拟胆碱药和抗胆碱

1、概述概述 胆碱及其受体作用图解： 冲动 释放 胆碱能神经 神经末梢 乙酰胆碱 递质 结合 毒蕈碱样作用（M受体） 胆碱受体 烟碱样作用（N受体） M受体主要位于副交感神经节后纤维所 支配的效应器细胞膜 N1受体：神经节细胞膜 N受体 N2受体：骨骼肌细胞膜 M受体兴奋：心脏抑制受体兴奋：心脏抑制 ；血管扩张；平；血管扩张；平 滑肌（胃、肠、支气管）收缩；瞳孔缩滑肌（胃、肠、支气管）收缩；瞳孔缩 小小 ；汗腺分泌；汗腺分泌 N1受体兴奋：植物神经节兴奋，肾上受体兴奋：植物神经节兴奋，肾上 N受体兴奋受体兴奋 腺释放肾上腺素腺释放肾上腺素 N2受体兴奋：骨骼肌收缩受体兴奋：骨骼肌收缩 乙酰胆碱（乙

2、酰胆碱（ACh)是体内的神经递质，是体内的神经递质， 对对M、N受体均有激动作用受体均有激动作用 。 第一节拟胆碱药第一节拟胆碱药 一、直接作用于胆碱受体一、直接作用于胆碱受体 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI) 三、有机磷酸酯的抗胆碱酶作用和胆碱酶复能药三、有机磷酸酯的抗胆碱酶作用和胆碱酶复能药 定义：是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物定义：是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 按作用机制分按作用机制分 （胆碱受体激动剂）（胆碱受体激动剂） 作用于胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药作用于胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药 （胆碱酯酶抑制

3、剂）（胆碱酯酶抑制剂） 分类：分类： 1.完全拟胆碱药完全拟胆碱药 2.M受体激动剂受体激动剂 一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 1.完全拟胆碱药完全拟胆碱药(完全胆碱受体激动剂完全胆碱受体激动剂) 既作用于既作用于M受体又用于受体又用于N受体受体 1. - + Cl NMe3 O OMe - + Cl NMe3 O OMe 氯贝胆碱氯贝胆碱 卡巴胆碱卡巴胆碱（氯化氨甲酰胆碱）（氯化氨甲酰胆碱） （M、N样）样） - + Cl NMe3 O OH2N ACh氨甲酰基氨甲酰基 - + Cl NMe3 O OMe 碳亲电性 稳定性 槟榔碱槟榔碱 活性强于氯化氨甲酰胆

4、碱，但毒副作用大活性强于氯化氨甲酰胆碱，但毒副作用大 2.M受体激动剂受体激动剂 毒蕈碱样作用拟胆碱药毒蕈碱样作用拟胆碱药 毛果芸香碱（硝酸匹鲁卡品）结构毛果芸香碱（硝酸匹鲁卡品）结构 治疗青光眼治疗青光眼 （M样）样） 氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱 毒蕈碱毒蕈碱 以上三种毒蕈碱样作用拟胆碱药都为以上三种毒蕈碱样作用拟胆碱药都为M受体激动剂受体激动剂 兴奋：治疗老年性痴呆兴奋：治疗老年性痴呆 M1:大脑皮层大脑皮层 拮抗：消化道溃疡拮抗：消化道溃疡 M受体激动受体激动 M2:心脏心脏 兴奋：兴奋： （治疗冠心病）（治疗冠心病） 拮抗：心率失常拮抗：心率失常 M3:兴奋兴奋 可使平滑肌痉挛，治疗可使平滑

5、肌痉挛，治疗 术后腹气胀，尿潴留术后腹气胀，尿潴留 氯贝胆碱氯贝胆碱 3.拟胆碱药构效关系 （1）酯基：CH3-CO-、CH3CH2-CO-、 CH3（CH2）2-CO- 活性大大下降 （2）亚乙基：在-C（-C）上任何一位置， 特别-C引入-CH3会使活性升高，且不易水解 ；- C引入-CH3拟烟碱作用升高，-C引入-CH3 会形成 手性碳，S构型活性大R构型活性数倍 CH3COOCH2CH2N(CH3)3Cl- + （3）季铵结构：N可被As、硒、S取代- CH3变成 -（CH2）2R活性还保持，但变为- CH3R2或R3 活性将消失 ； （4）五原子原则：氮原子与端-C原子应相 隔三个碳

6、原子为宜。 二、乙酰胆碱酶抑制剂二、乙酰胆碱酶抑制剂(AchEI) 、乙酰胆碱水解机制、乙酰胆碱水解机制 （AchE) 乙酰化胆碱酯酶乙酰化胆碱酯酶 (无活性）无活性） 胆碱胆碱 CH3COOCH2CH2N(CH3)3 + + H3C C O SerAChE OH O CH2CH2N(CH3)3 + OHSerAChE CH3C O Ser AChE O HOCH2CH2N(CH3)3+ + AchE-Ser-OH + CH3COOH 丝氨酸 、可逆性乙酰胆碱酶抑制剂、可逆性乙酰胆碱酶抑制剂 1、药物的发展、药物的发展 毒扁豆碱毒扁豆碱（依色林）（依色林） CH3NHCOO CH3 CH3 C

7、H3 N N 水解水解 - + CH3 CH3 CH3 HO N N O CH3NHC 无效，毒无效，毒 性大性大 溴吡斯的明溴吡斯的明 CH3 CH3 N O O C Br- CH3 N + 毒性毒性，用药后起效慢，用药后起效慢3-4min，作用时间长，作用时间长 3-6h，副作用较溴新斯的明小，副作用较溴新斯的明小 依酚溴铵（艾的酚，腾喜龙）依酚溴铵（艾的酚，腾喜龙） + - CH3 CH3 CH2CH3N HO Br 季铵阳离子为基本部分季铵阳离子为基本部分 安贝氯铵（酶抑宁，酶斯的明）安贝氯铵（酶抑宁，酶斯的明） 以上两种主要抑制神经肌肉连接处的以上两种主要抑制神经肌肉连接处的 胆碱酯

8、酶，临床用于重症肌无力，腹胆碱酯酶，临床用于重症肌无力，腹 气胀气胀 三、有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和三、有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和 胆碱酯酶复能药胆碱酯酶复能药 、有机磷化合物与、有机磷化合物与AchE的作用是的作用是不可逆不可逆的，胆的，胆 碱酯酶抑制剂碱酯酶抑制剂 AchE-Ser-O-P-OR O OR 膦酰化乙酰胆碱酯酶膦酰化乙酰胆碱酯酶 难水解，易难水解，易 “老化老化” AchE-Ser-O-P-O O O- - 更难水解更难水解 复能过程：复能过程： 强亲核性强亲核性 肟基肟基 、胆碱酯酶复能药、胆碱酯酶复能药 碘（氯碘（氯)解磷定解磷定(2-PAM) 属属2-吡啶甲醛肟季铵

9、盐吡啶甲醛肟季铵盐 N CH3 O N + 反式有效反式有效 + N CH3 CH=NOH x x=I X=Cl . 双复磷双复磷 第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药 胆碱受体拮抗剂 作用 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗 胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 （一）颠茄类生物碱（一）颠茄类生物碱 阿托品阿托品 Atropine （莨菪碱）选择性（莨菪碱）选择性 M受体阻断剂受体阻断剂 Atropine 的结构改造产物 一、M受体阻断剂 甲溴阿托品（胃疡平）甲溴阿托品（胃疡平） O O N + OH Br- CH3 无中枢副作用无中枢副作用 东莨菪碱东莨菪碱 ： M1受体阻断剂受体阻断剂,具有中枢抑制具有中枢抑制 作用作用,用于麻醉前给药用于麻醉前给药,眩晕病眩晕病精神病精神病震震 颤麻痹颤麻痹燥狂症等燥狂症等 甲溴东莨菪碱和丁溴东莨菪碱甲溴东莨菪碱和丁溴东莨菪碱:无中枢抑制无中枢抑制, 前者用于溃疡和胃肠道痉挛前者用于溃疡和胃肠道痉挛,后