药研究概论课件

1、药研究概论1 第五章 新药研究概论 Outline Of Drug research 药研究概论2 新药研究新药研究 1 新药研发 R OH SH SeH; NH2; CH3 v II: O S Se Te; NH; CH2 v III: N P As Sb Bi; CH v IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) v V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring) 药研究概论54 生物电子等排生物电子等排 biOisOsterisM biOisOsterisM v70 Burger classical isosteres nonclass

2、ical isosteres 药研究概论55 1. Univalent atoms and groups a. CH3 NH2 OH F b. Cl PH2 SH c. Br i-Pr d. I t-Bu 2. Bivalent atoms and groups a. -CH2- -NH- -O- -S- -Se- -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR 3. Trivalent atoms and groups a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. CSi b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equival

3、ents a. -CH=CH- -S- b. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH- Classical Isosteres 药研究概论56 nOnclassical isOsteres 1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)2 2. Halogen F Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)3 3. Ether -O- -S- 4. Carbonyl group CN N C NC CN C OC C CN CN S OS O O SO2NRCONR CH CN 药研究概论57

4、 nOnclassical isOsteres 5. Carboxylic acid group 6. Thiourea 7. Spacer group O O OHNH N O O O N N OH CH3 N O OH N NN N H COOH SO2NHR SO3H PO(OH)NH2 PO(OH)OC2H5 CONHCN NHCNH2 CHNO2 NHCNH2 NCN NHCNH2 S 药研究概论58 nOnclassical isOsteres 8. Catechol 9. Pyridine 10. Hydrogen H N N N O HO NR O HO O O HO HO H

5、O N+R3 N+ R NO2 N H F 药研究概论59 类似物变化的一般方法类似物变化的一般方法 v剖裂物 v同系物 v引入烯键 v合环和开环 v大基团的引入、去除或置换 v改变基团的电性 v生物电子等排 v孪药 A-(CH2)n-B 彼此互为同系物彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的同系物的理化性质及生物活性的 变化无统一规律变化无统一规律 递变递变 gradation 交替交替 alternation 翻转翻转 inversion 同系物变换同系物变换 药研究概论60 a b c d e a. 溶解度溶解度 mol 106/l b. 对伤寒杆菌的毒性对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数浓

6、度倒数 l/mol 106 c. 降低水表面张力降低水表面张力 至至50达因达因/cm2的的 浓度浓度 mol 106/l d. 25 C时蒸汽压时蒸汽压 mm 104 e. 水水/棉子油中的棉子油中的 分配系数分配系数 103 正第一醇正第一醇 123 45678 7.0 6.6 6.2 5.8 5.4 5.0 4.6 4.2 3.8 3.4 3.0 2.6 logA number of carbon atoms 药研究概论61 合环和开环 v合环使构象固定，影响药效学性质 药效不变 药效增强 药效降低 产生新药效 活性构象的研究 v改变药动学性质，可用于设计前药 药研究概论62 合环和开环

7、 氧氟沙星 Ofloxacin 培氟沙星 Pefloxacin N O COOHF N N H3C O CH3 N O COOHF N N H3C 作用增强作用增强 药研究概论63 大基团的引入、去除或置换 v引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至 造成作用翻转 v在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部 位 v将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部 或迅速代谢失活，减轻副作用 v引入极性或离子性基团，可限制药物分布 药研究概论64 改变基团的电性改变基团的电性v诱导效应: 由于元素电负性的不同， 分子内电荷沿着单键移动所产生的静 电引力 v共轭效应: 分子中存在的 共轭或 p 共轭，由

8、于电子的离域化而导致 电荷的流动 负诱导效应的吸电子性强弱顺序负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, - COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -C CH 正诱导效应的推电子性强弱顺序正诱导效应的推电子性强弱顺序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO- 诱导效应（诱导效应（+I/-I）Inductive effect 药研究概论65 共轭效应（共轭效应（+r/-r+r/-r）resOnance effectresOn

9、ance effect v同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 v同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 v同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, - NHCOR 药研究概论66 孪药孪药 twin Drugs twin Drugs v拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 v孪药 两个相同的或不同的先导物或药物

10、经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。 药研究概论67 双分子孪药 BDHP Nitrendipine NO2 H N COO(CH2)4OOC H3C COOC2H5 CH3 H3C C2H5OOC CH3N H NO2 NO2 N H COOCH3 CH3 C2H5OOC H3C 药研究概论68 基于生物转化发现先导物 v磺胺的发现 百浪多息 Prontosil H2NNNSO2NH2 NH2 磺胺 Sulfonilamide H2NSO2NH2 磺酰胺类药物 药研究概论69 前药的概念 v前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性， 在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药

11、理作用的化合物。 生物前体（bioprecursor） 载体连接前药（carrier-linked prodrug） v前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、 片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接， 生成的新化学实体。 药研究概论70 前药概念的提出 vAlbert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药 理作用的任何化合物 vHarper, N. J. Drug latentiation. J. Med.

12、Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的 化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用 下释放出母体化合物而发挥作用。 药研究概论71 生物前体（biOprecursOr） S H3C O H CH3 COOH F in vivo S H3C H CH3 COOH F 非甾抗炎药舒林酸（非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化）的还原性生物活化 药研究概论72 载体连接前药 NH2 O H N N O S O OO O NH2 O H N N O S O OO O O NH2 O H N N O S OH O OH O

13、+ H C H O + in vivoin vivo CO2 H3C C H O CH3CH2OH + + + 匹氨西林 Pivampicillin 巴氨西林 Bacampicillin 氨苄西林 Ampicillin 药研究概论73 口服氨苄西林前药 v氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可以定量吸收 （9899%） v前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min） v巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林 的耐受性比匹氨西林更好 v口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当 v前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多 v匹氨西林和巴

14、氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放 出氨苄西林后才表现出活性 药研究概论74 前药的特征 v原药与载体一般以共价键连接 v前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 v前药应无活性或活性低于原药 v前药与载体分子应无毒性 v前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在 作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直 接代谢。 药研究概论75 制备前药的一般方法 v 醇类：酯、缩醛或缩酮 v 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 v 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 v 脒类：氨基甲酸酯 v 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟 N O OH O 药研究概论76 前药的应用

15、v 增加脂溶性以改善吸收和分布 v 提高作用部位特异性 v 提高化学稳定性 v 消除不适宜的制剂性质 v 延长作用时间 v 增加水溶性 药研究概论77 提高作用部位特异性 v部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 v部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药 药研究概论78 site-DirecteD Drug Delivery 异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响 异丙酰肼 单胺的增加率（） 心脏 大脑 比率 异烟肼100 1001.0 L-谷氨

16、酰异丙肼75 2503.3 棕榈酰异丙肼145 600.4 N N H O H N N H O H N NH2 HO O CH3-(CH2)14N H O H N 药研究概论79 site-DirecteD Drug Delivery 由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可 用于肝脏特异性靶向给药 N H O (CH2)n-OOH OH CO2H Drug 药研究概论80 site-specific Drug release O O O OH OH O OH O O O HO HO OH O OH Cortisone 可的松葡糖苷 糖苷酶 大肠 HOCC C2H5 C2H5 OHNa

17、O3POCC C2H5 C2H5 OPO3Na Diethylstilbestrol 己烯雌酚 磷酸酯酶 前列腺 细菌细菌 大肠抗炎大肠抗炎 药研究概论81 site-specific Drug release H N CO2H O HO HO COOH NH2 NH2HO HO Dopamine 多巴胺 谷胺酰左旋多巴 肾脏 谷胺酰转肽酶 脱羧酶 H N(CH3)3CCOO (CH3)3CCOO N CH3 O N+ CH3 (CH3)3CCOO (CH3)3CCOO H N O 酶促氧化 中枢 酶促水解中枢 BBB 药研究概论82 三节前药 tripartate prODrug Carri

18、erLinkerDrug enzyme CarrierLinkerDrug+ spontaneously LinkerDrug+ 药研究概论83 协同前药 Mutual prODrug Sultamicillin 舒他西林 N S O H N O NH2 O OO O S N O OO 药研究概论84 大分子药物载体系统聚合物前药 Polymer chain SolubilizerSpacer Drug Homing device 药研究概论85 大分子药物载体系统聚合物前药 Ig zyx NHCHC O NHCHCNHCHC OO O-NHNH OOO N ClCl 药研究概论86 抗体导向酶催化前药 antibODy-DirecteD enzyMe prODrug therapy, aDept Target 表面抗原表面抗原单克隆抗体单克隆抗体 酶酶 前药前药原药原药 药研究概论87 软药 sOft Drug v软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起 作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成 无活性和无毒性的化合物。 v硬药的软性类似物 v以无活性代谢物为线索设计软药 药研究概论88 软药 sOft Drug v与已知硬药的结构