药制剂的检查课件

1、1 | 制剂通则检查制剂通则检查 | 杂质检查杂质检查 | 安全性检查安全性检查 | 有效性检查有效性检查 中药制剂的检查中药制剂的检查包括包括： 2 第一节第一节 制剂通则检查制剂通则检查 根据不同根据不同剂型剂型的不同存在形式、不的不同存在形式、不 同给药途径、不同使用方法、不同同给药途径、不同使用方法、不同 释药方式，为保证药物的安全、有释药方式，为保证药物的安全、有 效、稳定，按照现行版中国药典的效、稳定，按照现行版中国药典的 规定与要求，对中药制剂进行的理规定与要求，对中药制剂进行的理 化检查和微生物学检查化检查和微生物学检查 3 第二节第二节 杂质检查杂质检查 杂质杂质 药物中除了

2、具有治疗作用的活性成药物中除了具有治疗作用的活性成 分和加入的各种辅料外的其他物质。分和加入的各种辅料外的其他物质。 |一、药物的纯度一、药物的纯度 药物的纯净程度，药物的纯净程度，由质量标准由质量标准“检查检查”项下项下 的的杂质检查杂质检查来控制来控制。 4 |药用规格和化学试剂规格药用规格和化学试剂规格 只有符合药物纯度要求的药物、辅料、只有符合药物纯度要求的药物、辅料、 试剂，才属药用规格。试剂，才属药用规格。 化学试剂的纯度化学试剂的纯度是从杂质可能引是从杂质可能引 起的化学变化对使用的影响以及试剂的使起的化学变化对使用的影响以及试剂的使 用范围和使用目的加以规定用范围和使用目的加以

3、规定,它不考虑杂质它不考虑杂质 对生物体的生理作用及毒副作用对生物体的生理作用及毒副作用. 化学试剂不能代替药品使用化学试剂不能代替药品使用 5 |中药材原料中带入中药材原料中带入 |生产制备过程中引入生产制备过程中引入 |贮存过程中受外界条件的影响使中药制贮存过程中受外界条件的影响使中药制 剂的理化性质改变而产生剂的理化性质改变而产生 二、来源二、来源 6 三、分类三、分类 |一般一般杂质杂质是指自然界中分布广泛，在是指自然界中分布广泛，在多种多种 药材的采集、收购、加工以及制剂的生产药材的采集、收购、加工以及制剂的生产 或贮存过程中容易引入的杂质。或贮存过程中容易引入的杂质。 如酸、碱、水

4、分、氯化物、硫酸盐、铁如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、铁 盐、重金属、砷盐等。盐、重金属、砷盐等。 |特殊杂质特殊杂质是指在是指在特定特定制剂的生产和贮存过制剂的生产和贮存过 程中，根据其来源、生产工艺及药品的性程中，根据其来源、生产工艺及药品的性 质有可能引入的杂质。质有可能引入的杂质。 如附子理中丸中的乌头碱。如附子理中丸中的乌头碱。 7 四、杂质的限量检查四、杂质的限量检查 |杂质的限量杂质的限量 药物中杂质的最大允许量；药物中杂质的最大允许量； 在不影响疗效、不发生毒性的前提下，在不影响疗效、不发生毒性的前提下， 允许药物中存在有一定量的杂质，这一允许药物中存在有一定量的杂质，这一 允

5、许量被称为杂质的限量。允许量被称为杂质的限量。 |限量检查限量检查 不要求测定含量，只要求指出不要求测定含量，只要求指出 杂质的含量是否超过限量。杂质的含量是否超过限量。 |限量表示限量表示 百分限量百分限量 %；百万分之几；百万分之几 ppm 8 三种检查方法三种检查方法 比较法 灵敏度法 标准对照法 杂质检查方法杂质检查方法(限量检查法限量检查法) 9 |对照法（纳氏比色法）对照法（纳氏比色法） 供试药物溶液供试药物溶液 标准溶液标准溶液 相同条件下相同条件下 比较反应结果比较反应结果 标准溶液：标准溶液：一定量与被检杂质相同的一定量与被检杂质相同的 纯物质或其他对照品配制成的溶液纯物质或

6、其他对照品配制成的溶液 现象：颜色、沉淀现象：颜色、沉淀 合格：合格：色色样 样 色色对 对 10 |比较法比较法 将杂质的测得量或信号相应值与将杂质的测得量或信号相应值与 一标准数值比较，从而判断含量是否合一标准数值比较，从而判断含量是否合 格。格。 |灵敏度法灵敏度法 在供试品溶液中加入试剂，在在供试品溶液中加入试剂，在 一定反应条件下，观察有无正反应出现，一定反应条件下，观察有无正反应出现， 即从该测定条件下的反应灵敏度来控制即从该测定条件下的反应灵敏度来控制 杂质限量。杂质限量。 11 杂质限量计算方法杂质限量计算方法 |L= 杂质最大允许量杂质最大允许量 样品量样品量 100% |杂

7、质限量= V C S 100% L 杂质限量杂质限量 V 标准溶液的体积标准溶液的体积 C 标准溶液的浓度标准溶液的浓度 S 样品量样品量 12 |阿胶砷盐的检查阿胶砷盐的检查 取本品取本品2.0g2.0g，加氢氧化钙，加氢氧化钙1g1g，混合，加少量水，混合，加少量水， 搅匀，干燥后先用小火烧灼使炭化，再在搅匀，干燥后先用小火烧灼使炭化，再在500500 600600炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸3mL3mL与适量水与适量水 使溶解成使溶解成30mL30mL，分取溶液，分取溶液10mL10mL，加盐酸，加盐酸4mL4mL与水与水 14mL14mL，依法检查其砷盐（中

8、国药典，依法检查其砷盐（中国药典20052005版附录版附录F)F)。 如果标准砷溶液（每如果标准砷溶液（每1mL1mL相当于相当于1 1gg的的AsAs）取用量）取用量 为为2mL2mL，杂质限量的计算方法如下，杂质限量的计算方法如下， |L= V C S 100% = 2mL1.010-6g/mL 2.0g 100% 10 30 =3 ppm 13 |黄连上清丸中重金属检查黄连上清丸中重金属检查 取本品取本品5丸，切碎，过丸，切碎，过2号筛，取适量，称定重号筛，取适量，称定重 量，照炽灼残渣检查法（中国药典量，照炽灼残渣检查法（中国药典2005版附录版附录 J）炽灼至完全灰化。取遗留的残渣

9、，依法检）炽灼至完全灰化。取遗留的残渣，依法检 查（中国药典查（中国药典2005版附录版附录F第二法），含量金第二法），含量金 属不得过百万分之二十五。如果标准铅溶液（每属不得过百万分之二十五。如果标准铅溶液（每 1mL相当于相当于10g的的Pb）取用量为）取用量为2mL，供试品，供试品 取样量为取样量为 |S= V C L = 2mL1010-6g/mL 0.000025 =0.8 g 14 第三节第三节 一般杂质检查方法一般杂质检查方法 一、氯化物检查法一、氯化物检查法 1.1.原理：利用氯化物在原理：利用氯化物在硝酸硝酸酸性溶液中与硝酸银酸性溶液中与硝酸银 试液作用，生成氯化银浑浊液，与

10、一定量标准试液作用，生成氯化银浑浊液，与一定量标准 氯化钠在相同条件下生成的浑浊比较，不得更氯化钠在相同条件下生成的浑浊比较，不得更 大。大。 供试品溶液供试品溶液 标准溶液（标准溶液（NaCl） 稀硝酸稀硝酸10mL 水水 定容至定容至40mL 硝酸银试液硝酸银试液1mL水水 定容至定容至50mL 5 min 暗处暗处 比较比较 2. 方法方法 对照法对照法 15 3.注意事项注意事项 |标准标准NaCl溶液溶液 10gCl-/mL 5080gCl-/mL 58 mL标准溶液标准溶液 浑浊梯度明显浑浊梯度明显 |硝酸硝酸 用量用量10mL 目的：目的：1. 避免弱酸银盐避免弱酸银盐的形成而干

11、扰检查的形成而干扰检查 2. 加速加速AgCl 的生成并产生较好的乳浊的生成并产生较好的乳浊 |观察观察 暗处放置暗处放置5min 黑色背景，从上向下观察黑色背景，从上向下观察 16 二、重金属检查法二、重金属检查法 1. 定义：实验条件下，能与定义：实验条件下，能与S2-作用显色的作用显色的 金属杂质。金属杂质。Ag+、Hg2+、Cu2+等等 以以Pb2+为代表，出现机率大，体内积蓄为代表，出现机率大，体内积蓄 中毒。中毒。 17 2. 检查法检查法 |第一法第一法 （硫代乙酰胺法）（硫代乙酰胺法） 1 1）原理：）原理： CH3CSNH2+H2O pH 3.5 水解水解 CH3CONH2+

12、H2S H2S+Pb2+PbS+2H+ 黄色黄色棕黄色棕黄色 2 2）适用：）适用： 溶于水、稀酸及乙醇的药物，供试品不经有机破坏。溶于水、稀酸及乙醇的药物，供试品不经有机破坏。 18 3 3）方法）方法对照法对照法 供试品溶液供试品溶液 标准溶液标准溶液Pb(NO3)2 醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液2mL水水 定容至定容至25mL CH3CSNH2试试液液2mL2min 比较颜色比较颜色 pH3.5 4 4）注意事项）注意事项： 标准标准Pb(NO3)2溶液：溶液：10gPb2+ /mL 1020 gPb2+/27mL，取，取12mL pH 3.5 置白色背景上，自上向下透视观察置白色背景上，自

13、上向下透视观察 样品溶液有色，以稀焦糖或指示剂调标准溶液颜色样品溶液有色，以稀焦糖或指示剂调标准溶液颜色 19 |第二法第二法 1) 1) 原理原理 同第一法同第一法 2) 2) 适用适用 在水、乙醇中难溶，或能与重金属形成配位化在水、乙醇中难溶，或能与重金属形成配位化 合物的有机药物。合物的有机药物。 3) 3) 方法方法前处理前处理 + + 第一法第一法 样品样品瓷坩埚瓷坩埚 dH2SO4 炭化炭化 500600 灰化灰化3 h 残渣残渣 dHNO3 蒸干蒸干 HCl M+Cl- 水水NH3试液试液 中和中和 醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液2mL 按一法操作按一法操作 20 |第三法第三法 1)

14、1) 原理原理 2) 适用适用 难溶于稀酸而溶于碱性水溶液的药物。难溶于稀酸而溶于碱性水溶液的药物。 3) 3) 方法方法对照法对照法 Pb2+ +Na2SPbS+2Na+ OH- 供试品溶液供试品溶液 标准溶液标准溶液Pb(NO3)2 NaOH试液试液5mL水水 定容至定容至25mL Na2S试试液液5d摇匀摇匀 比较颜色比较颜色 21 |第四法第四法(微孔滤膜法微孔滤膜法) 1)1) 原理原理 2)2) 适用适用 有色溶液或重金属限量低的药物有色溶液或重金属限量低的药物 3) 3) 方法方法对照法对照法 同第一法同第一法 供试品溶液供试品溶液 标准溶液标准溶液Pb(NO3)2 醋酸盐缓冲液

15、醋酸盐缓冲液2mL 水水 稀释至稀释至10mL CH3CSNH2试试液液1mL10min 铅斑比较铅斑比较 pH3.5 22 仪器装置滤器由具有螺纹丝扣并能密封的上下二仪器装置滤器由具有螺纹丝扣并能密封的上下二 部，以及垫圈、滤膜和尼龙垫网所组成。如下页部，以及垫圈、滤膜和尼龙垫网所组成。如下页 图。图。 滤器示意图滤器示意图 A为滤器上盖部分。入口处应能与为滤器上盖部分。入口处应能与 50ml注射器紧密连接；注射器紧密连接；B为连接头；为连接头； C为垫圈（外径为垫圈（外径10mm，内径，内径6mm ）；）；D为滤膜。直径为滤膜。直径10mm，孔径，孔径 3.0m，用前经在水中浸泡，用前经在

16、水中浸泡24小时以小时以 上；上；E为尼龙垫网（孔径不限），直为尼龙垫网（孔径不限），直 径径10mm；F为滤器下部，出口处套为滤器下部，出口处套 上一合适橡皮管。上一合适橡皮管。 23 (一一) 古蔡氏法（古蔡氏法（Gutzeit） 三、砷盐检查法：三、砷盐检查法： 药品中微量砷（以药品中微量砷（以As计算）的限量检查计算）的限量检查 (二二) 二乙基二硫代氨基甲酸银法（二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）法） (三三) 白田道夫法白田道夫法 (四四) 次磷酸法次磷酸法 24 (一一) 古蔡氏法（古蔡氏法（Gutzeit） 1. 原原 理理金属锌与酸作用产生新生态的氢金属锌与酸作用产生

17、新生态的氢 与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化砷化 氢氢，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑, 与同条件下一定量标准砷溶液所生成的与同条件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑砷斑 比较，判断砷盐的含量比较，判断砷盐的含量. OH3Zn3AsHH9Zn3AsO 2 2 3 3 3 棕色（量大） 323 As(HgBr)3HBr3HgBrAsH 黄色（量少） 223 )HgBr(AsHHBr2HgBr2AsH 黄色黄色 棕色棕色 25 古蔡氏法检查砷装置古蔡氏法检查砷装置 A: 100mlA: 100ml标准磨口锥形瓶标准磨口锥形瓶

18、B: B: 中空的标准磨口塞中空的标准磨口塞 C: C: 导气管导气管( (外径外径8.0mm8.0mm，内径，内径 6.0mm)6.0mm)，全长约，全长约180mm180mm D/E :D/E :具孔（孔径具孔（孔径6.0mm6.0mm）的）的 有机玻璃旋塞有机玻璃旋塞 HgBr2 试纸试纸 醋酸铅棉醋酸铅棉 60mg (装管高度装管高度6- 8cm) 26 2操作操作 加加锌粒锌粒2g, 2g, 立即将装妥的导气管立即将装妥的导气管 B B 密塞于密塞于 A A 瓶瓶, , 置置25-40 25-40 水浴中水浴中, , 反应反应4545分钟分钟, , 取出溴化取出溴化 汞试纸汞试纸,

19、, 比较砷斑比较砷斑. . 供试品 标准液 KI T.S. 酸性SnCl2T.S. As3+ Zn HCl AsH3 过Pb(AC)2棉花 遇HgBr2试纸 砷斑 比较 导气管导气管B B中装入中装入醋酸铅醋酸铅棉球棉球 再于旋塞再于旋塞C C的平面上放一片的平面上放一片溴化汞溴化汞试纸试纸 样品、对照品分别置于检砷瓶中样品、对照品分别置于检砷瓶中, , 加加盐酸盐酸5ml5ml 与水与水21ml, 21ml, 再加再加2.5%2.5%碘化钾试液碘化钾试液5ml 5ml 与与0.3%0.3%酸性酸性 氯化亚锡氯化亚锡试液试液5 5滴滴, , 在室温放置在室温放置1010分钟分钟 27 四、干燥

20、失重：四、干燥失重： |药品在规定的条件下，经干燥后所减失药品在规定的条件下，经干燥后所减失 的重量，包括水分及其他挥发性成分。的重量，包括水分及其他挥发性成分。 |检查方法检查方法 常压恒温干燥常压恒温干燥（烘干法）（烘干法）-受热较稳定的受热较稳定的 中药制剂中药制剂 恒重：连续恒重：连续2 2次干燥后的重量差异不超过次干燥后的重量差异不超过 0.3mg0.3mg 干燥剂干燥干燥剂干燥 受热易分解或挥发的供试品受热易分解或挥发的供试品 硅胶，五氧化二磷，硫酸硅胶，五氧化二磷，硫酸等干燥剂等干燥剂 减压干燥减压干燥熔点低、受热不稳定及较难赶熔点低、受热不稳定及较难赶 除水分的供试品除水分的供

21、试品 28 五、水分测定法五、水分测定法 烘干法烘干法不含或含少量挥发不含或含少量挥发 性成分的供试品性成分的供试品 甲苯法甲苯法-含挥发性成分的供含挥发性成分的供 试品试品 减压干燥减压干燥-含挥发性成分的含挥发性成分的 贵重药品贵重药品 干燥剂：干燥剂：P P2 2O O5 5 气相色谱法气相色谱法-散剂、颗粒剂、散剂、颗粒剂、 丸剂、丸剂、 29 六、炽灼残渣检查法六、炽灼残渣检查法 (硫酸灰分硫酸灰分) | 700700800800 | + +硫酸硫酸 取样量由炽灼残渣限量决定取样量由炽灼残渣限量决定, ,一般一般1 12 g2 g 缓慢灼烧缓慢灼烧 将残渣留作重金属检查时将残渣留作重

22、金属检查时, 500, 500600600 七、灰分测定七、灰分测定 总灰分总灰分 500500600 600 灰烬灰烬 + +盐酸溶解盐酸溶解 过滤过滤 滤渣滤渣 灼烧灼烧 酸不溶性灰分酸不溶性灰分 30 第四节第四节 特殊杂质检查特殊杂质检查 |大黄中土大黄苷的检查大黄中土大黄苷的检查 |阿胶中挥发性碱性物质检查阿胶中挥发性碱性物质检查 |乌头中乌头酯型生物碱检查乌头中乌头酯型生物碱检查 |马兜铃中马兜铃酸检查马兜铃中马兜铃酸检查 31 大黄流浸膏中土大黄苷的检查大黄流浸膏中土大黄苷的检查 |取本品适量，加甲醇取本品适量，加甲醇2 ml2 ml，温浸，温浸1010分钟，分钟， 放冷，取上清液放冷，取上清液1010l l，点于滤纸上，以，点于滤纸上，以 45%45%乙醇展开，取出，晾干，放置乙醇展开，取出，晾干，放置1010分钟，分钟， 置紫外灯（置紫外灯（365nm365nm）下检视，不得显持久）下检视，不得显持久 的亮紫色荧光。的亮紫色荧光。 32 |有机溶剂残留量检查有机溶剂残留量检查 |大孔吸附树脂有机残留物检查大孔吸附树脂有机残留物检查 检查方法中国药典一般采用检查方法中国药典一般采用气相色谱法气相色谱法 33 第五节第五节 农药残留量检查农药残留量检查 |常用农药常用农药 有机氯类：艾氏剂、六六