中能形成配位化合物溶液中能形成配位化合物 用乙醚提取用乙醚提取 Fe3+HCl HFeCl62-（黄色）（黄色） 水层加氨试液调至碱性水层加氨试液调至碱性,残存的残存的Fe3+ 可用可用KCN掩蔽掩蔽, 按第三法检查按第三法检查. 如：枸橼酸铁铵的重金属检查枸橼酸铁铵的重金属检查 第三章第三章 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 91 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 c.药物本身能生成不溶性硫化物药物本身能生成不溶性硫化物 加入掩蔽剂消除干扰加入掩蔽剂消除干扰 加掩蔽剂加掩蔽

57、剂KCN,使使锑锑、锌锌形成稳定形成稳定 的的配合物配合物后后, 用第三法检查用第三法检查. 第三章第三章 如：葡萄酸锑钠如：葡萄酸锑钠 中重金属的检查中重金属的检查 92 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 1.原理原理 供试品先炽灼破坏后供试品先炽灼破坏后,使有机结合使有机结合 的重金属游离的重金属游离, 再按再按第一法第一法检查检查. 第三章第三章 第二法第二法 灼烧后检查灼烧后检查 适用于含芳环、杂环以及不溶适用于含芳环、杂环以及不溶 于水、稀酸、乙醇的有机药物于水、稀酸、乙醇的有机药物. 93 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检

58、查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 2. 操作操作 第三章第三章 缓缓炽灼缓缓炽灼 放冷放冷 H2SO4 0.5-1.0ml 供试品供试品 炭化炭化 加热加热 HNO3 500-600 H2SO4 除尽除尽 放冷放冷 完全灰化完全灰化 蒸干蒸干 HCl 2ml 水水15ml 中性中性 按第一法检查按第一法检查 蒸干蒸干 氨试液氨试液 注意：注意：做空白试验做空白试验 94 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 a. HNO3处理后处理后,必须蒸干除尽必须蒸干除尽NO. 第三章第三章 3. 讨论讨论 b. 炽灼温度严格控制：炽灼温度严格控

59、制：500-600 c. 含钠盐或氟的有机药物在炽灼时含钠盐或氟的有机药物在炽灼时 改用铂坩埚或硬质玻璃改用铂坩埚或硬质玻璃 (玛瑙玛瑙) 蒸蒸 发皿发皿. 如：盐酸氟奋乃静中重金属检查如：盐酸氟奋乃静中重金属检查 95 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 1. 原理原理在碱性介质中在碱性介质中,以以Na2S为为 显色剂显色剂, 使使Pb2+与与S2-作用生成作用生成PbS 的的 混悬液混悬液, 与一定量标准铅溶液经同法与一定量标准铅溶液经同法 处理所呈颜色比较处理所呈颜色比较, 不得更深不得更深. 第三章第三章 第三法第三法 硫化钠法硫化钠法

60、 96 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 适用于难溶于稀酸但能溶适用于难溶于稀酸但能溶 解于碱性溶液的药物中重金属解于碱性溶液的药物中重金属 的检查的检查. . 如：磺胺类与巴比妥类药物如：磺胺类与巴比妥类药物 第三章第三章 97 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 四四 重重 金金 属属 检检 查查 法法 2. 方法方法 取供试品适量取供试品适量,加加NaOH试液试液5ml 和水和水 20ml使溶解后使溶解后,置纳氏比色管中置纳氏比色管中, 加加Na2S试液试液5滴滴, 摇匀摇匀, 与一定量标准与一定量标准 铅溶液经同法处理所呈颜色